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最近，一条美国批准“首个基因疗法”的消息吸引了媒体的关注。美国食品药品监督管理局（FDA）发表声明称，瑞士诺华公司的新基因疗法已获得批准，用于治疗25岁以下的复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病患者。如果认真调研一下就会发现，美国批准的所谓“首个基因疗法”其实并非首个，此前已批准多个基因疗法。
基因疗法及其多个“首个批准”
基因疗法起源于20世纪50年代，在90年代有了突破性进展。基因疗法是利用基因工程技术将正常基因引入患者细胞内，以纠正致病基因的缺陷，从而根治疾病，包括遗传病和一般疾病。对致病基因的纠正既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。因此，基因疗法有多種做法，比如：
基因矫正，即纠正致病基因中的异常碱基，保留正常部分。
基因置换，即正常基因通过同源重组技术，原位替换致病基因，使细胞内的DNA完全恢复正常状态。
基因增补，即把正常基因导入体细胞，通过基因的非定点整合使其表达，以补偿缺陷基因的功能，或使原有基因的功能得到增强，但致病基因本身并未除去。
基因失活，即将特定的反义核酸（反义RNA、反义DNA）和核酸酶导入细胞，在转录和翻译水平阻断某些基因的异常表达，实现治疗的目的。
免疫基因疗法，即把产生抗病毒或肿瘤免疫力的抗原决定簇基因导入肌体细胞，以达到治疗目的，如细胞因子基因的导入和表达等。
基因疗法的靶细胞有体细胞和生殖细胞，由于生殖细胞的特殊性，目前基因疗法的靶细胞只限于体细胞。
美国批准“首个基因疗法”是一个不太严谨的说法，因为不同领域和学科都在尝试基因疗法，因此各领域都有无数的基因疗法临床试验，并且同样获得了FDA的批准，而且FDA不只是批准临床治疗试验，而是早就批准了很多基因疗法。
2014年4月，FDA授予美国圣地亚哥Celladon医药公司的心衰基因疗法MYDICAR为“突破性疗法”，也即批准了这一基因疗法。2015年10月和12月，安进公司的溶瘤病毒药物T-Vec分别在美国和欧洲获得批准上市，是基于单纯疱疹病毒（HSV-1）载体的黑色素瘤的基因疗法，这也是第一个被批准的非单基因遗传疾病（多基因遗传病）的基因疗法。2016年10月，FDA批准了星火医疗公司治疗先天性黑蒙病的基因疗法……
不止是美国，欧盟也批准了一些基因疗法。例如，2012年欧盟批准了首个基因疗法，用以治疗家族性脂蛋白酶缺乏症，这是一种罕见但极为痛苦的遗传疾病。
上述所有基因疗法在被媒体报道时无不冠以“首次批准”，其实，都需要加一个限定范围，即涉及心血管病、黑色素瘤（皮肤癌）、眼盲等的首个获准基因疗法，至于此次的“首个基因疗法”，应当定义为治疗白血病（血癌）的首个获准基因疗法。
为什么要批准白血病的基因疗法
诺华公司的新疗法被FDA批准，是基于他们的一项临床研究。该研究采用的是近年来发展迅速的一种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，先从患者自身采集免疫T细胞，然后重新编程T细胞，使T细胞含有嵌合抗原受体，能识别并攻击癌细胞，再把这种有识别和攻击能力的T细胞重新注入患者体内用于治疗。形象地说，这就是一种打击癌症的经过基因改造的精确制导药物炸弹。
对63名患者的临床试验结果显示，83%的患者在接受新方法治疗3个月后，病情得到缓解。患者接受治疗一年后的复发率为64%，存活率为79%。虽然有媒体称这种基因疗法开启了基因治疗新篇章，意味着癌症将不再是不治之症，但严格地讲，这次试验结果还存在很多不足。首先是参与者不多，统计学意义的结果并不明显；没有明确说明是临床几期试验；患者只是病情有缓解，不是治愈；甚至大部分病人（64%）治疗一年后还会复发，疗效并不好。这些情况都说明，这种疗法其实并不怎么突出。
那么，FDA为何要批准呢？有比较才有鉴别。首先，需要横向比较基因疗法和癌症的一些常规疗法，如化疗、手术、放疗等的效果。急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤，主要发生于儿童，目前临床常规治疗是联合使用药物化疗。在白血病细胞还没产生耐药性前，用化疗的方法可以最大限度快速杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能。临床结果显示，这一治疗方案1～2疗程后的完全缓解率达66%～94%。总体而言，目前的联合用药化疗，儿童ALL治疗效果较好，5年生存率达80%；成人ALL初期治疗完全缓解率可达70%以上，约30%左右患者有望治愈。
诺华公司的基因疗法即便以存活率（79%）而言，也还没有达到联合化疗的存活率（80%），但是，如果看到这种疗法是针对复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病，而且83%的患者治疗3个月后病情缓解，同时这种基因疗法是首次利用重组人类自己的细胞来治疗白血病并获得疗效，就可以判断，这是基因疗法的一个重要进展，虽然在医疗和科技范围是一小步，但在基因疗法领域则是前进了一大步。
从历史比较来看基因疗法
更重要的突破是从基因疗法的历史比较得出的。几个简单的里程碑可以说明问题。历史上最早的取得治疗效果的基因疗法是1990年美国国立卫生研究院（NIH）的威廉·弗伦奇·安德森团队针对重症联合免疫缺陷病（SCID）的基因疗法。
4岁女孩阿莎提·德席尔瓦患有重症联合免疫缺陷病。安德森团队从德席尔瓦体内抽取出白细胞，在体外利用逆转录病毒载体把能够正确编码腺苷脱氨酶的ada基因插入女孩的白细胞基因组中，再将这些基因工程改造后的白细胞输入女孩体内。结果证明，德席尔瓦体内的白细胞可以正确地合成腺苷脱氨酶。然而，这只是个案，而且德席尔瓦至今仍需要经常性地接受类似疗法，以确保和维持疗效，并且必须定期注射长效腺苷脱氨酶蛋白。显然，这一基因疗法案例并非根治，也不代表全面成功，只是在特定条件下有效。尽管如此，这也是基因疗法的一个极其重要的里程碑。 随后基因疗法试验如雨后春笋般在世界各国展开。但是，1999年9月13日，18岁的美国男孩杰斯·盖尔辛格因患鸟氨酸转羧酶缺乏症在美国宾夕法尼亚大学接受基因疗法治疗，在注射腺病毒载体4天后因多器官衰竭死亡。事后调查发现，盖尔辛格可能死于免疫系统对腺病毒载体的过度反应。这又跟基因疗法的方式有关。鸟氨酸转羧酶是一种消化酶，研究人员还是使用腺病毒来传递基因，他们把制造该消化酶的基因装进了被“腾空”的腺病毒里，把约1万亿个携带治疗基因的腺病毒直接注入盖尔辛格的肝脏。虽然病毒按原计划都进入了肝脏，但同时也感染了大量巨噬细胞。这些体型巨大的树突状细胞执行着免疫哨兵的功能，游荡在人体内的各个地方。随后，被病毒感染的巨噬细胞向肌体发出异物入侵的信号，免疫系统随即全面反应，开始消灭所有被感染的细胞。这一过度的免疫反应最终摧毁了盖尔辛格的肌体。
盖尔辛格去世后不久，另有20名儿童参与了一项针对X-连锁重度复合免疫缺陷（SCID-X1）的基因疗法，其中5例受试者患上了白血病，1例因此死亡。原因在于，基因传递工具是逆转录病毒，后者能直接将治疗基因插入宿主细胞的DNA。但是，这些治疗基因在进入患者的基因组后，在具体整合位置时具有一定的随意性，有时会插入原癌基因，后者在某些情况下能引发癌症，所以有5例受试者患了白血病。此后，FDA暂停批准所有基因疗法试验，该疗法陷入低谷。如果说教训让人获得经验和知识的话，那么盖尔辛格等人也应该算是基因疗法的一个里程碑。
基因疗法再次上路
经过几年的沉寂，FDA权衡基因疗法的利弊得失后，认为基因治疗的临床试验利远大于弊，因此，在2003年4月重新允许基因疗法临床试验。2006年，基因疗法获得突破性进展。美国癌症研究所（NCI）对17名患有重症皮肤癌——黑色素瘤的病人实施基因疗法，同样是提取病人的T细胞，进行基因改造，再输回病人体内，以定向攻击黑色素瘤。结果有两名患者的肿瘤消失。尽管治愈率只有11.7%（17名病人中15人最终死亡），但还是被视为基因疗法治疗肿瘤的一个里程碑。
现在，诺华公司的基因疗法临床试验不仅人数较多，而且对大部分人都有效，这相比于过去的基因疗法有了更为显著的进步。不过，需要冷静看待的是，诺华公司的基因疗法或许会有反复，正如2014年4月，FDA批准Celladon医药公司实施心衰基因疗法MYDICAR，仅一年之后，该公司便宣布MYDICAR在二期临床研究中彻底失败，由此导致公司股价暴跌，市值蒸发逾80%之多。
基因疗法尽管充满希望，但也伴随巨大风险。未来，基因疗法需要在三个方面进行改善和探索，才有可能获得更大成功，并进入常规治疗。
首先是解决基因载体的局限性。基因疗法上述种种致人死亡的悲剧在于依赖病毒导入治疗性基因，为避免这样的副作用，需要对已有载体进行优化改造，使其更为安全，同时需要开发更加多样化的病毒和非病毒载体，而且需要解决治疗基因的可持续性和可调控性表达，并且防止基因输送时的错误和治疗时的脱靶。
其次，基因疗法要应对疾病的多样性和复杂性。目前被FDA等医疗管理机构批准的基因疗法大多是针对病因单一、疾病病理相对较清楚的单基因遗传病。例如，目前在癌症免疫细胞治疗中备受关注的CAR-T疗法和在临床试验中效果良好的针对眼遗传病和脊髓萎缩症的基因疗法都属于这一类。而且，现有的基因疗法正如诺华公司治疗白血病的基因疗法一样，也是效果有限。已经批准的针对黑色素瘤的基因疗法只对16%的患者有作用。对于多基因疾病，如实体肿瘤、心脏病、代谢疾病、神经退行性疾病等，情况更为复杂，是否能设计出有针对性的基因治疗方案和选择适合的基因载体，都还是一个未知数。
最后，基因疗法也要针对患者进行个性化治疗，这是当前精准医疗时代所有治疗方法都必须遵循的一个原则。个性化治疗是指尽管患者患同一疾病，但不同患者的病情、患病程度、组织器官损伤、治疗敏感性、对不良反应的耐受力可能千差万别。例如，上述盖尔辛格死于对腺病毒的免疫反应，但其他的参与者没有发生。
显然，这不仅是基因疗法，也是其他疗法一个更难解决的问题，因为个体性很难事先通过动物模拟试验来获得认知，需要具体的临床实践来探索，这就可能造成更多的因个体差异而产生的副作用和失败，也意味着基因疗法充满不确定性。尽管如此，人类的探索还将繼续。一方面是不会轻言失败，另一方面也不会轻言胜利或忽略困难，这才是对待基因疗法的正确态度。
【责任编辑】庞 云
基因疗法及其多个“首个批准”
基因疗法起源于20世纪50年代，在90年代有了突破性进展。基因疗法是利用基因工程技术将正常基因引入患者细胞内，以纠正致病基因的缺陷，从而根治疾病，包括遗传病和一般疾病。对致病基因的纠正既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。因此，基因疗法有多種做法，比如：
基因矫正，即纠正致病基因中的异常碱基，保留正常部分。
基因置换，即正常基因通过同源重组技术，原位替换致病基因，使细胞内的DNA完全恢复正常状态。
基因增补，即把正常基因导入体细胞，通过基因的非定点整合使其表达，以补偿缺陷基因的功能，或使原有基因的功能得到增强，但致病基因本身并未除去。
基因失活，即将特定的反义核酸（反义RNA、反义DNA）和核酸酶导入细胞，在转录和翻译水平阻断某些基因的异常表达，实现治疗的目的。
免疫基因疗法，即把产生抗病毒或肿瘤免疫力的抗原决定簇基因导入肌体细胞，以达到治疗目的，如细胞因子基因的导入和表达等。
基因疗法的靶细胞有体细胞和生殖细胞，由于生殖细胞的特殊性，目前基因疗法的靶细胞只限于体细胞。
美国批准“首个基因疗法”是一个不太严谨的说法，因为不同领域和学科都在尝试基因疗法，因此各领域都有无数的基因疗法临床试验，并且同样获得了FDA的批准，而且FDA不只是批准临床治疗试验，而是早就批准了很多基因疗法。
2014年4月，FDA授予美国圣地亚哥Celladon医药公司的心衰基因疗法MYDICAR为“突破性疗法”，也即批准了这一基因疗法。2015年10月和12月，安进公司的溶瘤病毒药物T-Vec分别在美国和欧洲获得批准上市，是基于单纯疱疹病毒（HSV-1）载体的黑色素瘤的基因疗法，这也是第一个被批准的非单基因遗传疾病（多基因遗传病）的基因疗法。2016年10月，FDA批准了星火医疗公司治疗先天性黑蒙病的基因疗法……
不止是美国，欧盟也批准了一些基因疗法。例如，2012年欧盟批准了首个基因疗法，用以治疗家族性脂蛋白酶缺乏症，这是一种罕见但极为痛苦的遗传疾病。
上述所有基因疗法在被媒体报道时无不冠以“首次批准”，其实，都需要加一个限定范围，即涉及心血管病、黑色素瘤（皮肤癌）、眼盲等的首个获准基因疗法，至于此次的“首个基因疗法”，应当定义为治疗白血病（血癌）的首个获准基因疗法。
为什么要批准白血病的基因疗法
诺华公司的新疗法被FDA批准，是基于他们的一项临床研究。该研究采用的是近年来发展迅速的一种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，先从患者自身采集免疫T细胞，然后重新编程T细胞，使T细胞含有嵌合抗原受体，能识别并攻击癌细胞，再把这种有识别和攻击能力的T细胞重新注入患者体内用于治疗。形象地说，这就是一种打击癌症的经过基因改造的精确制导药物炸弹。
对63名患者的临床试验结果显示，83%的患者在接受新方法治疗3个月后，病情得到缓解。患者接受治疗一年后的复发率为64%，存活率为79%。虽然有媒体称这种基因疗法开启了基因治疗新篇章，意味着癌症将不再是不治之症，但严格地讲，这次试验结果还存在很多不足。首先是参与者不多，统计学意义的结果并不明显；没有明确说明是临床几期试验；患者只是病情有缓解，不是治愈；甚至大部分病人（64%）治疗一年后还会复发，疗效并不好。这些情况都说明，这种疗法其实并不怎么突出。
那么，FDA为何要批准呢？有比较才有鉴别。首先，需要横向比较基因疗法和癌症的一些常规疗法，如化疗、手术、放疗等的效果。急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤，主要发生于儿童，目前临床常规治疗是联合使用药物化疗。在白血病细胞还没产生耐药性前，用化疗的方法可以最大限度快速杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能。临床结果显示，这一治疗方案1～2疗程后的完全缓解率达66%～94%。总体而言，目前的联合用药化疗，儿童ALL治疗效果较好，5年生存率达80%；成人ALL初期治疗完全缓解率可达70%以上，约30%左右患者有望治愈。
诺华公司的基因疗法即便以存活率（79%）而言，也还没有达到联合化疗的存活率（80%），但是，如果看到这种疗法是针对复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病，而且83%的患者治疗3个月后病情缓解，同时这种基因疗法是首次利用重组人类自己的细胞来治疗白血病并获得疗效，就可以判断，这是基因疗法的一个重要进展，虽然在医疗和科技范围是一小步，但在基因疗法领域则是前进了一大步。
从历史比较来看基因疗法
更重要的突破是从基因疗法的历史比较得出的。几个简单的里程碑可以说明问题。历史上最早的取得治疗效果的基因疗法是1990年美国国立卫生研究院（NIH）的威廉·弗伦奇·安德森团队针对重症联合免疫缺陷病（SCID）的基因疗法。
4岁女孩阿莎提·德席尔瓦患有重症联合免疫缺陷病。安德森团队从德席尔瓦体内抽取出白细胞，在体外利用逆转录病毒载体把能够正确编码腺苷脱氨酶的ada基因插入女孩的白细胞基因组中，再将这些基因工程改造后的白细胞输入女孩体内。结果证明，德席尔瓦体内的白细胞可以正确地合成腺苷脱氨酶。然而，这只是个案，而且德席尔瓦至今仍需要经常性地接受类似疗法，以确保和维持疗效，并且必须定期注射长效腺苷脱氨酶蛋白。显然，这一基因疗法案例并非根治，也不代表全面成功，只是在特定条件下有效。尽管如此，这也是基因疗法的一个极其重要的里程碑。 随后基因疗法试验如雨后春笋般在世界各国展开。但是，1999年9月13日，18岁的美国男孩杰斯·盖尔辛格因患鸟氨酸转羧酶缺乏症在美国宾夕法尼亚大学接受基因疗法治疗，在注射腺病毒载体4天后因多器官衰竭死亡。事后调查发现，盖尔辛格可能死于免疫系统对腺病毒载体的过度反应。这又跟基因疗法的方式有关。鸟氨酸转羧酶是一种消化酶，研究人员还是使用腺病毒来传递基因，他们把制造该消化酶的基因装进了被“腾空”的腺病毒里，把约1万亿个携带治疗基因的腺病毒直接注入盖尔辛格的肝脏。虽然病毒按原计划都进入了肝脏，但同时也感染了大量巨噬细胞。这些体型巨大的树突状细胞执行着免疫哨兵的功能，游荡在人体内的各个地方。随后，被病毒感染的巨噬细胞向肌体发出异物入侵的信号，免疫系统随即全面反应，开始消灭所有被感染的细胞。这一过度的免疫反应最终摧毁了盖尔辛格的肌体。
盖尔辛格去世后不久，另有20名儿童参与了一项针对X-连锁重度复合免疫缺陷（SCID-X1）的基因疗法，其中5例受试者患上了白血病，1例因此死亡。原因在于，基因传递工具是逆转录病毒，后者能直接将治疗基因插入宿主细胞的DNA。但是，这些治疗基因在进入患者的基因组后，在具体整合位置时具有一定的随意性，有时会插入原癌基因，后者在某些情况下能引发癌症，所以有5例受试者患了白血病。此后，FDA暂停批准所有基因疗法试验，该疗法陷入低谷。如果说教训让人获得经验和知识的话，那么盖尔辛格等人也应该算是基因疗法的一个里程碑。
基因疗法再次上路
经过几年的沉寂，FDA权衡基因疗法的利弊得失后，认为基因治疗的临床试验利远大于弊，因此，在2003年4月重新允许基因疗法临床试验。2006年，基因疗法获得突破性进展。美国癌症研究所（NCI）对17名患有重症皮肤癌——黑色素瘤的病人实施基因疗法，同样是提取病人的T细胞，进行基因改造，再输回病人体内，以定向攻击黑色素瘤。结果有两名患者的肿瘤消失。尽管治愈率只有11.7%（17名病人中15人最终死亡），但还是被视为基因疗法治疗肿瘤的一个里程碑。
现在，诺华公司的基因疗法临床试验不仅人数较多，而且对大部分人都有效，这相比于过去的基因疗法有了更为显著的进步。不过，需要冷静看待的是，诺华公司的基因疗法或许会有反复，正如2014年4月，FDA批准Celladon医药公司实施心衰基因疗法MYDICAR，仅一年之后，该公司便宣布MYDICAR在二期临床研究中彻底失败，由此导致公司股价暴跌，市值蒸发逾80%之多。
基因疗法尽管充满希望，但也伴随巨大风险。未来，基因疗法需要在三个方面进行改善和探索，才有可能获得更大成功，并进入常规治疗。
首先是解决基因载体的局限性。基因疗法上述种种致人死亡的悲剧在于依赖病毒导入治疗性基因，为避免这样的副作用，需要对已有载体进行优化改造，使其更为安全，同时需要开发更加多样化的病毒和非病毒载体，而且需要解决治疗基因的可持续性和可调控性表达，并且防止基因输送时的错误和治疗时的脱靶。
其次，基因疗法要应对疾病的多样性和复杂性。目前被FDA等医疗管理机构批准的基因疗法大多是针对病因单一、疾病病理相对较清楚的单基因遗传病。例如，目前在癌症免疫细胞治疗中备受关注的CAR-T疗法和在临床试验中效果良好的针对眼遗传病和脊髓萎缩症的基因疗法都属于这一类。而且，现有的基因疗法正如诺华公司治疗白血病的基因疗法一样，也是效果有限。已经批准的针对黑色素瘤的基因疗法只对16%的患者有作用。对于多基因疾病，如实体肿瘤、心脏病、代谢疾病、神经退行性疾病等，情况更为复杂，是否能设计出有针对性的基因治疗方案和选择适合的基因载体，都还是一个未知数。
最后，基因疗法也要针对患者进行个性化治疗，这是当前精准医疗时代所有治疗方法都必须遵循的一个原则。个性化治疗是指尽管患者患同一疾病，但不同患者的病情、患病程度、组织器官损伤、治疗敏感性、对不良反应的耐受力可能千差万别。例如，上述盖尔辛格死于对腺病毒的免疫反应，但其他的参与者没有发生。
显然，这不仅是基因疗法，也是其他疗法一个更难解决的问题，因为个体性很难事先通过动物模拟试验来获得认知，需要具体的临床实践来探索，这就可能造成更多的因个体差异而产生的副作用和失败，也意味着基因疗法充满不确定性。尽管如此，人类的探索还将繼续。一方面是不会轻言失败，另一方面也不会轻言胜利或忽略困难，这才是对待基因疗法的正确态度。
【责任编辑】庞 云