中医药干预IVF—ET的研究现状

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  【摘 要】 体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)是辅助生育技术的重要组成部分,俗称“试管婴儿”,是人类生殖医学技术的重大突破,具有里程碑式的意义,但此技术目前仍存在卵巢过度刺激综合征、卵巢反应低下(约占9%-24%)、流产率高等缺点。近年来,中医药逐步参与到体外受精-胚胎移植技术中,并取得了瞩目的成果,故本文从名老中医对中医药干预IVF-ET的临床经验、中医药在IVF-ET术前、术中的应用及并发症的治疗等方面阐述了近年来中医药干预IVF-ET的研究现状。
  【关键词】 体外受精-胚胎移植;IVF-ET;试管婴儿;中医药;综述
  【中图分类号】R22 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0515(2013)2-001-03
  体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)是辅助生育技术的重要组成部分,是指从不孕妇女体内取出卵子后,在体外与精子受精后培养至早期胚胎,然后移植回妇女的子宫,使其继续发育着床、生长成为胎儿的过程,其主要步骤包括控制性超促排卵、取卵、体外受精、胚胎移植及黄体支持。由于该技术的最初阶段是在体外试管内进行,故俗称“试管婴儿”。自1978年Edward和Steptoe采用体外受精与胚胎移植诞生世界第一例婴儿以来,随着人类辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的不断发展,试管婴儿的成功率约为40%,妊娠率为20%~35%,分娩率为18.6%,是人类生殖医学技术的重大突破。但此技术目前仍存在卵巢过度刺激综合征、卵巢反应低下(约占9%~24%)、流产率高等缺点[1]。近年来,中医药逐步参与到体外受精-胚胎移植技术中,并取得了瞩目的成果,故本文从名老中医对中医药干预IVF-ET的临床经验、中医药在IVF-ET术前、术中的应用及并发症的治疗等方面阐述了近年来中医药干预IVF-ET的研究现状。
  1 名老中医临床经验
  董莉[2]等总结朱南孙临床经验提出,拟行IVF-ET前应疏通经络、填补奇经,建议中药调理3-6月再接受IVF-ET。取卵前期应调冲促孕:经前期治宜活血调经,佐以疏肝理气,常用四物汤加泽兰、益母草、川楝子、香附,经后期治宜温养冲任、益髓填精,常用党参、黄芪、当归、白芍、川芎、熟地、菟丝子、覆盆子、紫河车、鹿角片、巴戟天、甜苁蓉,经间期宜补肾助排卵促孕,朱老临床常选用经验方“促卵助孕”方:党参、黄芪、当归、丹参、熟地、仙灵脾、巴戟天、菟丝子、覆盆子、川芎、石菖蒲、石楠叶、蛇床子。移植后应固肾活血安胎,中医多辅以固肾活血安胎方:党参、丹参、当归、黄芪、旱莲草、菟丝子、桑椹子、杜仲、苎麻根、玉米须、淡黄芩、白术、苏梗。
  吴育宁[3]提出准备期以调为主,根据辨证(或滋肾调冲,或疏肝解郁,或清热祛湿,或化癖祛痰),驱除一切不利因素,促进生殖功能恢复。降调节期以补为主,养血填精、调补冲任,方用养血填精方:当归、川芎、白芍、熟地、阿胶珠、何首乌、枸杞子、山茱萸、菟丝子、茯苓、柴胡。月经期以通为顺,养血活血调经,方用调经方:当归、川芎、熟地、白芍、益母草、香附、蒲黄、五灵脂、何首乌、炙甘草。卵泡募集期以促为主,滋肾活血、调节冲任,方用滋肾调冲方:当归、川芎、丹参、菟丝子、枸杞子、紫河车、续断、巴戟天、苏木。围采卵期以松为要,疏肝安神、益肾活血,方用滋肾调冲方加郁金、合欢皮、百合或莲子心。胚胎植人期以固为主,益肾健脾、固涩冲任方用益肾固冲方:覆盆子、菟丝子、枸杞子、续断、桑寄生、山茱萸、山药、莲子、白芍、柴胡、当归。
  何嘉琳指出IVF-ET术前应补肾调周,改善卵巢的储备能力,配合超促排卵药的应用,月经后期(卵泡期)主张补养气血、温肾填精,方用五子衍宗丸出入;月经间期(排卵期)着重疏肝理气和血,方用逍遥散加减;月经前期(黄体期)需使真阴充足化阳摄精,肾阳温煦有利黄体的生长,方用参芪寿胎丸化裁。IVF-ET术中应滋肾填精,改善子宫局部微循环,营造良好的子宫内膜环境,常用龟鹿二仙汤(经验方)为主化裁。术后应养血疏肝,注重对不孕夫妇的心理关怀,导湿祛脂,缓解卵巢过激的发生,及根据患者具体病情辨病辨证,中西医治疗的完美结合[4]。
  此外,连方[5]等提出助孕前应以补肾调周法整体调节,垂体降调节时滋肾助阳、调节整体状态,超排卵时补肾滋阴、促卵泡发育,绒毛膜促性腺激素(HCG)日温肾活血、促卵泡排出,黄体期补肾固胎、维持黄体功能。傅萍[6]等提出IVF-ET术前调理,育阴精、益肾填精温补相充蕴真机的候,理血化瘀通补相合复胞宫藏泻,化痰祛湿调补相益促交感和合,滋水调肝疏养相济育氤氲化生;IVF-ET当月应顺势促孕:降调后滋肾为重,移植前疏补为要,移植后益肾为固;IVF-ET孕后活法系胎:补肾健脾固护二天,凉血滋阴清补互用,化瘀止血疏补互根。
  2 中医药干预
  2.1 术前调理。张明敏[7]等将补肾益气活血汤(丹参、黄芪、川芎、当归、桑寄生)应用于多次IVF失败的患者,治疗2个月经周期后顺利地接受了IVF-ET或ICSI治疗。结果表示血管壁弹性、间接反映血流阻力的子宫动脉搏动指数(PI)和直接反映血流阻力的子宫动脉阻力指数(RI)有明显的改善,子宫内膜的厚度也较治疗前明显增厚。并由此推想,补肾益气活血汤也可能在增加子宫内膜的厚度的同时改善子宫内膜的微环境,增强子宫内膜的受容性,达到改良“土壤”,提高着床率及临床妊娠率的治疗目的。
  谈勇[8]等在接受IVF-ET前期应用补肾调周法调整月经周期,卵泡期拟用奠基汤(当归、白芍、山药、生地黄、菟丝子、紫河车)滋肾养阴以助卵泡发育,排卵期拟用益肾促排卵汤(续断、赤芍、丹参、红花、泽兰、紫石英)活血通络促进排卵,黄体期拟用助黄汤(巴戟天、淫羊藿、杜仲、续断、桑寄生、鹿角)温肾助阳以充黄体功能。治疗组与对照组相比,卵泡数、受精卵数及移植胚数均明显地增加。得出结论中药补肾调整月经周期节律法能够提高IVF-ET的成功率,创造有利的生殖内分泌环境。   黄舒娥[9]针对试验组采用中药人工周期方案,即根据月经周期中卵巢的“卵泡发育成熟、排卵、黄体形成、黄体萎缩”的周期性变化相应采取“补肾—活血化瘀—补肾—活血调经”的中药治疗。结果试验组的胚胎种植率、妊娠率及获卵数高于对照组。得出结论,在采取辅助生育技术前运用中药人工周期疗法有助于患者整体机能的改善和协调,从而提高胚胎种植率。马景兰[10]等将促孕丸(覆盆子、菟丝子、紫河车、山茱萸、制首乌、鸡血藤、当归)应用于试管婴儿治疗周期,在子宫内膜厚度、卵细胞成熟度、移植前胚胎评分及妊娠率方面治疗组明显优于对照组,提示在助孕治疗中加用促孕丸可明显提高临床疗效,增加受孕率。此外,朱文杰[11]等将140例患者随机分成A、B两组,于取卵当日起两组均用绒毛膜促性腺激素健黄体,A组同时加服滋肾育胎丸。结果显示A组平均血清黄体酮水平、胚胎种植率和临床妊娠率显著高于B组得出结论黄体期口服滋肾育胎丸能有效地提高胚胎种植率。
  2.2 术中促孕。常秀峰[12]等将60例行IVF-ET的患者随机分为实验组和对照组,两组患者均采用GnRH-a长方案降调节,实验组同时加服补肾调经方(熟地黄、当归、山药、山萸肉、枸杞子、女贞子、淫羊藿、紫河车、覆盆子、菟丝子、香附、红花、白芍)。结果显示实验组E2水平、获卵数及妊娠率均显著高于对照组。得出结论中药补肾调经方在不增加Gn量的情况下,可增加获卵数并提高临床妊娠率。许志芃[13]等将80例随机分为治疗组和对照组,治疗组和对照组均常规肌注黄体酮,治疗组同时加服寿胎丸基础方(菟丝子、桑寄生、续断、阿胶、党参、白术、黄芪、黄芩、鹿角霜、熟地黄、砂仁等)。结果显示治疗组临床妊娠率、平均孕激素水平均高于对照组,妊娠流产率较对照组低。得出结论,运用寿胎丸为基础方辨证治疗对提高IVF-ET临床妊娠率、降低妊娠流产率疗效显著优于单纯用黄体酮治疗。邓伟民[14]等将行IVF-ET患者249例随机分成中药组(115例)及对照组(134例),两组均采用标准长方案垂体降调节治疗,中药组同时给予中药促黄体颗粒(由熟地、山萸肉、菟丝子、鹿角胶、龟板、党参、白术、茯苓)。结果显示中药组胚胎种植率及妊娠率高于对照组。得出结论在采取辅助生育技术的同时,运用益气血补肝肾中药能提高子宫内膜容受性,从而提高胚胎种植率和妊娠率。此外,张金玉[15]等将行IVF患者42例分成中药组及对照组,均采用长方案降调,中药组同时应用经后增殖方(黄芪、党参、茯苓、当归、熟地、肉桂)。得出结论益气血补肝法可改善黄体期血清白血病抑制因子、瘦素的水平,从而影响IVF-ET中胚胎的种植。
  在实验研究方面,张明敏[7]等以小鼠为动物模型,得出结论将补肾法和活血法结合起来的补肾安胎方可以通过对E2、P、ER、PR的影响,从更大程度上改善着床障碍小鼠子宫内膜容受性,促进胚泡着床。补肾安胎方能提高超排卵小鼠阴栓率和妊娠率,调节超排卵小鼠的着床位点数,其机制可能与该方能改善甾体激素水平,调节子宫内膜雌、孕激素受体表达有关。连方[5]报道在IVF中序贯给予二仙调经助孕方(仙茅、仙灵脾、杜仲)、二至调经助孕方(当归、女贞子、旱莲草、山茱萸)、桃红四物汤及参芪寿胎丸配合促排卵及支持黄体西药。获卵(10.60±5.18)枚,授精卵数(9.00±3.87)枚,卵裂率81%。动物实验显示二至调经方能有效提高卵细胞质量,促进受精卵发育,改善子宫内膜容受性,具有整体调节之优势。此外,吴敬之[16]等选择8~12周龄昆明小鼠制成胚泡着床障碍模型,得出结论,T1时胞饮突的表达减少T2时胞饮突的完全消失,可能是米非司酮导致胚泡着床障碍的原因之一;促进子宫内膜表面胞饮突的表达,可能是补肾益气和血方中药促进子宫内膜接受性的建立和改善胚泡着床的机制之一。
  2.3 术后并发症处理。
  2.3.1 卵巢过度刺激综合征(OHSS)。谈勇[8]总结夏桂成临床经验提出卵巢过度刺激综合征的分型论治为肝郁气滞血瘀,治宜疏肝理气、养血活血,方选逍遥散合桂枝茯苓丸加减;脾虚水湿停滞,治宜温阳化水,方选真武汤或苓桂术甘汤;气阴衰竭,治宜益气养阴固脱,方选生脉散加味。
  李玛建等[17]将28例中重度OHSS患者分妊娠、未妊娠两组,在纠正血容量等一般处理基础上,采用中医药辨证论治:脾肾阳虚型采用白术散合真武汤(白术、茯苓、猪苓、泽泻、砂仁、生姜皮、大腹皮、桂枝、陈皮),阴虚火旺型用猪苓汤加减(猪苓、茯苓、泽泻、滑石、阿胶、生地黄、地骨皮、知母)。结果28例OHSS患者经中西医结合治疗后痊愈8例,缓解20例,两组HCT均趋下降,TP、Alb逐步上升,未妊娠组卵巢逐渐缩小,而妊振组则在入院第3、5天卵巢达到高峰后逐步缩小。得出结论中西医结合治疗中、重度OHSS效果好。程泾等[18]自拟滋阴抑亢调冲汤(生地黄、山药、山茱萸、地骨皮、黄芩、女贞子、旱莲草、龟板胶、知母、黄柏、当归、牡丹皮、陈皮、丹参、八月扎、茯苓、泽泻)治疗61例卵巢过度刺激综合征患者,61例患者均病情控制好转或痊愈出院。此外,孙永忠[19]予益气健脾、利水消肿基本方(生黄芪、茯苓、防己、白术、大腹皮、陈皮、桂枝、甘草)治疗卵巢过度刺激综合征24例,经中西医结合治疗7~20天后24例患者均痊愈,无1例行卵泡穿刺抽吸、放胸腹水或终止妊娠。得出结论中西医结合治疗可以避免应用前列腺素合成抑制剂及利尿剂可能引起的胎儿损害。
  2.3.2 卵巢反应低下。李东[20]等将60例患者随机分为中药组和西药组。中药组以中药补肾调周法治疗,卵泡期用滋阴养精汤(当归、白芍、熟地黄、菟丝子、紫河车、女贞子等),排卵期用益肾促排卵汤(川续断、仙茅、仙灵脾、菟丝子、赤芍、丹参、红花、紫石英等),黄体期用助黄汤(巴戟天、仙灵脾、杜仲、桑寄生、鹿角片、熟地、覆盆子等),行经期用活血调经法,方拟柴胡疏肝散化裁(柴胡、枳壳、陈皮、赤芍、白芍、川芎、香附、丹参、当归、益母草等)。西药组用去氧孕烯炔雌醇治疗。结果中药组治疗后血清基础bFSH、bLH水平及FSH/LH比值较治疗前降低,而且在降低bFSH水平及增加高龄妇女窦卵泡数方面优于西药对照组。得出结论中药可以改善不孕妇女的卵巢储备,为辅助生殖技术提供新思路和方法。   张明敏[7]等将38例卵巢反应低下患者分为两组,治疗组进行为期2个月经周期的银杏叶制剂治疗,对照组不经过任何治疗歇息2个月经周期,两组均再次行控制性超排卵人工助孕治疗。结果显示E2、卵泡数、卵细胞数、子宫内膜厚度两组差异均有显著性。提示银杏叶制剂能增加卵巢反应低下患者在助孕技术治疗中的卵泡和卵细胞的数量,改善子宫内膜厚度,提高临来妊娠率。
  另外,张莹[17]等回顾性总结77例患者,按照中医辨证分别采用滋肾(女贞子、覆盆子、枸杞子、菟丝子、桑葚)或温肾(鹿角镑、仙茅、仙灵脾、巴戟天、续断)中药调理。得出结论补肾中药对卵巢储备功能有所改善,可使患者顺利进入促排卵周期,最终妊娠。
  2.3.3 先兆流产。刘颖[16]等将移植后14天验β-人绒毛膜促性腺激素≥25IU/L的患者237例分为治疗A组(移植后给药)、治疗B组(验孕后给药)及西药对照组,观察其流产率。结果治疗A组、治疗B组、西药对照组流产率分别为13.08%、15%、24%。治疗组与西药对照组比较差异具有显著性(P<0.05)。得出结论中药固胎汤能降低体外受精-胚胎移植妊娠流产率。
  连方[5]等将40例行体外受精-胚胎移植后常规给予黄体酮支持黄体,并在上述治疗的基础上辨证施治予以参芪寿胎丸方(菟丝子、桑寄生、党参、黄芪、杜仲、川断、白芍、炒白术、黄芩等)加减治疗先兆流产40例。结果治愈率87.5%,总有效率95.0%。得出结论参芪寿胎丸方对先兆流产患者有显著疗效,并总结导师的治疗经验,弘扬祖国医学。
  3 小结
  综上所述,中医药治疗不孕不育历史悠久,在继承前辈经验的基础上,结合现代辅助生育技术理论,在促排卵、改善子宫内膜容受性、提高胚胎细胞着床率及妊娠率、治疗并发症等方面发展迅速。但目前的研究中仍以临床观察为主,少有机理探讨,分子水平的机理探讨尚属空白。在诊疗反面缺少客观的诊疗标准及不同中西医结合治疗方案间的对比。希望在今后的研究中能严格科研设计,能注重分子水平机理的研究,并制定统一的诊断标准和疗效标准,以便对不同的疗法进行客观的综合评价,方便同行交流,更好的发挥中医治疗本病的优势。
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