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关键词：注射用多西他赛 临床研究
多西他赛是一种半合成的紫杉醇类。其作用机制是能够加快微管蛋白装配成微管的速率和延长微管的长度。总的作用是加强微管蛋白聚合和抑制微管解聚，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏有丝分裂和细胞增殖。多西他赛对乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌，软组织肉瘤、头颈癌、卵巢癌和前列腺癌等有效。
1 基本情况
1.1主要成分化学名称：[2αR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α（αR*，βS*），11α，12α，12aα，12bα]]-β-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯。
1.2化学结构
2 临床应用
2.1单独用药
2.1.1 用于乳腺癌
法国32例[1]未经治疗晚期乳腺癌患者经过平均5个疗程的治疗后，5例患者完全缓解（CR），18例部分缓解（ PR） ，总有效率（CR + PR）为72%。肝转移的总有效率异常高，达82% ，而原发性肿瘤和淋巴结的总有效率较低，分别为50%和44 %。加拿大和美国的临床观察亦获得类似的结果，表明多西他赛对乳腺癌和卵巢癌的作用至少与紫杉醇相当。
2.1.2用于NSCLC
该药对转移性或复发性NSCLC 疗效明显。在一项Ⅱ期临床试验中13例患者PR（33%），病情改善的中位时间为19周。这一结果是令人感兴趣的，因为肺癌治疗的有效率一般为15%～20%。
在第7届世界肺癌会议上的报告也显示，多西他赛对晚期NSCLC 有高度活性和有效率。29例ⅢB 或Ⅳ期NSCLC 患者（以前未经化疗） 接受多西他赛100mg ·m- 2， 每3周1次，iv，1h，有11例PR（38%） 。而单一化疗一般的有效率为10%～20%。在另一项研究中，20例可评价患者在用泼尼松预治疗后接受多西他赛75mg·m- 2，有5例（25%） PR。当加用泼尼松时某些不良反应可减少，研究人员认为推荐的治疗方案应当是多西他赛100mg·m-2加皮质甾体激素作为预治疗。
另有研究显示【2】：单药多西他赛治疗晚期乳癌有效率21.7%，2例初治均获得PR；单药治疗非小细胞肺癌有效率6.1%。其中初治患者有效率8.3%，复治有效率4.8%，显示单药有效。白细胞、中性粒细胞下降和脱发是单药治疗组最多见的不良反应， 但发生率低， 患者耐受性较好。联合治疗方案试验组和对照组非小细胞肺癌有效率为23.8%和28.6%（ P=0.529 8）；其中对初治非小细胞肺癌有效率为31.3%和36.4%（ P=0.953 4），均无统计学差异。
2.1.3 用于胰腺癌
在24 例晚期转移性胰腺癌患者的II 期研究中，有5例PR（28%） ，另2例接受放疗加多西他赛的患者治疗结束后仍存活10和12个月。在对照试验中，多西他赛用于上述适应证可与氟尿嘧啶或顺铂相媲美。ASCO会议认为多西他赛对胰腺癌可能成为一线治疗药。在II期临床试验的23例可评价病例中，17例扩散，6例为原发部位。在17例扩散病例中，5例PR并维持1～5个月。
2.1.4 用于软组织肉瘤
目前单独使用治疗软组织肉瘤有效的药物只有3种，即多柔比星、异环磷酰胺和达卡巴嗪。来自欧洲癌症研究和治疗组织（ E2ORTC） 软组织和骨肉瘤小组的研究人员提出，多西他赛可作为转移性软组织肉瘤的一线治疗药。29例患者每3周iv多西他赛100mg·m- 2，5例PR。研究人员指出，对此类患者其效果与多柔比星或异环磷酰胺相似。
第5次国际抗癌化学疗法会议报告了多西他赛在软组织肉瘤方面的临床资料。在欧洲进行的多西他赛用于软组织肉瘤的II 期临床中，共有29例可评价的患者，PR17%，31%的患者病情得到穩定。缓解的中位时间为5个月。该结果与其他药物所得结果类似。
2.1. 5用于头颈癌
在美国和欧洲进行了用于头颈癌的2项Ⅱ期临床研究，总共有57例可评价患者，有效率为35%（CR为7% ，PR为28%）。在欧洲的研究中，缓解中位时间为6. 5个月；在美国的研究中，CR的平均中位时间为6.75个月（PR 为4.45个月）。据Verweij报道，与其他单个药物对头颈癌治疗的结果相比较，上述疗效是较好的，其他单个药物典型的缓解率为10%～20%。
2.1.6 用于胃癌
多西他赛在欧洲用于胃癌的II期临床研究结果显示，33例可评价的患者中， PR为24%（缓解的中位时间为7. 5个月） ，11例病情稳定（中位时间为4个月），14例患者病情进展。
2.1.7 用于卵巢癌
多西他赛对卵巢癌的治疗可能起重要作用。340例先前均用顺铂或卡铂治疗过的卵巢癌患者，接受100mg·m-2多西他赛，每3周1次，iv ，1h。在315例可评价病例中，总有效率30%。
另外一项研究表明【3】： 20世纪90年代以来，卵巢癌的化疗方案有了很大进展，紫杉醇联合卡铂成为卵巢癌化疗的标准一线方案。但目前卵巢癌特别是晚期上皮性卵巢癌的治疗效果仍不令人满意，化疗耐药仍然是一个影响预后的主要因素。近几年，多个临床研究证明，多西他赛作为半合成的紫杉类化合物，治疗铂类耐药的卵巢癌具有较好的效果，对使用紫杉醇耐药的卵巢癌患者使用多西他赛治疗仍然有效。
2.2联合用药
2.2.1与顺铂联用治疗NSCLC
Cole等联合使用多西他赛与顺铂治疗25例未进行过化疗的晚期NSCLC 患者， 每3周患者接受1h，iv多西他赛75mg·m- 2，及在d1，d22及以后每6周接受30min，iv75或100mg·m- 2顺铂。所有的患者都用止吐剂及地塞米松。在24 例可评估患者中12例有明显的效果，有效率为50%，中位存活期11个月。Chevalier 等报道，24例可评估的NSCLC 患者于第2个联合用药的II 期试验中见到6例PR （25%），持续15～31个月，中位缓解期为7个月。 2.2.2与粒细胞集落刺激因子（G2CSF）联用治疗
NSCLC23例患者每3周iv 100mg·m- 2多西他赛，每个周期的d4～d10，加用G2CSF30mg·d- 1，G2CSF主要用于预防中性粒细胞减少，该治疗耐受性良好，有5例PR（21.7%）。
2.2.3与多柔比星联用治疗乳腺癌
在一项有35例患者的I期临床研究中，有效率最高的联合用药方案是多柔比星50mg·m-2联用多西他赛60mg·m-2或75mg·m-2。在此剂量下，14例可评价患者中有11例PR，1例CR，另2例病情稳定。
对晚期乳腺癌，多西他赛与多柔比星合用作一线治疗时所得的肿瘤反应率接近90%。患者静注多柔比星50～60mg·m-2，1h后静注多西他赛60～75mg·m-2，持续时间1h。Dieras指出，合并用药的不良反应是可以控制的，70%～90%的患者出现Ⅳ级中性粒细胞减少症，不到15%的患者观察到发热，但记录的感染病例只有2例。Chan 等的Ⅱ期研究中也将多西他赛与多柔比星联用作为一线药治疗转移性乳腺癌。36例患者中28例可评估，5例（18%）CR，18例（64%）PR，总有效率82%。治疗开始后5个月，所有可评估的患者都无病情恶化，也没有心脏毒性的临床征兆。
2.3安全性与不良反应
在24项涉及912例应用多西他赛的（其中837例的剂量为100mg·m- 2）Ⅱ期临床试验中，7项（283例）为乳癌试验，6项（268例）为NSCLC试验，11项（361例）为其他类型的肿瘤试验，每个患者平均接受4个疗程，总计有12例乳癌（4.2%）患者和9例（3.4%）肺癌患者死亡，其他类型肿瘤患者的致死率在1%～3%之间。导致治疗停止的不良反应有体液潴留（6.6%），皮肤毒性如潮红、瘙痒和皮疹（2.3%），严重虚弱（0.8%）和麻痹（0.7%）。血液学毒性包括白细胞减少症（75%），中性粒细胞减少症（91.5%） 和热性中性粒细胞减少症（22.2%） 的发生率最高。15.4%的患者需住院，因脓毒症死亡者为1.7%。非血液毒性有脱发（83.4%）、感觉和运动神经毒性（61.9%）、恶心（44.5%）、呕吐（28.1%）、腹泻（43.3%）、口炎（41.3%）、虚弱（68.2%）等。毒性发生的平均累积剂量为400mg·m-2，停止治疗的平均时间为6周，
过敏反应的临床表现有【4】搔痒、潮红、皮疹、和发热，某些病人中的计量相关性皮肤反应包括肢端脱屑和指甲脱落，皮肤活检显示外周血管淋巴细胞浸润与药物反应相关。表现胸膜积水、腹水、腿肿和全身肿反应也被描述；其频率随药物剂量增加而增加。其他并发症包括：脱发、粘膜炎、恶心、呕吐、腹泻、虚弱，偶有麻痹。这些并发症对常规利尿疗法反应不良，针对这些毒性反应，多种前驱给药方案正在研究中。
參考文献
[1] 宋沁馨，于立洁，多西他赛的临床应用进展，中国新药杂志，2001（10）12：-14。
[2] 郝学志，张湘茹，孙燕，国产多西他赛治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的临床观察，中国肿瘤临床，2005年第32卷第18期。
[3] 路虹，王建东，孔为民，多西他赛作为一线用药治疗卵巢癌研究进展，肿瘤防治杂志2005年8月第12卷第15期，1194-1196.
[4] 紫杉特尔的临床药理研究，国外医药——合成药、生化药、制剂分册，1995年第16卷第6期，342-343.
多西他赛是一种半合成的紫杉醇类。其作用机制是能够加快微管蛋白装配成微管的速率和延长微管的长度。总的作用是加强微管蛋白聚合和抑制微管解聚，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏有丝分裂和细胞增殖。多西他赛对乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌，软组织肉瘤、头颈癌、卵巢癌和前列腺癌等有效。
1 基本情况
1.1主要成分化学名称：[2αR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α（αR*，βS*），11α，12α，12aα，12bα]]-β-[[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯。
1.2化学结构
2 临床应用
2.1单独用药
2.1.1 用于乳腺癌
法国32例[1]未经治疗晚期乳腺癌患者经过平均5个疗程的治疗后，5例患者完全缓解（CR），18例部分缓解（ PR） ，总有效率（CR + PR）为72%。肝转移的总有效率异常高，达82% ，而原发性肿瘤和淋巴结的总有效率较低，分别为50%和44 %。加拿大和美国的临床观察亦获得类似的结果，表明多西他赛对乳腺癌和卵巢癌的作用至少与紫杉醇相当。
2.1.2用于NSCLC
该药对转移性或复发性NSCLC 疗效明显。在一项Ⅱ期临床试验中13例患者PR（33%），病情改善的中位时间为19周。这一结果是令人感兴趣的，因为肺癌治疗的有效率一般为15%～20%。
在第7届世界肺癌会议上的报告也显示，多西他赛对晚期NSCLC 有高度活性和有效率。29例ⅢB 或Ⅳ期NSCLC 患者（以前未经化疗） 接受多西他赛100mg ·m- 2， 每3周1次，iv，1h，有11例PR（38%） 。而单一化疗一般的有效率为10%～20%。在另一项研究中，20例可评价患者在用泼尼松预治疗后接受多西他赛75mg·m- 2，有5例（25%） PR。当加用泼尼松时某些不良反应可减少，研究人员认为推荐的治疗方案应当是多西他赛100mg·m-2加皮质甾体激素作为预治疗。
另有研究显示【2】：单药多西他赛治疗晚期乳癌有效率21.7%，2例初治均获得PR；单药治疗非小细胞肺癌有效率6.1%。其中初治患者有效率8.3%，复治有效率4.8%，显示单药有效。白细胞、中性粒细胞下降和脱发是单药治疗组最多见的不良反应， 但发生率低， 患者耐受性较好。联合治疗方案试验组和对照组非小细胞肺癌有效率为23.8%和28.6%（ P=0.529 8）；其中对初治非小细胞肺癌有效率为31.3%和36.4%（ P=0.953 4），均无统计学差异。
2.1.3 用于胰腺癌
在24 例晚期转移性胰腺癌患者的II 期研究中，有5例PR（28%） ，另2例接受放疗加多西他赛的患者治疗结束后仍存活10和12个月。在对照试验中，多西他赛用于上述适应证可与氟尿嘧啶或顺铂相媲美。ASCO会议认为多西他赛对胰腺癌可能成为一线治疗药。在II期临床试验的23例可评价病例中，17例扩散，6例为原发部位。在17例扩散病例中，5例PR并维持1～5个月。
2.1.4 用于软组织肉瘤
目前单独使用治疗软组织肉瘤有效的药物只有3种，即多柔比星、异环磷酰胺和达卡巴嗪。来自欧洲癌症研究和治疗组织（ E2ORTC） 软组织和骨肉瘤小组的研究人员提出，多西他赛可作为转移性软组织肉瘤的一线治疗药。29例患者每3周iv多西他赛100mg·m- 2，5例PR。研究人员指出，对此类患者其效果与多柔比星或异环磷酰胺相似。
第5次国际抗癌化学疗法会议报告了多西他赛在软组织肉瘤方面的临床资料。在欧洲进行的多西他赛用于软组织肉瘤的II 期临床中，共有29例可评价的患者，PR17%，31%的患者病情得到穩定。缓解的中位时间为5个月。该结果与其他药物所得结果类似。
2.1. 5用于头颈癌
在美国和欧洲进行了用于头颈癌的2项Ⅱ期临床研究，总共有57例可评价患者，有效率为35%（CR为7% ，PR为28%）。在欧洲的研究中，缓解中位时间为6. 5个月；在美国的研究中，CR的平均中位时间为6.75个月（PR 为4.45个月）。据Verweij报道，与其他单个药物对头颈癌治疗的结果相比较，上述疗效是较好的，其他单个药物典型的缓解率为10%～20%。
2.1.6 用于胃癌
多西他赛在欧洲用于胃癌的II期临床研究结果显示，33例可评价的患者中， PR为24%（缓解的中位时间为7. 5个月） ，11例病情稳定（中位时间为4个月），14例患者病情进展。
2.1.7 用于卵巢癌
多西他赛对卵巢癌的治疗可能起重要作用。340例先前均用顺铂或卡铂治疗过的卵巢癌患者，接受100mg·m-2多西他赛，每3周1次，iv ，1h。在315例可评价病例中，总有效率30%。
另外一项研究表明【3】： 20世纪90年代以来，卵巢癌的化疗方案有了很大进展，紫杉醇联合卡铂成为卵巢癌化疗的标准一线方案。但目前卵巢癌特别是晚期上皮性卵巢癌的治疗效果仍不令人满意，化疗耐药仍然是一个影响预后的主要因素。近几年，多个临床研究证明，多西他赛作为半合成的紫杉类化合物，治疗铂类耐药的卵巢癌具有较好的效果，对使用紫杉醇耐药的卵巢癌患者使用多西他赛治疗仍然有效。
2.2联合用药
2.2.1与顺铂联用治疗NSCLC
Cole等联合使用多西他赛与顺铂治疗25例未进行过化疗的晚期NSCLC 患者， 每3周患者接受1h，iv多西他赛75mg·m- 2，及在d1，d22及以后每6周接受30min，iv75或100mg·m- 2顺铂。所有的患者都用止吐剂及地塞米松。在24 例可评估患者中12例有明显的效果，有效率为50%，中位存活期11个月。Chevalier 等报道，24例可评估的NSCLC 患者于第2个联合用药的II 期试验中见到6例PR （25%），持续15～31个月，中位缓解期为7个月。 2.2.2与粒细胞集落刺激因子（G2CSF）联用治疗
NSCLC23例患者每3周iv 100mg·m- 2多西他赛，每个周期的d4～d10，加用G2CSF30mg·d- 1，G2CSF主要用于预防中性粒细胞减少，该治疗耐受性良好，有5例PR（21.7%）。
2.2.3与多柔比星联用治疗乳腺癌
在一项有35例患者的I期临床研究中，有效率最高的联合用药方案是多柔比星50mg·m-2联用多西他赛60mg·m-2或75mg·m-2。在此剂量下，14例可评价患者中有11例PR，1例CR，另2例病情稳定。
对晚期乳腺癌，多西他赛与多柔比星合用作一线治疗时所得的肿瘤反应率接近90%。患者静注多柔比星50～60mg·m-2，1h后静注多西他赛60～75mg·m-2，持续时间1h。Dieras指出，合并用药的不良反应是可以控制的，70%～90%的患者出现Ⅳ级中性粒细胞减少症，不到15%的患者观察到发热，但记录的感染病例只有2例。Chan 等的Ⅱ期研究中也将多西他赛与多柔比星联用作为一线药治疗转移性乳腺癌。36例患者中28例可评估，5例（18%）CR，18例（64%）PR，总有效率82%。治疗开始后5个月，所有可评估的患者都无病情恶化，也没有心脏毒性的临床征兆。
2.3安全性与不良反应
在24项涉及912例应用多西他赛的（其中837例的剂量为100mg·m- 2）Ⅱ期临床试验中，7项（283例）为乳癌试验，6项（268例）为NSCLC试验，11项（361例）为其他类型的肿瘤试验，每个患者平均接受4个疗程，总计有12例乳癌（4.2%）患者和9例（3.4%）肺癌患者死亡，其他类型肿瘤患者的致死率在1%～3%之间。导致治疗停止的不良反应有体液潴留（6.6%），皮肤毒性如潮红、瘙痒和皮疹（2.3%），严重虚弱（0.8%）和麻痹（0.7%）。血液学毒性包括白细胞减少症（75%），中性粒细胞减少症（91.5%） 和热性中性粒细胞减少症（22.2%） 的发生率最高。15.4%的患者需住院，因脓毒症死亡者为1.7%。非血液毒性有脱发（83.4%）、感觉和运动神经毒性（61.9%）、恶心（44.5%）、呕吐（28.1%）、腹泻（43.3%）、口炎（41.3%）、虚弱（68.2%）等。毒性发生的平均累积剂量为400mg·m-2，停止治疗的平均时间为6周，
过敏反应的临床表现有【4】搔痒、潮红、皮疹、和发热，某些病人中的计量相关性皮肤反应包括肢端脱屑和指甲脱落，皮肤活检显示外周血管淋巴细胞浸润与药物反应相关。表现胸膜积水、腹水、腿肿和全身肿反应也被描述；其频率随药物剂量增加而增加。其他并发症包括：脱发、粘膜炎、恶心、呕吐、腹泻、虚弱，偶有麻痹。这些并发症对常规利尿疗法反应不良，针对这些毒性反应，多种前驱给药方案正在研究中。
參考文献
[1] 宋沁馨，于立洁，多西他赛的临床应用进展，中国新药杂志，2001（10）12：-14。
[2] 郝学志，张湘茹，孙燕，国产多西他赛治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的临床观察，中国肿瘤临床，2005年第32卷第18期。
[3] 路虹，王建东，孔为民，多西他赛作为一线用药治疗卵巢癌研究进展，肿瘤防治杂志2005年8月第12卷第15期，1194-1196.
[4] 紫杉特尔的临床药理研究，国外医药——合成药、生化药、制剂分册，1995年第16卷第6期，342-343.