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【摘要】目的：系统评价Zephyr Endobronchial Valve（EBV， Pulmonx公司）和Spiration Valve（IBV， Olympus公司）两种气管内活瓣产品在治疗慢性阻塞性肺疾病的有效性。方法：用间接Meta分析对已发表的研究进行合并，系统评价两种活瓣产品在对患者治疗后，患者FEV1、6WMD和SGRQ等指标是否得到有效提升，患者的生活质量是否得到改善。结果：在治疗COPD时，EBV与医疗护理相比，能够提高患者的呼吸功能、生活质量等，而IBV与医疗护理的差异不具有统计学意义。EBV和IBV的间接Meta分析结果并无统计学意义（P>0.05）。结论：不能判断EBV和IBV在有效性方面是否存在差异，尚需更多高质量的临床试验验证。
【关键词】支气管内活瓣;慢性阻塞性肺疾病;间接Meta分析;间接比较
【中图分类号】R655 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.11.256
引言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是成年人最常见的呼吸系统疾病，也是世界范围内的主要死亡原因之一[1]。除了产生大量医疗保健费用外，慢性阻塞性肺病还在残疾和生活质量受损方面造成重大负担。与许多导致死亡和残疾的主要原因不同，慢性阻塞性肺病预计将在世界许多地方随着吸烟率上升和人口老龄化而增加[2]。随着支气管镜介入技术的发展和广泛使用，2017年的《慢性阻塞性肺病诊断、管理和预防全球战略报告》中推荐：对于重度COPD患者，采用内镜下肺减容术（endoscopic lung volume reduction， ELVR）比外科肺减容术（lung volume reduction surgery， LVRS）更安全[3]。
支气管内单向活瓣置入是近年来报道最多的ELVR方法。在无侧支通气的条件下，将单向阀活瓣通过ELVR置入到严重病变的肺叶支气管内，防止吸入空气至目标气道，同时允许空气从远端气道呼出。目前临床使用的有Zephyr Endobronchial Valve（EBV， Pulmonx公司）和Spiration Valve（IBV， Olympus公司）两种气管内活瓣产品。临床结果表明，支气管内单向活瓣置入安全性高并且可明显改善肺功能、运动能力和生活质量，但是这两款产品在臨床使用的效果并没有直接比较的文献和试验数据。本研究采用间接比较Meta分析[4，5]的方法对两者的临床使用的有效性进行比较。对国内外2020年之前公开发表的有关EBV和IBV进行ELVR治疗的随机对照临床试验结果进行了间接Meta分析，以对比两种产品治疗重度COPD的有效性。
1 材料和方法
1.1文献检索策略
在PubMed、Library of Congress、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据库等数据库中根据事先设定好的检索词进行检索。检索词为：“Intrabronchial valve”、“Spiration Valve System”、“肺内活瓣”、“Endobronchial valve”，“支气管内活瓣”，语言限制为英语或中文，时间限制为数据库建立以来至今。
1.2间接Meta分析
间接比较通过干预措施A vs. C和干预措施B vs. C的结果，间接得出A vs. B的相对效果。采用间接比较的原因是因为缺乏随机对照试验直接比较证据或有直接比较的原始研究，但这些研究数量较少或质量较低[4]。本研究采用间接比较EBV和IBV的临床使用有效性，采用相对危险度（relative risk， RR）作为效应指标，通过C干预措施计算A和B各自的相对危险度等指标，即RRab=RRac/RRbc。
1.3文献入选即排除标准
1.3.1 文献入选标准
（1）研究类型：随机对照试验。（2）研究对象：重度COPD患者。（3）干预措施：实验组和对照组分别采用EBV（或IBV）治疗及医疗护理（Medical care，MC）。（4）有效性评价指标：FEV1（第1秒用力呼气量，forced expiratory volume in 1 second）提升15%;6MWD（六分钟步行距离，Six-Minute Walk Distance）增加25m;SGRQ（圣乔治呼吸问卷，St George’s respiratory questionnaire）减少4分。
1.3.2 文献排除标准
（1）非随机对照试验;（2）对照组不是医疗护理;（3）未报道完整的试验过程和随访调查结果;（4）其他不符合纳入标准的文献。
1.4 数据提取及质量评价
最终筛选出的文献采用改良后的JADAD质量评分标准[6]进行评分（1～3分为低质量，4～7分为高质量），并提取数据。该研究不涉及伦理批准。
1.5 统计方法
本研究使用软件Stata/SE 15.0和R软件进行间接Meta分析并计算P值，以相对危险度RR作为效应指标，并用95%置信区间表示，P<0.5是有统计学意义的。异质性的描述使用统计量I2，I2在25%～50%则为中度异质性，<25%是低异质性，高于50%是高度异质性[7]。中低度异质性（P≥0.1，I2≤50%）的情况下，采用固定模型;在高度异质性（P<0.1，I2>50%）的情况下，可采用随机模型来描述RR[8]。采用ITC软件[9]（加拿大卫生药品技术总署提供）对两种产品治疗COPD的疗效进行间接比较分析。
2 结果
2.1文献纳入和评分情况
对检索到的文献进行筛选，排除重复文献，阅读摘要、全文、排除不符合纳入标准的文献，最终纳入10篇文献，其中7篇比较EBV和MC，3篇比较IBV和MC。文献的基本信息和评分见表1。 備注：① FEV1提升15%;② 6MWD增加25m;③ SGRQ减少4分。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 主要有效性结果：FEV1
10个纳入的RCT中，有9个研究以FEV1至少提升15%作为主要有效性结果，结果的数据见图1。EBV vs. MC的研究中，异质性检验P=0.18，I2=33%采用固定模型评价RR。图1A的森林图中说明[20]，包括了823位受试者的7组试验中，与医疗护理相比，放置EBV活瓣可有效提升患者的呼吸功能，该结果具有统计学意义（P=0.000<0.05）。IBV vs. MC的研究中，异质性检验应采用随机模型（P=0.08，I2=68%）评价RR。图1B的森林图中95%CI横线与无效竖线（横坐标刻度为0）相交，认为试验组指标均数与对照组相等，试验因素（放置IBV活瓣）无效，即放置IBV活瓣和医疗护理在提升患者FEV1指标方面的差异不具备统计学意义（P=0.082>0.05）。
A） EBV vs. MC;B） IBV vs. MC
2.2.2 主要有效性结果：6MWD
10个纳入的RCT中，有7个研究以6MWD至少增加26m作为主要有效性结果，结果的数据见图2。EBV vs. MC的研究中，异质性检验P=0.03，I2=61%采用随机模型评价RR。图2A的森林图中说明，包括了596位受试者的6组试验中，与医疗护理相比，放置EBV活瓣可有效增加患者6分钟步行距离，该结果具有统计学意义（P=0.000<0.05）。图2B为IBV vs. MC的研究的森林图，95%CI横线与无效竖线（横坐标刻度为0）相交，认为试验组指标均数与对照组相等，试验因素（放置IBV活瓣）无效，即在提升患者6MWD方面，放置IBV活瓣与医疗护理的差异无统计学意义（P=0.252>0.05）。
2.2.3 主要有效性结果：SGRQ
10个纳入的RCT中，有8个研究以SGRQ至少减少4分作为主要有效性结果，结果的数据见图3。EBV vs. MC的研究中，异质性检验P=0.32，I2=14%可采用固定模型评价RR。图3A的森林图中说明，包括了597位受试者的6组试验中，与医疗护理相比，放置EBV活瓣可有效增加减少SGRQ的评分，结果具有统计学意义（P=0.000<0.05）。IBV vs. MC的研究中，采用随机模型（P<0.01，I2=89%）评价RR。图3B的森林图95%CI横线与无效竖线（横坐标刻度为0）相交，认为试验组指标均数与对照组相等，试验因素（放置IBV活瓣）无效，即在减少SGRQ评分方面，放置IBV活瓣和医疗护理的差异不具统计学意义（P=0.598>0.05）。
2.3 间接比较
使用ITC软件对EBV和IBV治疗COPD的有效性进行间接比较，以医疗护理作为对照组，做间接比较Meta分析，具体结果见表2。结果显示，在提升患者FEV1（P=0.734）、6WMD（P=0.294）以及SGRQ（P=0.487）指标方面，EBV和IBV对比差异均无统计学意义，我们不能判断EBV和IBV在有效性方面是否存在差异。
3 结果与讨论
在治疗COPD时，EBV与医疗护理相比能够提高患者的呼吸功能、生活质量等，IBV与医疗护理相比差异不具有统计学意义。但EBV和IBV的间接Meta分析结果并无统计学意义（P>0.05），我们不能判断EBV和IBV在有效性方面是否存在差异。
该研究结论可能受到某些偏倚的影响。本研究中两组研究的文献数均不足10篇，未做发表偏倚分析。由于纳入的文献数量有限，病例数较少，同时还存在随机设计的不同，是否双盲试验等，可能影响结局指标评估结果，并且直接比较和间接比较也可能存在一些差异。因此，本研究评价结果尚有待于收集更多大样本随机对照试验予以证实。
参考文献：
[1]何权瀛，周新，谢灿茂， et al.慢性阻塞性肺疾病对中国部分城市患者生命质量和经济负担的影响[J].中华结核和呼吸杂志， 2009.
[2]Feenstra T L， Genugten M L L V， Hoogenveen R T， et al. The impact of aging and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease： a model analysis in the Netherlands[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine， 2001， 164（4）： 590-596.
[3]Vogelmeier C F， Criner G J， Martinez F J， et al. Global Strategy for the Diagnosis， Management， and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report. GOLD Executive Summary[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine， 2017， 195（5）： 557-582.
[4]H C B. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Journal of clinical epidemiology， 1997， 6（50）. [5]曾宪涛，曹世义，孙凤， et al. Meta分析系列之六：间接比较及网状分析[J].中国循证心血管医学杂志， 2012， 4（05）： 399-402.
[6]A R J. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary？[J]. Controlled clinical trials， 1996， 1（17）.
[7]魏丽娟，董惠娟. Meta分析中异质性的识别与处理[J].第二军医大学学报， 2006（4）： 449-450.
[8]刘从威，万晓，黎志宏.骨科大手术中的静脉血栓的预防：口服抗凝药的系统回顾和间接比较[J].临床药物治疗杂志， 2015， 13（03）： 33-40.
[9]李胜，张超，原瑞霞， et al.间接比较软件简介[J].中国循证医学杂志， 2015， 15（03）： 362-366.
[10]Sciurba F C， Ernst A， Herth F J， et al. A randomized study of endobronchial valves for advanced emphysema[J]. N Engl J Med， 2010， 363（13）： 1233-44.
[11]Herth F J， Noppen M， Valipour A， et al. Efficacy predictors of lung volume reduction with Zephyr valves in a European cohort[J]. Eur Respir J， 2012， 39（6）： 1334-42.
[12]Davey C， Zoumot Z， Jordan S， et al. Bronchoscopic lung volume reduction with endobronchial valves for patients with heterogeneous emphysema and intact interlobar fissures （the BeLieVeR-HIFi study）： a randomised controlled trial[J]. Lancet， 2015， 386（9998）： 1066-73.
[13]Klooster K， Ten Hacken N H， Hartman J E， et al. Endobronchial Valves for Emphysema without Interlobar Collateral Ventilation[J]. N Engl J Med， 2015， 373（24）： 2325-35.
[14]Valipour A， Slebos D J， Herth F， et al. Endobronchial Valve Therapy in Patients with Homogeneous Emphysema. Results from the IMPACT Study[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2016， 194（9）： 1073-1082.
[15]Kemp S V， Slebos D J， Kirk A， et al. A Multicenter Randomized Controlled Trial of Zephyr Endobronchial Valve Treatment in Heterogeneous Emphysema （TRANSFORM）[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2017， 196（12）： 1535-1543.
[16]Criner G J， Sue R， Wright S， et al. A Multicenter Randomized Controlled Trial of Zephyr Endobronchial Valve Treatment in Heterogeneous Emphysema （LIBERATE）[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2018， 198（9）： 1151-1164.
[17]Wood D E， Nader D A， Springmeyer S C， et al. The IBV Valve trial： a multicenter， randomized， double-blind trial of endobronchial therapy for severe emphysema[J]. J Bronchology Interv Pulmonol， 2014， 21（4）： 288-97.
[18]Criner G J， Delage A， Voelker K， et al. Improving Lung Function in Severe Heterogenous Emphysema with the Spiration Valve System （EMPROVE）. A Multicenter， Open-Label Randomized Controlled Clinical Trial[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2019， 200（11）： 1354-1362.
[19]Li S， Wang G， Wang C， et al. The REACH Trial： A Randomized Controlled Trial Assessing the Safety and Effectiveness of the Spiration（R） Valve System in the Treatment of Severe Emphysema[J]. Respiration， 2019， 97（5）： 416-427.
[20]劉关键，吴泰相. Meta-分析的森林图及临床意义[J].中国循证医学杂志， 2004（3）： 198-201.
【关键词】支气管内活瓣;慢性阻塞性肺疾病;间接Meta分析;间接比较
【中图分类号】R655 【文献标识码】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.11.256
引言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是成年人最常见的呼吸系统疾病，也是世界范围内的主要死亡原因之一[1]。除了产生大量医疗保健费用外，慢性阻塞性肺病还在残疾和生活质量受损方面造成重大负担。与许多导致死亡和残疾的主要原因不同，慢性阻塞性肺病预计将在世界许多地方随着吸烟率上升和人口老龄化而增加[2]。随着支气管镜介入技术的发展和广泛使用，2017年的《慢性阻塞性肺病诊断、管理和预防全球战略报告》中推荐：对于重度COPD患者，采用内镜下肺减容术（endoscopic lung volume reduction， ELVR）比外科肺减容术（lung volume reduction surgery， LVRS）更安全[3]。
支气管内单向活瓣置入是近年来报道最多的ELVR方法。在无侧支通气的条件下，将单向阀活瓣通过ELVR置入到严重病变的肺叶支气管内，防止吸入空气至目标气道，同时允许空气从远端气道呼出。目前临床使用的有Zephyr Endobronchial Valve（EBV， Pulmonx公司）和Spiration Valve（IBV， Olympus公司）两种气管内活瓣产品。临床结果表明，支气管内单向活瓣置入安全性高并且可明显改善肺功能、运动能力和生活质量，但是这两款产品在臨床使用的效果并没有直接比较的文献和试验数据。本研究采用间接比较Meta分析[4，5]的方法对两者的临床使用的有效性进行比较。对国内外2020年之前公开发表的有关EBV和IBV进行ELVR治疗的随机对照临床试验结果进行了间接Meta分析，以对比两种产品治疗重度COPD的有效性。
1 材料和方法
1.1文献检索策略
在PubMed、Library of Congress、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据库等数据库中根据事先设定好的检索词进行检索。检索词为：“Intrabronchial valve”、“Spiration Valve System”、“肺内活瓣”、“Endobronchial valve”，“支气管内活瓣”，语言限制为英语或中文，时间限制为数据库建立以来至今。
1.2间接Meta分析
间接比较通过干预措施A vs. C和干预措施B vs. C的结果，间接得出A vs. B的相对效果。采用间接比较的原因是因为缺乏随机对照试验直接比较证据或有直接比较的原始研究，但这些研究数量较少或质量较低[4]。本研究采用间接比较EBV和IBV的临床使用有效性，采用相对危险度（relative risk， RR）作为效应指标，通过C干预措施计算A和B各自的相对危险度等指标，即RRab=RRac/RRbc。
1.3文献入选即排除标准
1.3.1 文献入选标准
（1）研究类型：随机对照试验。（2）研究对象：重度COPD患者。（3）干预措施：实验组和对照组分别采用EBV（或IBV）治疗及医疗护理（Medical care，MC）。（4）有效性评价指标：FEV1（第1秒用力呼气量，forced expiratory volume in 1 second）提升15%;6MWD（六分钟步行距离，Six-Minute Walk Distance）增加25m;SGRQ（圣乔治呼吸问卷，St George’s respiratory questionnaire）减少4分。
1.3.2 文献排除标准
（1）非随机对照试验;（2）对照组不是医疗护理;（3）未报道完整的试验过程和随访调查结果;（4）其他不符合纳入标准的文献。
1.4 数据提取及质量评价
最终筛选出的文献采用改良后的JADAD质量评分标准[6]进行评分（1～3分为低质量，4～7分为高质量），并提取数据。该研究不涉及伦理批准。
1.5 统计方法
本研究使用软件Stata/SE 15.0和R软件进行间接Meta分析并计算P值，以相对危险度RR作为效应指标，并用95%置信区间表示，P<0.5是有统计学意义的。异质性的描述使用统计量I2，I2在25%～50%则为中度异质性，<25%是低异质性，高于50%是高度异质性[7]。中低度异质性（P≥0.1，I2≤50%）的情况下，采用固定模型;在高度异质性（P<0.1，I2>50%）的情况下，可采用随机模型来描述RR[8]。采用ITC软件[9]（加拿大卫生药品技术总署提供）对两种产品治疗COPD的疗效进行间接比较分析。
2 结果
2.1文献纳入和评分情况
对检索到的文献进行筛选，排除重复文献，阅读摘要、全文、排除不符合纳入标准的文献，最终纳入10篇文献，其中7篇比较EBV和MC，3篇比较IBV和MC。文献的基本信息和评分见表1。 備注：① FEV1提升15%;② 6MWD增加25m;③ SGRQ减少4分。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 主要有效性结果：FEV1
10个纳入的RCT中，有9个研究以FEV1至少提升15%作为主要有效性结果，结果的数据见图1。EBV vs. MC的研究中，异质性检验P=0.18，I2=33%采用固定模型评价RR。图1A的森林图中说明[20]，包括了823位受试者的7组试验中，与医疗护理相比，放置EBV活瓣可有效提升患者的呼吸功能，该结果具有统计学意义（P=0.000<0.05）。IBV vs. MC的研究中，异质性检验应采用随机模型（P=0.08，I2=68%）评价RR。图1B的森林图中95%CI横线与无效竖线（横坐标刻度为0）相交，认为试验组指标均数与对照组相等，试验因素（放置IBV活瓣）无效，即放置IBV活瓣和医疗护理在提升患者FEV1指标方面的差异不具备统计学意义（P=0.082>0.05）。
A） EBV vs. MC;B） IBV vs. MC
2.2.2 主要有效性结果：6MWD
10个纳入的RCT中，有7个研究以6MWD至少增加26m作为主要有效性结果，结果的数据见图2。EBV vs. MC的研究中，异质性检验P=0.03，I2=61%采用随机模型评价RR。图2A的森林图中说明，包括了596位受试者的6组试验中，与医疗护理相比，放置EBV活瓣可有效增加患者6分钟步行距离，该结果具有统计学意义（P=0.000<0.05）。图2B为IBV vs. MC的研究的森林图，95%CI横线与无效竖线（横坐标刻度为0）相交，认为试验组指标均数与对照组相等，试验因素（放置IBV活瓣）无效，即在提升患者6MWD方面，放置IBV活瓣与医疗护理的差异无统计学意义（P=0.252>0.05）。
2.2.3 主要有效性结果：SGRQ
10个纳入的RCT中，有8个研究以SGRQ至少减少4分作为主要有效性结果，结果的数据见图3。EBV vs. MC的研究中，异质性检验P=0.32，I2=14%可采用固定模型评价RR。图3A的森林图中说明，包括了597位受试者的6组试验中，与医疗护理相比，放置EBV活瓣可有效增加减少SGRQ的评分，结果具有统计学意义（P=0.000<0.05）。IBV vs. MC的研究中，采用随机模型（P<0.01，I2=89%）评价RR。图3B的森林图95%CI横线与无效竖线（横坐标刻度为0）相交，认为试验组指标均数与对照组相等，试验因素（放置IBV活瓣）无效，即在减少SGRQ评分方面，放置IBV活瓣和医疗护理的差异不具统计学意义（P=0.598>0.05）。
2.3 间接比较
使用ITC软件对EBV和IBV治疗COPD的有效性进行间接比较，以医疗护理作为对照组，做间接比较Meta分析，具体结果见表2。结果显示，在提升患者FEV1（P=0.734）、6WMD（P=0.294）以及SGRQ（P=0.487）指标方面，EBV和IBV对比差异均无统计学意义，我们不能判断EBV和IBV在有效性方面是否存在差异。
3 结果与讨论
在治疗COPD时，EBV与医疗护理相比能够提高患者的呼吸功能、生活质量等，IBV与医疗护理相比差异不具有统计学意义。但EBV和IBV的间接Meta分析结果并无统计学意义（P>0.05），我们不能判断EBV和IBV在有效性方面是否存在差异。
该研究结论可能受到某些偏倚的影响。本研究中两组研究的文献数均不足10篇，未做发表偏倚分析。由于纳入的文献数量有限，病例数较少，同时还存在随机设计的不同，是否双盲试验等，可能影响结局指标评估结果，并且直接比较和间接比较也可能存在一些差异。因此，本研究评价结果尚有待于收集更多大样本随机对照试验予以证实。
参考文献：
[1]何权瀛，周新，谢灿茂， et al.慢性阻塞性肺疾病对中国部分城市患者生命质量和经济负担的影响[J].中华结核和呼吸杂志， 2009.
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[6]A R J. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary？[J]. Controlled clinical trials， 1996， 1（17）.
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[9]李胜，张超，原瑞霞， et al.间接比较软件简介[J].中国循证医学杂志， 2015， 15（03）： 362-366.
[10]Sciurba F C， Ernst A， Herth F J， et al. A randomized study of endobronchial valves for advanced emphysema[J]. N Engl J Med， 2010， 363（13）： 1233-44.
[11]Herth F J， Noppen M， Valipour A， et al. Efficacy predictors of lung volume reduction with Zephyr valves in a European cohort[J]. Eur Respir J， 2012， 39（6）： 1334-42.
[12]Davey C， Zoumot Z， Jordan S， et al. Bronchoscopic lung volume reduction with endobronchial valves for patients with heterogeneous emphysema and intact interlobar fissures （the BeLieVeR-HIFi study）： a randomised controlled trial[J]. Lancet， 2015， 386（9998）： 1066-73.
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[14]Valipour A， Slebos D J， Herth F， et al. Endobronchial Valve Therapy in Patients with Homogeneous Emphysema. Results from the IMPACT Study[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2016， 194（9）： 1073-1082.
[15]Kemp S V， Slebos D J， Kirk A， et al. A Multicenter Randomized Controlled Trial of Zephyr Endobronchial Valve Treatment in Heterogeneous Emphysema （TRANSFORM）[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2017， 196（12）： 1535-1543.
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[17]Wood D E， Nader D A， Springmeyer S C， et al. The IBV Valve trial： a multicenter， randomized， double-blind trial of endobronchial therapy for severe emphysema[J]. J Bronchology Interv Pulmonol， 2014， 21（4）： 288-97.
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[19]Li S， Wang G， Wang C， et al. The REACH Trial： A Randomized Controlled Trial Assessing the Safety and Effectiveness of the Spiration（R） Valve System in the Treatment of Severe Emphysema[J]. Respiration， 2019， 97（5）： 416-427.
[20]劉关键，吴泰相. Meta-分析的森林图及临床意义[J].中国循证医学杂志， 2004（3）： 198-201.