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摘 要：目的 研究雷奈酸锶合成工艺中技术参数的优化。方法 雷奈酸锶的合成有三个关键步骤，分别为氨基取代，中间体Ⅲ精制和水解成盐。由于最终产品无法进行重结晶精制，因此对氨基取代得到的中间体Ⅲ进行精制，从而控制最终产品的质量。结论 通过对雷奈酸锶合成工艺进行优化，所合成的雷奈酸锶的质量大大提高，适合工业化生产。
关键词：雷奈酸锶 合成工艺 优化
雷奈酸锶（stontium ranelate）化学名称为5-（N，N-二羧甲基）氨基-4-氰基-3-羧甲基-2-噻吩甲酸二锶盐，商品名为普特罗锶（Protelos），是由法国施维雅公司研制，于2004年11月15日首次在爱尔兰上市，同年12月1日在英国上市[1]。雷奈酸锶具有促进骨形成和抑制骨吸收的作用[2-4]。国内文献[5-6]报道的雷奈酸锶的制备方法大多以柠檬酸为起始原料，经过脱羧、酯化、环合、烷基化、水解和成盐反应制得雷奈酸锶，其有关物质较高，文献对于影响雷奈酸锶成品质量的因素报道不多，本实验对其合成工艺进行优化，提高了终产品的质量。
一、试验部分
1.关键步骤
雷奈酸锶的合成有三个关键步骤，分别为氨基取代，中间体Ⅲ精制和水解成盐。由于最终产品无法进行重结晶精制，因此对氨基取代得到的中间体Ⅲ进行精制，从而控制最终产品的质量。
关键步骤确定依据：在氨基取代步骤中回流的时间直接影响中间体Ⅲ的纯度和收率，根据小试和中试的工艺研究，回流5小时反应基本完全，因此确定回流时间为5小时；由于最终产品不溶于有机溶剂，无法进行有效的纯化，因此中间体Ⅲ的纯度和颜色将直接影响最终产品的质量，在小试研究中，采用乙醇精制2次的方法控制中间体Ⅲ的纯度和颜色，控制产品为白色结晶，纯度≥96%，在中试工艺放大验证中，采用乙醇精制3遍控制产品为白色结晶，纯度≥96%；中间体Ⅲ的HPLC图谱中有一个较大杂质（2%左右），但经过最终产品的HPLC分析，在最终产品中并无此杂质，因此该杂质并不影响最终产品的质量；在水解成盐步骤中，通过小试和中试放大验证对温度和时间进行了确定；温度和时间的控制直接影响最终产品的纯度，温度高于60℃后，雷奈酸锶杂质变大，而反应时间保证水解和成盐的完全，水解时间不够，中间体Ⅲ水解不够，影响终产品纯度，成盐时间不够，收率低。
2.合成中间体Ⅲ（氨基取代）的质量控制
将中间体Ⅱ约27g、溴代乙酸甲酯27.6g、硫酸氢四丁基铵0.92g、无水碳酸钾25.2g、丙酮129g加入200ml反应瓶内搅拌，升温，回流反应5小时，冷至室温，将反应液压滤滤除无机盐。滤液转入200ml蒸馏瓶中，减压浓缩至干，加入计量的甲醇（104g）回流溶解，待瓶内温降至30℃，降温，搅拌降温至0～10℃，析晶4小时，过滤，加20g乙醇洗涤滤饼，60℃烘干得黄色结晶约17g。将结晶转入100ml反应瓶中加入约68g乙醇，搅拌，升温至固体溶解，稍冷，加入1g活性炭回流脱色20分钟，趁热将精制液压滤至100L反应瓶中，开冷冻水降温，搅拌降温至0～10℃，析晶4小时，过滤，滤饼再用乙醇精制一次，得白色结晶约13g，收率35～45%。中间体Ⅲ质量按下述色谱条件检测（菲罗门luna C18柱，25mm*4.6mm，5μm）；流动相为乙腈—水（25：75）；流速1.0ml/min；检测波长238nm），符合内控标准后，用于下步反应。
3. 5-[二（羧甲基）氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐四水合物（成盐）的质量控制
将氢氧化钠水溶液（5.3g氢氧化钠溶于160g水中）加入500ml反应瓶中搅拌，升温至38℃，加入中间体Ⅲ约13g保温40℃（38～42℃）反应4小时，少量固体不溶，将反应液倒入500ml反应瓶中，搅拌，保温60℃反应3小时。降温至25℃，向结晶罐反应瓶中加入氯化锶水溶液（33.6g六水氯化锶溶于67g水中），40～50℃搅拌4小时，析出类白色固体，过滤，用纯化水洗滤饼至中性，60℃烘干（12小时），微黄色粉末约15g，收率75～85%。
二、讨论
通过试验论证，最终确定氨基取代的回流时间为5小时；中间体Ⅲ用乙醇精制三次不影响产品的纯度和颜色；水解加入氯化锶之前的温度控制在25℃左右，加入氯化锶之后成盐温度控制在40-50℃；过滤前反应3小时，过滤后反应4小时。
参考文献
[1]徐彦，苏曼，曲春生.雷奈酸锶的合成[J].齐鲁药事，2012，31（6）：323.
[2]赖阿娜，杨锐，张振.雷尼酸锶对尾悬吊大鼠骨组织形态计量学的影响[J].解放军医学，2011，36（6）：666-668.
[3] Neuprez A，Hiligsmann M，Scholtissen S，et al. Strontium ranelate ：the first agent of a new therapeutic class in osteoporosis[J].Adv Ther ，2008，25（12）：1234-1256. [4] 赵学卫.新型抗骨质疏松药雷尼酸锶的研究进展[J].中国药业，2011，20（16）：95-96.
[5] 丁翔宇，蒋华，贾湘曼，等.抗骨质疏松药雷尼酸锶的合成[J].中国药学杂志，2008，43（11）：874-876.
[6] 孙宁宁，王德才，江建.雷尼酸锶的合成[J].化工时刊，2007，21（7）：55-56.
作者简介：赵永娟，女，山东菏泽，助理工程师。
关键词：雷奈酸锶 合成工艺 优化
雷奈酸锶（stontium ranelate）化学名称为5-（N，N-二羧甲基）氨基-4-氰基-3-羧甲基-2-噻吩甲酸二锶盐，商品名为普特罗锶（Protelos），是由法国施维雅公司研制，于2004年11月15日首次在爱尔兰上市，同年12月1日在英国上市[1]。雷奈酸锶具有促进骨形成和抑制骨吸收的作用[2-4]。国内文献[5-6]报道的雷奈酸锶的制备方法大多以柠檬酸为起始原料，经过脱羧、酯化、环合、烷基化、水解和成盐反应制得雷奈酸锶，其有关物质较高，文献对于影响雷奈酸锶成品质量的因素报道不多，本实验对其合成工艺进行优化，提高了终产品的质量。
一、试验部分
1.关键步骤
雷奈酸锶的合成有三个关键步骤，分别为氨基取代，中间体Ⅲ精制和水解成盐。由于最终产品无法进行重结晶精制，因此对氨基取代得到的中间体Ⅲ进行精制，从而控制最终产品的质量。
关键步骤确定依据：在氨基取代步骤中回流的时间直接影响中间体Ⅲ的纯度和收率，根据小试和中试的工艺研究，回流5小时反应基本完全，因此确定回流时间为5小时；由于最终产品不溶于有机溶剂，无法进行有效的纯化，因此中间体Ⅲ的纯度和颜色将直接影响最终产品的质量，在小试研究中，采用乙醇精制2次的方法控制中间体Ⅲ的纯度和颜色，控制产品为白色结晶，纯度≥96%，在中试工艺放大验证中，采用乙醇精制3遍控制产品为白色结晶，纯度≥96%；中间体Ⅲ的HPLC图谱中有一个较大杂质（2%左右），但经过最终产品的HPLC分析，在最终产品中并无此杂质，因此该杂质并不影响最终产品的质量；在水解成盐步骤中，通过小试和中试放大验证对温度和时间进行了确定；温度和时间的控制直接影响最终产品的纯度，温度高于60℃后，雷奈酸锶杂质变大，而反应时间保证水解和成盐的完全，水解时间不够，中间体Ⅲ水解不够，影响终产品纯度，成盐时间不够，收率低。
2.合成中间体Ⅲ（氨基取代）的质量控制
将中间体Ⅱ约27g、溴代乙酸甲酯27.6g、硫酸氢四丁基铵0.92g、无水碳酸钾25.2g、丙酮129g加入200ml反应瓶内搅拌，升温，回流反应5小时，冷至室温，将反应液压滤滤除无机盐。滤液转入200ml蒸馏瓶中，减压浓缩至干，加入计量的甲醇（104g）回流溶解，待瓶内温降至30℃，降温，搅拌降温至0～10℃，析晶4小时，过滤，加20g乙醇洗涤滤饼，60℃烘干得黄色结晶约17g。将结晶转入100ml反应瓶中加入约68g乙醇，搅拌，升温至固体溶解，稍冷，加入1g活性炭回流脱色20分钟，趁热将精制液压滤至100L反应瓶中，开冷冻水降温，搅拌降温至0～10℃，析晶4小时，过滤，滤饼再用乙醇精制一次，得白色结晶约13g，收率35～45%。中间体Ⅲ质量按下述色谱条件检测（菲罗门luna C18柱，25mm*4.6mm，5μm）；流动相为乙腈—水（25：75）；流速1.0ml/min；检测波长238nm），符合内控标准后，用于下步反应。
3. 5-[二（羧甲基）氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐四水合物（成盐）的质量控制
将氢氧化钠水溶液（5.3g氢氧化钠溶于160g水中）加入500ml反应瓶中搅拌，升温至38℃，加入中间体Ⅲ约13g保温40℃（38～42℃）反应4小时，少量固体不溶，将反应液倒入500ml反应瓶中，搅拌，保温60℃反应3小时。降温至25℃，向结晶罐反应瓶中加入氯化锶水溶液（33.6g六水氯化锶溶于67g水中），40～50℃搅拌4小时，析出类白色固体，过滤，用纯化水洗滤饼至中性，60℃烘干（12小时），微黄色粉末约15g，收率75～85%。
二、讨论
通过试验论证，最终确定氨基取代的回流时间为5小时；中间体Ⅲ用乙醇精制三次不影响产品的纯度和颜色；水解加入氯化锶之前的温度控制在25℃左右，加入氯化锶之后成盐温度控制在40-50℃；过滤前反应3小时，过滤后反应4小时。
参考文献
[1]徐彦，苏曼，曲春生.雷奈酸锶的合成[J].齐鲁药事，2012，31（6）：323.
[2]赖阿娜，杨锐，张振.雷尼酸锶对尾悬吊大鼠骨组织形态计量学的影响[J].解放军医学，2011，36（6）：666-668.
[3] Neuprez A，Hiligsmann M，Scholtissen S，et al. Strontium ranelate ：the first agent of a new therapeutic class in osteoporosis[J].Adv Ther ，2008，25（12）：1234-1256. [4] 赵学卫.新型抗骨质疏松药雷尼酸锶的研究进展[J].中国药业，2011，20（16）：95-96.
[5] 丁翔宇，蒋华，贾湘曼，等.抗骨质疏松药雷尼酸锶的合成[J].中国药学杂志，2008，43（11）：874-876.
[6] 孙宁宁，王德才，江建.雷尼酸锶的合成[J].化工时刊，2007，21（7）：55-56.
作者简介：赵永娟，女，山东菏泽，助理工程师。