我们于2006年1月收治1例肝豆状核变性合并两次稽留流产患者，27岁，因停经18+1周，发现胚胎停育1周入院。患者平素月经规律，停经40天查尿HCG（+），未行产前检查。孕期无服药史，无农药及放射源接触史，1周前查B超示：子宫大小90mm×76mm×71mm，内见胚胎长17mm，无心管搏动。以“稽留流产”收住院。入院查体：T36.8℃，P76次/分，BP120/70mmHg。情绪易激动，步态不稳，左上肢不自主运动，双眼角膜色素环。妇科检查：子宫如妊娠12周大小，质软，活动度好，双侧附件未及明显异常。辅助检查：血常规：红细胞4.16×109/L。血小板57×109/L。血红蛋白120g/L，凝血常规：凝血酶原时间14.8s，活化部分凝血活酶时间35.8秒，纤维蛋白3.33g/L，血清铜蓝蛋白5.05mg/dl(25～63mg/dl)。肝功：血清胆汁酸47.90μmmol/L，谷草转氨酶44U/L，血清胆红素及谷丙转氨酶正常。B超提示肝硬化、脾大。于1年前出现全身不自主运动，以左上肢明显，并渐加重。9个月前因妊娠3个月余，胚胎死亡入外院，查血清铜蓝蛋白12mg/dl，B超提示肝硬化，诊断为肝豆状核变性。行清宫术治疗。术后服用青霉胺治疗2个月，神经系统症状明显缓解，遂自行停药。其父母正常，其弟5年前诊断为肝豆状核变性。患者于入院第2日行清宫术，术中刮出灰白增厚胎盘组织及胚胎。术后2天出院。
　　
　　讨论
　　
　　肝豆状核变性（HLD）是一种常染色体隐性遗传病，发病率为15～30/100万。发病年龄10～25岁，男性多于女性。合并妊娠在临床上较为罕见。HLD患者在出生后即存在铜代谢障碍，5～10歲肝内的铜饱和，此后直到出现临床症状仅需数年。因此治疗越早，越可减轻或延缓患者的病情。
　　妊娠失败原因分析：①两次妊娠期均无服药、农药、放射源接触史及感染等可引起流产的因素，均在同一妊娠中期胎盘形成时出现胚胎死亡，术后检查未见胎盘肿瘤形成，考虑与胎盘因素及铜代谢异常引起流产关系密切。②诊断治疗HLD晚：此病为基因突变造成铜蓝蛋白梅酶活性降低，铜蓝蛋白合成障碍及胆道排铜障碍。铜自肠道吸收入血浆后，在血浆中呈游离状态或与白蛋白疏松状态，易进入组织沉积，引起以肝、脑、为主的全身病变。此患者在体内出现严重铜代谢障碍，引起肝功能障碍及神经系统障碍时才诊断，由于诊断治疗较晚，肝脏受损，肝酶灭活功能减弱，反馈性促性腺激素分泌减低，对妊娠有一定影响。③排铜治疗时间短且未坚持治疗及饮食控制。考虑妊娠后雌激素的分泌量增加及胎儿对铜的需求量增加，胎儿-胎盘单位建立后，孕妇血清铜经主动转运机制通过胎盘进入胎儿体内，胎盘对母体铜有聚集作用有关［1］。有妊娠成功者产后测胎盘铜含量为正常胎盘的4倍［2,3］。此例患者体内铜过多，加重铜在胎盘内沉积，加上铜离子可通过脂质作用损害细胞膜，且铜过量对多种酶的抑制而产生毒性作用，也可直接损害组织和器官，导致器官功能异常［3］，引起胎盘功能不全，造成胚胎停育。④铜蓝蛋白具有亚铁氧化酶的作用、为细胞色素氧化酶提供铜，维持中枢神经正常功能防止体内有害氧化反应作用。⑤胎儿组织的含铜量母体组织平均含铜量的5倍。分娩期母体和婴儿血浆中铜和铜蓝蛋白的浓度比较证明铜蓝蛋白不能通过胎盘屏障。而其他非铜蓝蛋白可以通过胎盘扩散到胎儿体内。因此，孕妇血浆铜的增高在母儿间形成浓度梯度，易于使游离铜转移到胎儿体内，高铜导致胎儿死亡。
　　分析此病妊娠注意事项：①HLD具有家族性，此类患者出生后即出现铜代谢障碍，应早期检查、早期诊断、早期治疗、长期药物治疗，减少食物中的铜摄入。指导此类患者婚姻及受孕，避免症状前患儿出生。②总结14例妊娠成功经验，均在孕前有1～19年长期药物治疗改善体内铜代谢障碍，孕期继续青霉胺治疗或改用硫酸锌或葡萄糖酸锌继续治疗，可见妊娠期体内铜代谢障碍改善及铜摄入减少是妊娠成功的关键。③由于HLD患者肝脏受损，女性出现月经异常、继发性闭经、不孕等，经治疗月经正常后可妊娠。但妊娠后肝脏负担加重，肝细胞损伤加重。血容量增加致门静脉压力增高，引起食管曲张血管破裂，血小板降低、凝血功能异常等均可导致孕妇死亡。此类患者应根据全身情况决定是否适合妊娠。④长期青霉胺治疗患者，不仅尿铜增加，而且肝、肾的铜含量下降，各种临床症状明显缓解，但对于已有肝硬化患者效果差，故此病早期治疗也是妊娠成功的重要因素。但青霉胺长期治疗致IgA减少而引起自身免疫性疾病，Albukerk指出孕期应用青霉胺治疗可能引起胎儿畸形和流产，并认为这是由于青霉胺过度消耗了胚胎组织胱氨酸所造成的不良反应，孕期服用青霉胺对母儿是否有害，尚有争议。孕期可改用硫酸锌及葡萄糖酸锌治疗。⑤妊娠后铜不仅沉积于胎盘影响胎盘功能，且铜蓝蛋白减少影响胎儿发育、营养、免疫［4］。故妊娠期应积极严密监护孕妇及胎儿宫内发育状态，胎盘功能情况。⑥肝豆状核变性常使妊娠晚期的孕妇出现以下并发症：妊高征，产后出血，产后感染。孕期由于血容量增加及增大子宫的压迫，使门静脉系统充血，压力升高，致食管曲张的静脉破裂。据报道，此时孕产妇死亡率可达61.5%。另外，分娩的劳累、脱水、创伤及药物等可引起肝细胞进一步损伤坏死，重者可发生肝性脑病，甚至死亡。且胎盘功能受损，胎儿宫内易生长受限及宫内缺氧，尤其在分娩过程中易宫内缺氧，故分娩时注意保护肝脏及预防产后出血。我们认为分娩方式宜采用手术终止妊娠。⑦产后患者应继续药物排铜及减少食物中的铜摄入。
　　
　　 参考文献
　　
　　1陶晓清，等.铜和锌对妊娠和胎儿的影响.国外医学妇产科分册，1989，3：129.
　　2林莲莲，徐肖文，张振钧.肝豆状核变性合并妊娠1例.中华妇产科杂，1996，1：17-17.
　　3陈一喆.妊娠合并肝豆状核变性2例分析.中华围产医学杂志，2006,5:211-212.
　　4崔爱华，管立学.妊妇血清铜蓝蛋白氧化酶活力水平测定.中国优生遗传杂志，1995，3（4），23-23.