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【摘 要】目的：观察分析延长吲哚美辛的疗程是否可以提高开放性动脉导管（PDA）的关闭率，以及长疗程吲哚美辛口服的安全性。方法：将我院NICU共收治胎龄≤35周的VLBW 375例，其中合并PDA 46例，随机分为两组，吲哚美辛口服（吲哚美辛组）24例和布洛芬口服（布洛芬组）22例。分析比较两组关闭率和病死率、副作用发生情况。结果：吲哚美辛组5次服药关闭率较3次服药高，差异有显著性意义；两组3次服药后PDA关闭率差异无统计学意义，但吲哚美辛组继续增加服药2次后关闭率明显提高，吲哚美辛组低钠血症和少尿的发生率较布洛芬组高，胆红素水平达到相应胎龄日龄光疗标准例数低于布洛芬组，差异有统计学意义，结论：延长吲哚美辛的疗程可以提高开放性动脉导管（PDA）的关闭率，可以长疗程吲哚美辛口服的安全性
【关键词】吲哚美辛；布洛芬；极低出生体重儿；动脉导管开放
【中图分类号】R722 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0403-02
开放性动脉导管（patent ductus arteriosus ，PDA）是早产儿比较常见的并发症。在先天性心脏病中居于第三位，超低体重儿中发生率高达60%[1]。据统计，美国新生儿约12.65%为早产儿，其中，大部分为低体重儿或超低体重儿[2]。出生体重低于1750g的新生儿PDA的发生率约为45%，体重低于1200g的早产儿，PDA的发生率为80%[3]。随胎龄.日龄.和体质量的降低而增加。吲哚美辛作为前列腺素合成酶抑制剂，通过抑制前列腺素的合成，降低血前列腺素水平，从而促使PDA关闭，自20世纪70年代始用于治疗PDA，并取得较好的效果，近年来不少报道对于VLBW合并PDA，布洛芬同样有效，而且部分报道布洛芬在对肾动能损害等方面的副作用更低，安全性更好[4～8]，但最近循证医学认为延长吲哚美辛的疗程可以降低PDA的复发率[9]，本研究旨在观察分析延长吲哚美辛的疗程是否可以提高PDA的关闭率，以及长疗程吲哚美辛口服的安全性。
资料与方法
1.一般资料 研究对象为2008年月6月至2011年12月我院NICU共收治胎龄≤35周的VLBW375例，其中合并PDA46例，PDA的诊断均符合下列条件：胸骨左缘2、3肋间闻及收缩期或连续性杂音，机械通气过程中无明显原因血气恶化需调高呼吸机参数，心脏彩色多普勒探及动脉导管以及导管内探及收缩期、舒张双期喘流，确诊PDA且血小板计数>100×109/l、无消化道出血和肾功能损害，家属知情同意，且排除凝血功能障碍、伴有其他先天性心脏病、已明确有染色体异常、坏死性小肠结肠炎（NEC）者为本组研究对象。按住院号单双分为吲哚美辛口服（吲哚美辛组）24例和布洛芬口服（布洛芬组）22例。用SPSS13.0统计学软件作卡方分析或t检验，P<0.05为有统计学意义
2.治疗方法 确诊PDA后给予吲哚美辛（山西临汾奇林药业有限公司生产，批号060613）或布洛芬混悬液（广东华南药业有限公司生产，批号070801）口服，吲哚美辛组每次给予吲哚美辛0.2 mg/kg，间隔12h，服药第3次后4～12h作心脏彩色多普勒检查，如果PDA已关闭，不再用药，否则，再按相同剂量和间隔时间用2次，共5次。布洛芬组口服布洛芬混悬液，首剂10mg/kg，以后每间隔24h后给药一次，每次5mg/kg，共3次服药后不管PDA关闭与否，均不再给药。
3.观察指标 疗效及副作用观察 两组均于用药第3次后4-12h作心脏彩色多普勒检查，判断PDA是否关闭，吲哚美辛组PDA未闭者，再给药2次，在第5次用药后4—12h再作心脏彩色多普勒检查，而布洛芬组共服药3次，于服药第3次后4-12h作心脏彩色多普勒检查，不关闭也不再用药，但在第3次用药后32-36h（相当于吲哚美辛组第5次服药后复查时间）复查心脏彩色多普勒，比较两组3次用药后PDA关闭率，和吲哚美辛组5次用药后PDA关闭率，以及布洛芬组用药4-12h 和32-36h后关闭率。用药前检测凝血功能、血小板计数、血肌酐（SCr）、血Na+、血清总胆红素和直接胆红素、大便潜血，用药期间监测SCr1次，每天监测血Na+、血清总胆红素和直接胆红素、血小板计数1次、记录24h尿量，用药后检测 SCr、粪便潜血，治疗期间正常喂养。
结 果
一、两组一般资料比较 吲哚美辛组胎龄～28周1例、～30周2例、～32周9例、～34周8例、～35周4例；布洛芬组～28周1例、～30周2例、～32周8例、～34周8例、～35周3例；出生体重、性别、生后小时龄、是否双胎、合并症、围产期因素等方面有可比性，见表1。
二、两组PDA关闭率和病死率比较 吲哚美辛组5次服药关闭率较3次服药高，差异有显著性意义；两组3次服药后PDA关闭率差异无统计学意义，但吲哚美辛组继续增加服药2次后关闭率明显提高，而布洛芬组未继续服药，关闭例数也有所提高，但低于吲哚美辛组5次服药关闭率，差异有统计学意义，见表2。
三、两组副作用发生情况比较 吲哚美辛组低钠血症和少尿的发生率较布洛芬组高，胆红素水平达到相应胎龄日龄光疗标准例数低于布洛芬组，差异有统计学意义，见表3。
讨 论
PDA是影响早产儿存活和致残率的重要原因之一，前列腺素E2的舒张及作用是导致胎儿PDA的主要原因。吲哚美辛为非甾体类抗炎药，用于治疗早产儿合并PDA的疗效已得到大量的临床试验证实，大多数文献报道治疗PDA的关闭率约70-80%，然而仍有20%-30%的患儿因服药治疗无效而需要手术或介入治疗，本研究延长吲哚美辛的疗程，增加总服药次数，结果吲哚美辛组3次服药后关闭率只有62.50%，与布洛芬差异无统计学意义，但5次服药后关闭率达到95.83%，高于布洛芬组相应时间的关闭率（68.18%），本组病例无论是吲哚美辛组还是布洛芬组，3次服药的关闭率均较国内外最近的报道低，考虑是由于本组病儿胎龄较低有关外，更主要的原因由于本组3次用药的关闭率是根据在第3次服药后4～12h心脏彩色多普勒检查计算，可能有些病人在服药后未立即关闭，在停药后的1～2d才关闭，布洛芬组在停药后32～36h心脏彩色多普勒检查关闭达到68.18%，而刚停药4～12h的关闭率为63.64%，也提示有部分病人不是在服药后4～12h内或服药时关闭，而是在停药后一段时间关闭，这可能是自行关闭，也可能是药物作用引起。由于长期以来临床医师对吲哚美辛的副作用比较重视，药品说明书上也比较强调本药可能会引起NEC和肠穿孔等胃肠道副作用，但目前有关吲哚美辛引起的副作用的报道不多见，有研究认为消炎痛并不增加胃肠道的副作用[10]，曾有2例报道因配药失误口服吲哚美辛20mg/kg，只发生短暂的轻度肾功能损害，并且很快恢复，也未引起消化道出血[11～12]，最近有研究给予高剂量长疗程吲哚美辛治疗极低体重儿，每次吲哚美辛0.2mg/kg口服，间隔12h，如第3次用药后PDA未关闭，逐步增加剂量继续用药，每次增加0.2-0.6mg/kg，最大单剂剂量达到1.0mg/kg，累积剂量达到1.5mg/kg，PDA的关闭率达到 98.5% （127/129），在病死率、NEC发生率、消化道穿孔发生率、血小板计数、血肌酐水平、尿量等与传统疗法比较差异无统计学意义 [13]。本组资料也发现吲哚美辛组婴儿出现低钠的例数高于布洛芬组，但黄疸达到光疗标准的例数低于布洛芬组，而其他方面两组无显著性差异，一例出现大便隐血++，但无并发NEC和消化道穿孔，所以我们认为长疗程口服吲哚美辛是比较安全的，近来由于认为布洛芬相对安全，使用布洛芬越来越多，对其副作用也逐步有报道，Ahlfors研究发现布洛芬可以引胆红素的异常增高[14]，Gournay报道3例因使用布洛芬导致严重肺动脉高压需吸入一氧化氮治疗[15]，可见布洛芬不一定比吲哚美辛更安全，国内也有类似报道上[16]。
本组资料提示适当提高吲哚美辛剂量和增加给药次数，可以提高PDA的关闭率，未见严重的副作用发生，至于吲哚美辛疗效是否优于布洛芬，由于到目前为止，笔者未检索到有关延长布洛芬疗程是否安全的报道，本组布洛芬组并未延长疗程，而是重点分析长疗程吲哚美辛的有效性和安全性，由于本组布洛芬组用药第3次无效未再继续用药，因此我们不能排除如果3次用药无效后继续使用，其PDA关闭率也可能提高，且两组的病死率差异无统计学意义，所以不能据此认为吲哚美辛优于布洛芬，值得进一步研究，另外，由于例数较少，安全性方面有待更多的临床多中心，更大样本的随机双盲对照研究，比如开展血药浓度和疗效关系的研究。并建立完善的随访制度加以评估。
【关键词】吲哚美辛；布洛芬；极低出生体重儿；动脉导管开放
【中图分类号】R722 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0403-02
开放性动脉导管（patent ductus arteriosus ，PDA）是早产儿比较常见的并发症。在先天性心脏病中居于第三位，超低体重儿中发生率高达60%[1]。据统计，美国新生儿约12.65%为早产儿，其中，大部分为低体重儿或超低体重儿[2]。出生体重低于1750g的新生儿PDA的发生率约为45%，体重低于1200g的早产儿，PDA的发生率为80%[3]。随胎龄.日龄.和体质量的降低而增加。吲哚美辛作为前列腺素合成酶抑制剂，通过抑制前列腺素的合成，降低血前列腺素水平，从而促使PDA关闭，自20世纪70年代始用于治疗PDA，并取得较好的效果，近年来不少报道对于VLBW合并PDA，布洛芬同样有效，而且部分报道布洛芬在对肾动能损害等方面的副作用更低，安全性更好[4～8]，但最近循证医学认为延长吲哚美辛的疗程可以降低PDA的复发率[9]，本研究旨在观察分析延长吲哚美辛的疗程是否可以提高PDA的关闭率，以及长疗程吲哚美辛口服的安全性。
资料与方法
1.一般资料 研究对象为2008年月6月至2011年12月我院NICU共收治胎龄≤35周的VLBW375例，其中合并PDA46例，PDA的诊断均符合下列条件：胸骨左缘2、3肋间闻及收缩期或连续性杂音，机械通气过程中无明显原因血气恶化需调高呼吸机参数，心脏彩色多普勒探及动脉导管以及导管内探及收缩期、舒张双期喘流，确诊PDA且血小板计数>100×109/l、无消化道出血和肾功能损害，家属知情同意，且排除凝血功能障碍、伴有其他先天性心脏病、已明确有染色体异常、坏死性小肠结肠炎（NEC）者为本组研究对象。按住院号单双分为吲哚美辛口服（吲哚美辛组）24例和布洛芬口服（布洛芬组）22例。用SPSS13.0统计学软件作卡方分析或t检验，P<0.05为有统计学意义
2.治疗方法 确诊PDA后给予吲哚美辛（山西临汾奇林药业有限公司生产，批号060613）或布洛芬混悬液（广东华南药业有限公司生产，批号070801）口服，吲哚美辛组每次给予吲哚美辛0.2 mg/kg，间隔12h，服药第3次后4～12h作心脏彩色多普勒检查，如果PDA已关闭，不再用药，否则，再按相同剂量和间隔时间用2次，共5次。布洛芬组口服布洛芬混悬液，首剂10mg/kg，以后每间隔24h后给药一次，每次5mg/kg，共3次服药后不管PDA关闭与否，均不再给药。
3.观察指标 疗效及副作用观察 两组均于用药第3次后4-12h作心脏彩色多普勒检查，判断PDA是否关闭，吲哚美辛组PDA未闭者，再给药2次，在第5次用药后4—12h再作心脏彩色多普勒检查，而布洛芬组共服药3次，于服药第3次后4-12h作心脏彩色多普勒检查，不关闭也不再用药，但在第3次用药后32-36h（相当于吲哚美辛组第5次服药后复查时间）复查心脏彩色多普勒，比较两组3次用药后PDA关闭率，和吲哚美辛组5次用药后PDA关闭率，以及布洛芬组用药4-12h 和32-36h后关闭率。用药前检测凝血功能、血小板计数、血肌酐（SCr）、血Na+、血清总胆红素和直接胆红素、大便潜血，用药期间监测SCr1次，每天监测血Na+、血清总胆红素和直接胆红素、血小板计数1次、记录24h尿量，用药后检测 SCr、粪便潜血，治疗期间正常喂养。
结 果
一、两组一般资料比较 吲哚美辛组胎龄～28周1例、～30周2例、～32周9例、～34周8例、～35周4例；布洛芬组～28周1例、～30周2例、～32周8例、～34周8例、～35周3例；出生体重、性别、生后小时龄、是否双胎、合并症、围产期因素等方面有可比性，见表1。
二、两组PDA关闭率和病死率比较 吲哚美辛组5次服药关闭率较3次服药高，差异有显著性意义；两组3次服药后PDA关闭率差异无统计学意义，但吲哚美辛组继续增加服药2次后关闭率明显提高，而布洛芬组未继续服药，关闭例数也有所提高，但低于吲哚美辛组5次服药关闭率，差异有统计学意义，见表2。
三、两组副作用发生情况比较 吲哚美辛组低钠血症和少尿的发生率较布洛芬组高，胆红素水平达到相应胎龄日龄光疗标准例数低于布洛芬组，差异有统计学意义，见表3。
讨 论
PDA是影响早产儿存活和致残率的重要原因之一，前列腺素E2的舒张及作用是导致胎儿PDA的主要原因。吲哚美辛为非甾体类抗炎药，用于治疗早产儿合并PDA的疗效已得到大量的临床试验证实，大多数文献报道治疗PDA的关闭率约70-80%，然而仍有20%-30%的患儿因服药治疗无效而需要手术或介入治疗，本研究延长吲哚美辛的疗程，增加总服药次数，结果吲哚美辛组3次服药后关闭率只有62.50%，与布洛芬差异无统计学意义，但5次服药后关闭率达到95.83%，高于布洛芬组相应时间的关闭率（68.18%），本组病例无论是吲哚美辛组还是布洛芬组，3次服药的关闭率均较国内外最近的报道低，考虑是由于本组病儿胎龄较低有关外，更主要的原因由于本组3次用药的关闭率是根据在第3次服药后4～12h心脏彩色多普勒检查计算，可能有些病人在服药后未立即关闭，在停药后的1～2d才关闭，布洛芬组在停药后32～36h心脏彩色多普勒检查关闭达到68.18%，而刚停药4～12h的关闭率为63.64%，也提示有部分病人不是在服药后4～12h内或服药时关闭，而是在停药后一段时间关闭，这可能是自行关闭，也可能是药物作用引起。由于长期以来临床医师对吲哚美辛的副作用比较重视，药品说明书上也比较强调本药可能会引起NEC和肠穿孔等胃肠道副作用，但目前有关吲哚美辛引起的副作用的报道不多见，有研究认为消炎痛并不增加胃肠道的副作用[10]，曾有2例报道因配药失误口服吲哚美辛20mg/kg，只发生短暂的轻度肾功能损害，并且很快恢复，也未引起消化道出血[11～12]，最近有研究给予高剂量长疗程吲哚美辛治疗极低体重儿，每次吲哚美辛0.2mg/kg口服，间隔12h，如第3次用药后PDA未关闭，逐步增加剂量继续用药，每次增加0.2-0.6mg/kg，最大单剂剂量达到1.0mg/kg，累积剂量达到1.5mg/kg，PDA的关闭率达到 98.5% （127/129），在病死率、NEC发生率、消化道穿孔发生率、血小板计数、血肌酐水平、尿量等与传统疗法比较差异无统计学意义 [13]。本组资料也发现吲哚美辛组婴儿出现低钠的例数高于布洛芬组，但黄疸达到光疗标准的例数低于布洛芬组，而其他方面两组无显著性差异，一例出现大便隐血++，但无并发NEC和消化道穿孔，所以我们认为长疗程口服吲哚美辛是比较安全的，近来由于认为布洛芬相对安全，使用布洛芬越来越多，对其副作用也逐步有报道，Ahlfors研究发现布洛芬可以引胆红素的异常增高[14]，Gournay报道3例因使用布洛芬导致严重肺动脉高压需吸入一氧化氮治疗[15]，可见布洛芬不一定比吲哚美辛更安全，国内也有类似报道上[16]。
本组资料提示适当提高吲哚美辛剂量和增加给药次数，可以提高PDA的关闭率，未见严重的副作用发生，至于吲哚美辛疗效是否优于布洛芬，由于到目前为止，笔者未检索到有关延长布洛芬疗程是否安全的报道，本组布洛芬组并未延长疗程，而是重点分析长疗程吲哚美辛的有效性和安全性，由于本组布洛芬组用药第3次无效未再继续用药，因此我们不能排除如果3次用药无效后继续使用，其PDA关闭率也可能提高，且两组的病死率差异无统计学意义，所以不能据此认为吲哚美辛优于布洛芬，值得进一步研究，另外，由于例数较少，安全性方面有待更多的临床多中心，更大样本的随机双盲对照研究，比如开展血药浓度和疗效关系的研究。并建立完善的随访制度加以评估。