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【摘 要】目的：探讨药物超敏反应综合征的临床表现及治疗方法。方法：回顾分析5例药物超敏反应综合征患儿的临床资料。结果：5例中3例因服用抗癫痫药物过敏，2例因抗生素过敏，治疗上均予停用可疑过敏药物后，静滴甲基强的松龙40～60mg/d及丙种球蛋白400mg/d治疗，经积极治疗后5例病人均治愈。结论：早期使用皮质激素可有效控制病情，合用丙种球蛋白可减少激素用量和减轻激素所致的副反应，临床应用获得满意的效果。
【关键词】儿童；药物超敏反应；临床分析
药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DHS）是一种急性广泛的皮疹，伴有系统性脏器受损及血液学异常的严重的全身性药物反应。临床上少见，易被漏诊、误诊。加上临床医师缺乏对该种药物反应的临床表现及诊断标准的了解，国内往往将其诊断为重症药疹，在这部分患者中往往包含有药物超敏反应综合征。现将我院近5年来住院确诊为药物超敏反应综合征的患儿5例报告如下。
1 临床资料与方法
1.1 一般资料 本组5例患儿均系我科近5年来住院患儿，其临床表现及实验室检查，诊断为药物超敏反应综合征。符合日本厚生省于2002年提出了修正版《DHS诊断标准》：增加了典型与非典型病例分类【1】。其中男性3例，女性2例，年龄6月-13岁，平均年龄6.5岁，用药原因：3例癫痫患儿，1例传染性单核细胞增多症，1例败血症，既往均无过敏史。
1.2 DHS诊断标准
（1）使用某些特定药物之后出现迟发型红斑并迅速发展，多数情况下进展为红皮病。（2）于停药原因药之后，症状仍可迁延2周以上。（3）伴发热38.0℃以上。（4）伴有肝功能或其他脏器损害。（5）伴有血液学异常：白细胞增高大于（10.0×109/L）和（或）出现异性淋巴细胞大于（5%）和（或）嗜酸粒细胞增多大于（0.15×109/L）。（6）淋巴结肿大。（7）HHV-6再激活。
1.3临床表现
患儿均有发热（T>38.0℃），先发热，后皮疹4例，发热、皮疹同时出现1例。皮疹多先发生在面颈部，很快遍及躯干、四肢，表现为重症多型红斑型（Stevens-Johnson综合征）2例，麻疹样2例，剥脱性皮炎1例；出现抽搐的1例，尿量明显减少1例。患儿均有白细胞均增高，嗜酸性粒细胞>1*109/L，2例出现异型淋巴细胞。入院时肾功均正常，3例肝功异常，2例心肌酶异常，1例心电图ST-T改变。见表：
1.4典型病例
男性患儿，10岁，小学学生。因发热、皮疹4天，突发性抽搐伴意识障碍4小时于2009-11-28入院。4天前面部出现皮疹、伴瘙痒，发热，自行外用药物治疗后皮疹消退。3天前再次出现全身皮疹，以躯干部为主，伴皮肤瘙痒，无头痛、头昏、恶心、呕吐及腹泻，就诊于当地医院，测体温增高（具体不详），予以治疗后，体温下降，皮疹减少。4小时前突发性全身强直性抽搐，伴意识障碍、口吐白沫，发作约2分钟后停止，予以肌注镇静、止痉治疗，效果不佳并抽搐反复发作，中间无清醒。8年前患结核性脑膜炎病史。近3年来时有失神发作，半月前在院外口服“苯妥英钠2片、苯巴比妥1片 qd”约10天，未在出现抽搐。1周前自行停药。否认传染病接触史，无药物过敏史。体查：T39.0℃，P156次/分，浅昏迷。面部无蝶形红斑，全身见散在点状红色皮疹，以躯干部为主，疹间无正常皮肤，压之退色，见部分抓痕，双瞳等大，D4mm对光反射迟钝，口腔黏膜无溃疡及皮疹，颈软，心肺腹无特殊，四肢肌张力增高，双侧巴氏征阳性，余阴性。入院后予以苯巴比妥、咪唑安定控制抽搐，抗感染，脱水降颅压等对症治疗。辅查：胸片、头颅CT、EEG无异常。痰未见抗酸杆菌、真菌。脑脊液：总细胞20，白细胞0，蛋白0.25，糖6.92，氯化物120，ADA0.5抗酸染色、墨汁染色阴性。血常规：WBC10.8×109/L，N0.815，L0.123，嗜酸2%。肝肾功正常，心肌酶轻度增高，血沉12mm/h。二便正常。入院第2天体温39.0℃，皮疹较前增多，并出现颈亢，右侧肢体偏瘫，复查血常规及生化示：白细胞及中性粒细胞均增高，肝功能及心肌酶增高。皮肤科会诊考虑：病毒性皮疹，但要注意药疹可能。停药头孢换用美罗培兰，并予以抗过敏治疗后3天，体温逐渐下降，抽搐发作减少，血象恢复正常，皮疹有所消退。入院第8天体温再次升高达39.5℃，皮疹增加，并融合成片，一双下肢为重，伴口腔黏膜，眼结膜充血、溃烂。复查头颅CT示：双侧额叶肿胀，脑脊液总细胞40，白细胞20，3P试验阴性。血常规：WBC13.9×109/L，N0.779，L0.154，嗜酸0.5%。神经内科考虑：疱疹性脑炎（单纯性）；而感染科考虑：血行播散性肺结核可能性较大。2次血培养及脑脊液培养阴性，可除外感染性心内膜炎。患儿入院8天候一直昏迷，阵发性抽搐，体温37-39.6℃，心率110-160次/分。此后停用所有抗癫痫药物及可疑过敏药物，改用甲基强的松龙40-60mg，/天及人免疫球蛋白400mg/kg、次，3天后，体温逐渐降至正常、皮疹逐渐消退，未在出现抽搐，并将甲基强的松龙改为强的松2mg/天、kg治疗1周后改为1mg/天、kg出院维持治疗4周。1月后返院全身皮疹消退，皮肤存留色素沉着，复查血象及肝功、心肌酶正常，未再复发。
1.5方法及预后
所有患儿首先停用所有可疑过敏药物，同时加用甲基强的松龙40-60mg/天及人免疫球蛋白400mg/kg、次，3-5天后，体温逐渐降至正常、皮疹逐渐消退，未在出现抽搐，并将甲基强的松龙酌情改为强的松口服。出院后均予以强的松口服，随后逐渐减量停用。随访1-2月所有异常指标均恢复正常，未再复发。
2 讨论
药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DHS）严重的药物不良反应。早在1951年Allday首次报道氨苯砜综合征，其后有陆续报道了多种类似病例，如“磺胺吡啶所致血清样综合征，抗惊厥药物过敏综合征”等。直到1994年Rou jeau注意到这些疾病的原因药物尽管不同，但其临床表现却具有非常特征性的共同特点，于是将具有急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累、嗜酸粒细胞及单核细胞增多的血液学异常为特征的严重全身性药物反应称之为DHS，首次明确了这一概率。而DHS是一种以药物剂量无关的副反应综合征，多见于芳香族抗癫痫药物：苯妥英钠、苯巴比妥及卡马西平等【2】，临床上主要表现发热、皮疹及内脏损害。发病原因是由于少数患儿对此类药物代谢的中间产物起解毒作用的环氧化酶有遗传缺陷，不能将其分解为无毒的代谢产物而诱发过敏反应。发生过敏后可导致脑组织的小细胞通透性增高，出现脑水肿，同时引起整个大脑皮质异常放电，导致癫痫持续状态发生。而本例有用药后出现皮疹，停药后症状迁移2周以上，体温在39.0℃左右，肝功及酶增高，出现进行性昏迷及反复抽搐，头颅CT异常，血液学异常（WBC13.9×10^9/L）﹥11×10^9/L，嗜酸粒细胞2%﹥1.5%。但由于我们缺乏经验，未作HHV-6再激活的相关检测，故本组仅符合非典型病例诊断标准。本病临床少见，不少医师认识不足，在临床用药过程中，如出现高热、血液学异常、嗜酸粒细胞增高，伴皮疹，脏器损害者要高度警惕DHS，同时应与以下疾病相鉴别：①传染性单核细胞增多症（Infectiong Mononucleosis，IM），该组患儿有发热、皮疹及肝脾、淋巴结肿大，外周血象高，但无咽峡炎，多次血常规均提示中性粒细胞增高，可除外该疾病可能。②感染性脑炎，该组患儿发热、抽搐，脑膜刺激征阳性，头颅CT异常，但脑电图正常，脑脊液无明显异常，停用脱水剂后，并且好转。不支持该疾病诊断；因此综合分析，考虑DHS。
目前认为DHS是有T细胞介导，毒性代谢产物引起的一种迟发性超敏反应【3】，也有认为是药物过敏和人疱疹病毒感染再激活共同导致的疾病【4】.
治疗上予以糖皮质激素（GC），国外目前多先给予甲基强的松龙0.5g/d，连用3天冲击静滴治疗，继而增至1.5～2.0g/d，再连用3天静滴【5】。而国内常用甲基强的松龙60～80mg/d（除由卡马西平引起者）【6】。本组患儿用甲基强的松龙40-60mg/d，并加用人免疫球蛋白400mg/kg、次/d，3-5天后病情很快得到控制，故認为人免疫球蛋白治疗该病有协同作用，不仅减少激素用量和减轻激素的副反应，还可减少感染机会，缩短病程，临床应用获得满意的效果。
总之对该类患儿，宜早期明确诊断，足量用药，防止并发症的发生。
参考文献：
[1] 桥本公二.DIHSの经纬と诊断基准【J】，医学のぁゆみ，2003.205（13）：951-954
[2] SULLIVAN JR. SHEAR NH.The drug hypersensitivity syndrome： what is the pathogenesis？ [J] Arch Dermatol，2001，137：357-364.
[3] Vaillant L Drug hypersensitivity syndrome： drug rush with eosinophilia and systemic symptoms【J】。J Dermatology Treat，1999.10（4）：267-271.
[4] Hashimoto K.Yasukawa M.Tohyama M.Human herpesvirus 6 and drug alletgy[J].Curt Opin Allergy Clinlmmunol.2003.3：255-260.
[5] 池泽善郎.DIHS ゃ SJSFFENのとぅな重症药疹の治疗と问题【J】.点医学のぁゆ，2003，205：965-971.
[6] 万苗坚，赖维，苏向阳。药物超敏综合征17例临床分析【J】.临床皮肤科杂志，2004.33（8）：463-464.
【关键词】儿童；药物超敏反应；临床分析
药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DHS）是一种急性广泛的皮疹，伴有系统性脏器受损及血液学异常的严重的全身性药物反应。临床上少见，易被漏诊、误诊。加上临床医师缺乏对该种药物反应的临床表现及诊断标准的了解，国内往往将其诊断为重症药疹，在这部分患者中往往包含有药物超敏反应综合征。现将我院近5年来住院确诊为药物超敏反应综合征的患儿5例报告如下。
1 临床资料与方法
1.1 一般资料 本组5例患儿均系我科近5年来住院患儿，其临床表现及实验室检查，诊断为药物超敏反应综合征。符合日本厚生省于2002年提出了修正版《DHS诊断标准》：增加了典型与非典型病例分类【1】。其中男性3例，女性2例，年龄6月-13岁，平均年龄6.5岁，用药原因：3例癫痫患儿，1例传染性单核细胞增多症，1例败血症，既往均无过敏史。
1.2 DHS诊断标准
（1）使用某些特定药物之后出现迟发型红斑并迅速发展，多数情况下进展为红皮病。（2）于停药原因药之后，症状仍可迁延2周以上。（3）伴发热38.0℃以上。（4）伴有肝功能或其他脏器损害。（5）伴有血液学异常：白细胞增高大于（10.0×109/L）和（或）出现异性淋巴细胞大于（5%）和（或）嗜酸粒细胞增多大于（0.15×109/L）。（6）淋巴结肿大。（7）HHV-6再激活。
1.3临床表现
患儿均有发热（T>38.0℃），先发热，后皮疹4例，发热、皮疹同时出现1例。皮疹多先发生在面颈部，很快遍及躯干、四肢，表现为重症多型红斑型（Stevens-Johnson综合征）2例，麻疹样2例，剥脱性皮炎1例；出现抽搐的1例，尿量明显减少1例。患儿均有白细胞均增高，嗜酸性粒细胞>1*109/L，2例出现异型淋巴细胞。入院时肾功均正常，3例肝功异常，2例心肌酶异常，1例心电图ST-T改变。见表：
1.4典型病例
男性患儿，10岁，小学学生。因发热、皮疹4天，突发性抽搐伴意识障碍4小时于2009-11-28入院。4天前面部出现皮疹、伴瘙痒，发热，自行外用药物治疗后皮疹消退。3天前再次出现全身皮疹，以躯干部为主，伴皮肤瘙痒，无头痛、头昏、恶心、呕吐及腹泻，就诊于当地医院，测体温增高（具体不详），予以治疗后，体温下降，皮疹减少。4小时前突发性全身强直性抽搐，伴意识障碍、口吐白沫，发作约2分钟后停止，予以肌注镇静、止痉治疗，效果不佳并抽搐反复发作，中间无清醒。8年前患结核性脑膜炎病史。近3年来时有失神发作，半月前在院外口服“苯妥英钠2片、苯巴比妥1片 qd”约10天，未在出现抽搐。1周前自行停药。否认传染病接触史，无药物过敏史。体查：T39.0℃，P156次/分，浅昏迷。面部无蝶形红斑，全身见散在点状红色皮疹，以躯干部为主，疹间无正常皮肤，压之退色，见部分抓痕，双瞳等大，D4mm对光反射迟钝，口腔黏膜无溃疡及皮疹，颈软，心肺腹无特殊，四肢肌张力增高，双侧巴氏征阳性，余阴性。入院后予以苯巴比妥、咪唑安定控制抽搐，抗感染，脱水降颅压等对症治疗。辅查：胸片、头颅CT、EEG无异常。痰未见抗酸杆菌、真菌。脑脊液：总细胞20，白细胞0，蛋白0.25，糖6.92，氯化物120，ADA0.5抗酸染色、墨汁染色阴性。血常规：WBC10.8×109/L，N0.815，L0.123，嗜酸2%。肝肾功正常，心肌酶轻度增高，血沉12mm/h。二便正常。入院第2天体温39.0℃，皮疹较前增多，并出现颈亢，右侧肢体偏瘫，复查血常规及生化示：白细胞及中性粒细胞均增高，肝功能及心肌酶增高。皮肤科会诊考虑：病毒性皮疹，但要注意药疹可能。停药头孢换用美罗培兰，并予以抗过敏治疗后3天，体温逐渐下降，抽搐发作减少，血象恢复正常，皮疹有所消退。入院第8天体温再次升高达39.5℃，皮疹增加，并融合成片，一双下肢为重，伴口腔黏膜，眼结膜充血、溃烂。复查头颅CT示：双侧额叶肿胀，脑脊液总细胞40，白细胞20，3P试验阴性。血常规：WBC13.9×109/L，N0.779，L0.154，嗜酸0.5%。神经内科考虑：疱疹性脑炎（单纯性）；而感染科考虑：血行播散性肺结核可能性较大。2次血培养及脑脊液培养阴性，可除外感染性心内膜炎。患儿入院8天候一直昏迷，阵发性抽搐，体温37-39.6℃，心率110-160次/分。此后停用所有抗癫痫药物及可疑过敏药物，改用甲基强的松龙40-60mg，/天及人免疫球蛋白400mg/kg、次，3天后，体温逐渐降至正常、皮疹逐渐消退，未在出现抽搐，并将甲基强的松龙改为强的松2mg/天、kg治疗1周后改为1mg/天、kg出院维持治疗4周。1月后返院全身皮疹消退，皮肤存留色素沉着，复查血象及肝功、心肌酶正常，未再复发。
1.5方法及预后
所有患儿首先停用所有可疑过敏药物，同时加用甲基强的松龙40-60mg/天及人免疫球蛋白400mg/kg、次，3-5天后，体温逐渐降至正常、皮疹逐渐消退，未在出现抽搐，并将甲基强的松龙酌情改为强的松口服。出院后均予以强的松口服，随后逐渐减量停用。随访1-2月所有异常指标均恢复正常，未再复发。
2 讨论
药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DHS）严重的药物不良反应。早在1951年Allday首次报道氨苯砜综合征，其后有陆续报道了多种类似病例，如“磺胺吡啶所致血清样综合征，抗惊厥药物过敏综合征”等。直到1994年Rou jeau注意到这些疾病的原因药物尽管不同，但其临床表现却具有非常特征性的共同特点，于是将具有急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累、嗜酸粒细胞及单核细胞增多的血液学异常为特征的严重全身性药物反应称之为DHS，首次明确了这一概率。而DHS是一种以药物剂量无关的副反应综合征，多见于芳香族抗癫痫药物：苯妥英钠、苯巴比妥及卡马西平等【2】，临床上主要表现发热、皮疹及内脏损害。发病原因是由于少数患儿对此类药物代谢的中间产物起解毒作用的环氧化酶有遗传缺陷，不能将其分解为无毒的代谢产物而诱发过敏反应。发生过敏后可导致脑组织的小细胞通透性增高，出现脑水肿，同时引起整个大脑皮质异常放电，导致癫痫持续状态发生。而本例有用药后出现皮疹，停药后症状迁移2周以上，体温在39.0℃左右，肝功及酶增高，出现进行性昏迷及反复抽搐，头颅CT异常，血液学异常（WBC13.9×10^9/L）﹥11×10^9/L，嗜酸粒细胞2%﹥1.5%。但由于我们缺乏经验，未作HHV-6再激活的相关检测，故本组仅符合非典型病例诊断标准。本病临床少见，不少医师认识不足，在临床用药过程中，如出现高热、血液学异常、嗜酸粒细胞增高，伴皮疹，脏器损害者要高度警惕DHS，同时应与以下疾病相鉴别：①传染性单核细胞增多症（Infectiong Mononucleosis，IM），该组患儿有发热、皮疹及肝脾、淋巴结肿大，外周血象高，但无咽峡炎，多次血常规均提示中性粒细胞增高，可除外该疾病可能。②感染性脑炎，该组患儿发热、抽搐，脑膜刺激征阳性，头颅CT异常，但脑电图正常，脑脊液无明显异常，停用脱水剂后，并且好转。不支持该疾病诊断；因此综合分析，考虑DHS。
目前认为DHS是有T细胞介导，毒性代谢产物引起的一种迟发性超敏反应【3】，也有认为是药物过敏和人疱疹病毒感染再激活共同导致的疾病【4】.
治疗上予以糖皮质激素（GC），国外目前多先给予甲基强的松龙0.5g/d，连用3天冲击静滴治疗，继而增至1.5～2.0g/d，再连用3天静滴【5】。而国内常用甲基强的松龙60～80mg/d（除由卡马西平引起者）【6】。本组患儿用甲基强的松龙40-60mg/d，并加用人免疫球蛋白400mg/kg、次/d，3-5天后病情很快得到控制，故認为人免疫球蛋白治疗该病有协同作用，不仅减少激素用量和减轻激素的副反应，还可减少感染机会，缩短病程，临床应用获得满意的效果。
总之对该类患儿，宜早期明确诊断，足量用药，防止并发症的发生。
参考文献：
[1] 桥本公二.DIHSの经纬と诊断基准【J】，医学のぁゆみ，2003.205（13）：951-954
[2] SULLIVAN JR. SHEAR NH.The drug hypersensitivity syndrome： what is the pathogenesis？ [J] Arch Dermatol，2001，137：357-364.
[3] Vaillant L Drug hypersensitivity syndrome： drug rush with eosinophilia and systemic symptoms【J】。J Dermatology Treat，1999.10（4）：267-271.
[4] Hashimoto K.Yasukawa M.Tohyama M.Human herpesvirus 6 and drug alletgy[J].Curt Opin Allergy Clinlmmunol.2003.3：255-260.
[5] 池泽善郎.DIHS ゃ SJSFFENのとぅな重症药疹の治疗と问题【J】.点医学のぁゆ，2003，205：965-971.
[6] 万苗坚，赖维，苏向阳。药物超敏综合征17例临床分析【J】.临床皮肤科杂志，2004.33（8）：463-464.