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妊娠是母体承受胎儿在其体内发育成长的过程,从妇女卵子受精开始至胎儿及其附属物自母体排除之间均属于妊娠期。妊娠期是妇女的特殊生理阶段,妊娠妇女在接受药物治疗时,不仅要考虑妊娠的生理变化对药物代谢的影响,更要重视药物对胎儿的致畸性等不良反应[1]。因此,治疗妊娠期的各种感染时应严格选用药物。本文对美国食品药品管理局(FDA)关于药物在妊娠期应用的危险性分级进行了解读,并结合临床总结了实际用药经验,以供同行参考。
1 妊娠期母体药物动力学的改变
1.1妊娠期血中药物的游离浓度上升。孕妇妊娠期体液增加,血容量增高,血浆容积增加40%-50%,血液有形成分增加17%-30%,因此血液稀释;药物吸收后,药物稀释度增加。血浆蛋白的浓度降低,血清蛋白、血浆白蛋白浓度均下降,药物与血浆蛋白的结合能力下降,药物非结合部分即血中药物的游离浓度上升,进入胎盘的药物增加,经胎盘输送级胎儿增加。已证实妊娠期可使药物非结合部分增加的常用药有:地西泮(安定)、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶(杜冷丁)、地塞米松、心得安、水杨酸等。
1.2妊娠期肝药酶转化能力下降,半衰期延长。药物在人体内的代谢和生物转化是消除药物的重要过程之一。生物转化主要发生在肝脏,肝内质网药物代谢系统,其微粒体酶系统的代谢反应包括氧化、还原、水解和结合等过程,起重要的催化作用。妊娠期由于孕妇体内酶系统有一定的改变,肝药酶(微粒酶)降解的药物减少,肝转化能力下降,导致药物半排除期延长,可使血液药物浓度增加。血浆蛋白中白/球比值下降,使某些药物的代谢受到影响而不易解毒或清除,药物作用的时间延长,可能产生蓄积性中毒。如必须经过肝脏转化后始能排泄的脂溶性药物苯妥英钠,妊娠期易在体内积蓄。
1.3妊娠期母体有病理变化,可影响肾脏的药物排泄。肾脏是药物主要的排泄途径,妊娠期母体肾血流量,肾小理滤过率增加,肾脏对水溶性药物的清除率增加,药物排泄量增加。但母体有病理变化,则可影响药物的排泄,使药物作用时间、药物在血液或组织内的半衰期延长,毒性增加。如合并中度以上妊高征、肾功能衰减,经肾排泄减少,使药物半衰期长,药物本身毒性不大,而其代谢产物对胎儿有较大的毒性。晚期妊娠仰卧位时肾血流量减少,而使由肾排出的药物作用减少,因此孕妇采用侧卧位能促进药物排出。
1.4雌激素、孕激素水平增高,可抑制某些药物与葡萄糖醛的结合。妊娠期体内雌激素、孕激素水平增高,可抑制某些药物与葡萄糖醛酸的结合,尤其在妊娠早期有妊娠剧吐而营养缺乏时更为明显,有导致药物蓄积和中毒的危险。早期及中期孕妇易有恶心呕吐,胃肠系统的张力及活动力减弱,胃酸分泌减少,肠胃蠕动减慢,使肠道吸收药物变慢。
2药物对不同孕期胎儿的影响
从受孕到分娩的全过程中,药物对胎儿都可以产生影响。胚胎前期阶段(受孕后0~14天)。此期暴露在致畸剂下可能引起‘全或无’效应,如果全部或大部分的孕体细胞损伤,会导致死亡。致畸药物无特异性影响到所有细胞,胚胎可因药物中毒死亡而致流产。仅损伤少数细胞则出现代偿并正常发展到下一阶段。胚胎期(受孕后3~8周)。早期,中枢神经系统开始发展,可能对致畸药物更敏感。在第8周时主要的器官已经建立。胎儿期(受孕后第9周到出生)。在此期给予致畸药物会延缓生长或干扰特异的组织功能,可引起胎儿器官功能变化。如己烯雌酚能导致男性和女性生殖道的微妙改变,在子宫内长期暴露于这些药物下,会增加女性婴儿今后患阴道癌的风险。足月前短期给药可能对分娩后的新生儿有副作用。
3妊娠期抗菌药物的FDA分级
FDA根据动物实验和临床用药经验总结,将药物对胎儿的危险度分为A、B、C、D、X共5类。①A级:在对照研究中,对妊娠头3个月的妇女未见对胎儿造成危害,且在其后6个月亦无造成危害的证据,对胎儿危害的可能性極少。②B级:在动物研究中未见到对胎儿造成危害,但未在孕妇中进行对照研究;或在动物研究中表明有副作用,而在孕妇对照研究中未得到证实。③C级:动物研究中已证明对胎儿有副作用,但无孕妇的对照研究;或未在孕妇和动物中进行研究。仅在权衡了对胎儿的益处大于危害之后方可应用本类药物。④D级:已有对人类胎儿危害的证据,但孕妇用后益处可能超过危害(如呈威胁生命的疾病、无其他安全有效药物时),需预先告诉患者方可应用。⑤X级:在动物和人类已观察到对胎儿的致畸作用,应用这类药物危害性明显超过任何可能的益处,本类药物禁用于妊娠或将要妊娠的妇女。至今尚无A级抗菌药物,妊娠期推荐使用B级抗菌药物,慎用C级抗菌药物,不用D级和X级药物。临床医生可以按照以上标准,考虑合理选用抗菌药物。
4 讨论
在评估妊娠期用药的风险时,不但要考虑用药所带来的风险,也要考虑不用药物所带来的风险。若孕妇出现发热(因感染性疾病等原因) ,体温上升1.5 ℃就可以导致胎儿畸形,而且对母体也是一种严重地伤害。致畸的部位和程度与母体发热时间的长短、热度和胎龄有关,故严重感染时及时用药治疗仍十分必要。
妊娠期用药指导原则:①避免在妊娠前3个月内使用任何药物,孕妇在整个怀孕期用药都要特别谨慎,应杜绝非必需用药;②所有药物的剂量应是最小有效量,以降低或避免药物对母体和胎儿的影响和伤害;③尽量使用在妊娠期间较为完全的药物;④慢性病患者在妊娠期间用药要征得医生同意,患者切勿自行用药;⑤能有外用药尽量不用内服药[2]。
综上所述,选用抗菌药物治疗妊娠期的各种感染,不仅要考虑药物对母体的作用,还必须将胎儿作为潜在的接受者来对待,既要缓解母体的疾病,又不能影响胎儿的正常生长发育。因此,妊娠期应选用抗菌作用强,不良反应少的药物,以保证孕妇和胎儿的安全健康。
参考文献
[1]李凤秋,汲文宇.妊娠期抗菌药物的合理应用[J].中国社区医师:医学专业,2010,36:8.
[2]林丽苹.妊娠期抗菌药物使用原则[J].医学信息:上旬刊,2011,24(3):1047-1048.
1 妊娠期母体药物动力学的改变
1.1妊娠期血中药物的游离浓度上升。孕妇妊娠期体液增加,血容量增高,血浆容积增加40%-50%,血液有形成分增加17%-30%,因此血液稀释;药物吸收后,药物稀释度增加。血浆蛋白的浓度降低,血清蛋白、血浆白蛋白浓度均下降,药物与血浆蛋白的结合能力下降,药物非结合部分即血中药物的游离浓度上升,进入胎盘的药物增加,经胎盘输送级胎儿增加。已证实妊娠期可使药物非结合部分增加的常用药有:地西泮(安定)、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶(杜冷丁)、地塞米松、心得安、水杨酸等。
1.2妊娠期肝药酶转化能力下降,半衰期延长。药物在人体内的代谢和生物转化是消除药物的重要过程之一。生物转化主要发生在肝脏,肝内质网药物代谢系统,其微粒体酶系统的代谢反应包括氧化、还原、水解和结合等过程,起重要的催化作用。妊娠期由于孕妇体内酶系统有一定的改变,肝药酶(微粒酶)降解的药物减少,肝转化能力下降,导致药物半排除期延长,可使血液药物浓度增加。血浆蛋白中白/球比值下降,使某些药物的代谢受到影响而不易解毒或清除,药物作用的时间延长,可能产生蓄积性中毒。如必须经过肝脏转化后始能排泄的脂溶性药物苯妥英钠,妊娠期易在体内积蓄。
1.3妊娠期母体有病理变化,可影响肾脏的药物排泄。肾脏是药物主要的排泄途径,妊娠期母体肾血流量,肾小理滤过率增加,肾脏对水溶性药物的清除率增加,药物排泄量增加。但母体有病理变化,则可影响药物的排泄,使药物作用时间、药物在血液或组织内的半衰期延长,毒性增加。如合并中度以上妊高征、肾功能衰减,经肾排泄减少,使药物半衰期长,药物本身毒性不大,而其代谢产物对胎儿有较大的毒性。晚期妊娠仰卧位时肾血流量减少,而使由肾排出的药物作用减少,因此孕妇采用侧卧位能促进药物排出。
1.4雌激素、孕激素水平增高,可抑制某些药物与葡萄糖醛的结合。妊娠期体内雌激素、孕激素水平增高,可抑制某些药物与葡萄糖醛酸的结合,尤其在妊娠早期有妊娠剧吐而营养缺乏时更为明显,有导致药物蓄积和中毒的危险。早期及中期孕妇易有恶心呕吐,胃肠系统的张力及活动力减弱,胃酸分泌减少,肠胃蠕动减慢,使肠道吸收药物变慢。
2药物对不同孕期胎儿的影响
从受孕到分娩的全过程中,药物对胎儿都可以产生影响。胚胎前期阶段(受孕后0~14天)。此期暴露在致畸剂下可能引起‘全或无’效应,如果全部或大部分的孕体细胞损伤,会导致死亡。致畸药物无特异性影响到所有细胞,胚胎可因药物中毒死亡而致流产。仅损伤少数细胞则出现代偿并正常发展到下一阶段。胚胎期(受孕后3~8周)。早期,中枢神经系统开始发展,可能对致畸药物更敏感。在第8周时主要的器官已经建立。胎儿期(受孕后第9周到出生)。在此期给予致畸药物会延缓生长或干扰特异的组织功能,可引起胎儿器官功能变化。如己烯雌酚能导致男性和女性生殖道的微妙改变,在子宫内长期暴露于这些药物下,会增加女性婴儿今后患阴道癌的风险。足月前短期给药可能对分娩后的新生儿有副作用。
3妊娠期抗菌药物的FDA分级
FDA根据动物实验和临床用药经验总结,将药物对胎儿的危险度分为A、B、C、D、X共5类。①A级:在对照研究中,对妊娠头3个月的妇女未见对胎儿造成危害,且在其后6个月亦无造成危害的证据,对胎儿危害的可能性極少。②B级:在动物研究中未见到对胎儿造成危害,但未在孕妇中进行对照研究;或在动物研究中表明有副作用,而在孕妇对照研究中未得到证实。③C级:动物研究中已证明对胎儿有副作用,但无孕妇的对照研究;或未在孕妇和动物中进行研究。仅在权衡了对胎儿的益处大于危害之后方可应用本类药物。④D级:已有对人类胎儿危害的证据,但孕妇用后益处可能超过危害(如呈威胁生命的疾病、无其他安全有效药物时),需预先告诉患者方可应用。⑤X级:在动物和人类已观察到对胎儿的致畸作用,应用这类药物危害性明显超过任何可能的益处,本类药物禁用于妊娠或将要妊娠的妇女。至今尚无A级抗菌药物,妊娠期推荐使用B级抗菌药物,慎用C级抗菌药物,不用D级和X级药物。临床医生可以按照以上标准,考虑合理选用抗菌药物。
4 讨论
在评估妊娠期用药的风险时,不但要考虑用药所带来的风险,也要考虑不用药物所带来的风险。若孕妇出现发热(因感染性疾病等原因) ,体温上升1.5 ℃就可以导致胎儿畸形,而且对母体也是一种严重地伤害。致畸的部位和程度与母体发热时间的长短、热度和胎龄有关,故严重感染时及时用药治疗仍十分必要。
妊娠期用药指导原则:①避免在妊娠前3个月内使用任何药物,孕妇在整个怀孕期用药都要特别谨慎,应杜绝非必需用药;②所有药物的剂量应是最小有效量,以降低或避免药物对母体和胎儿的影响和伤害;③尽量使用在妊娠期间较为完全的药物;④慢性病患者在妊娠期间用药要征得医生同意,患者切勿自行用药;⑤能有外用药尽量不用内服药[2]。
综上所述,选用抗菌药物治疗妊娠期的各种感染,不仅要考虑药物对母体的作用,还必须将胎儿作为潜在的接受者来对待,既要缓解母体的疾病,又不能影响胎儿的正常生长发育。因此,妊娠期应选用抗菌作用强,不良反应少的药物,以保证孕妇和胎儿的安全健康。
参考文献
[1]李凤秋,汲文宇.妊娠期抗菌药物的合理应用[J].中国社区医师:医学专业,2010,36:8.
[2]林丽苹.妊娠期抗菌药物使用原则[J].医学信息:上旬刊,2011,24(3):1047-1048.