【摘 要】
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基于靶点“钩钓”策略鉴定开心散在脑组织中的抗抑郁靶点群，探索靶点群相关药理学信号通路，诠释开心散抗抑郁的分子机制。通过慢性不可预见性温和应激（CUMS）方式建立Balb/c小鼠抑郁模型，以糖水偏好及强迫游泳行为学实验评价开心散抗抑郁作用；进而利用光交联反应将开心散药效组分键合到磁性微球表面，形成开心散成分芯片，从抑郁小鼠脑皮层、丘脑、海马组织中捕获直接作用靶点蛋白，并通过液相色谱高分辨质谱联用（L
【机 构】
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北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81973505，82174008）；
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基于靶点“钩钓”策略鉴定开心散在脑组织中的抗抑郁靶点群，探索靶点群相关药理学信号通路，诠释开心散抗抑郁的分子机制。通过慢性不可预见性温和应激（CUMS）方式建立Balb/c小鼠抑郁模型，以糖水偏好及强迫游泳行为学实验评价开心散抗抑郁作用；进而利用光交联反应将开心散药效组分键合到磁性微球表面，形成开心散成分芯片，从抑郁小鼠脑皮层、丘脑、海马组织中捕获直接作用靶点蛋白，并通过液相色谱高分辨质谱联用（LC-MS/MS）进行鉴定；利用Cytoscape软件进行靶点蛋白通路富集分析，同时通过免疫组化和蛋白免疫印记等方法对可能的靶点生物学功能进行验证。研究发现，开心散对抑郁小鼠的行为学指标有明显改善作用；靶点鉴定实验发现开心散药效组分在皮层、丘脑和海马组织中的潜在作用靶点分别有64、91和44个，靶点功能主要与加压素调控的水重吸收、沙门菌感染、甲状腺激素合成等信号通路相关。免疫组化和免疫印记等分析表明，开心散上调了抑郁小鼠脑皮层中加压素（AVP）的表达，上调了小鼠丘脑中热休克蛋白60（HSP60）、细胞色素C氧化酶4（COX4）、促甲状腺激素释放激素（TRH）的表达，并下调了丘脑中的肿瘤坏死因子α（TNF-α）及NF-κB p65的表达。因此，开心散可能调控了皮层中的加压素信号通路，以及丘脑中的能量代谢、甲状腺激素、炎症反应等信号通路发挥抗抑郁作用，而对海马影响较弱。
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