论文部分内容阅读
骨髓增生异常综合征（MyelodysplasticSyndrome,MDS）是一组获得性的、造血功能严重紊乱的造血干细胞克隆性疾病。其主要特征是骨髓无效造血，骨髓一系或多系血细胞发育异常，外周血细胞减少，具有转化成白血病的危险，对治疗反应性差，具有骨髓增生和形态异常的多相性改变。MDS为后天获得性疾病，分为原发性和治疗相关性[1]。我们对24例已确诊的MDS病因、临床表现、实验室检查指标、预后进行回顾性分析，报道如下。
1临床资料
1.1病例:
病例为我院2007年1月-2011年11月血液科住院病人。男性14例，女性10例。男：女1.4:1；年龄38-74岁，中位年龄56岁，其中20例﹥45岁。RA10例（41.7%），RARS4例（16.7%），RCMD2例（8.3%），RAEB-Ⅰ4例（16.7%），RAEB-Ⅱ2例（8.3%），MDS-U2例（8.3%）。
1.2方法:
分型：MDS的分型已由FAB标准过渡到WHO标准，我们按照2001年WHO发布的“造血组织和淋巴组织肿瘤分类”的新MDS分型标准[2]。临床分为难治性贫血（RA）、难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）、难治性血细胞减少伴有多系发育异常（RCMD）、难治性血细胞减少伴有多系发育异常和环状铁粒幼细胞（RCMD-RS）、难治性贫血伴原始细胞增多-Ⅰ（RAEB-Ⅰ）、难治性贫血伴原始细胞增多-Ⅱ（RAEB-Ⅱ）、MDS,不能分类（MDS-U）、MDS伴单纯del(5q)(5q-s)综合征。诊断标准[3-4]临床表现常以贫血为主，可兼有发热或出血；初期可无症状；周围血具有1系、2系或多系血细胞减少；原幼粒﹤1%，偶见有核红细胞或其它病态造血；骨髓有核细胞常增多，髓系细胞一系或多系发育异常的病态造血；能除外红白血病、骨髓增殖性疾病、巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、原发性血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红旦白尿、重金属中毒、微小病毒B19或HIV病毒感染等疾病，也应排除应用粒细胞集落刺激因子等引起的非克隆性血细胞发育异常。
1.3临床表现:
临床症状体征：发热13例（54.2%）；脸色苍白24例（100%）；皮肤紫癜6例（25%）；消化道出血2例（8.3%）；血尿3例（12.5%）；肝肿大13例（54.2%）；脾肿大8例（33.3%）；淋巴结肿大7例（29.2%）。
1.4实验室检查
1.4.1外周血象:Hb、RBC减低24例（100%），红细胞大小不一，出现大、巨大、畸形、异形红细胞13例（54.2%），出现有核红细胞5例（20.8%）；白细胞减低（＜4.0×109/L）21例（88%）；出现幼稚细胞8例（33.3%）；白细胞形态异常12例（50%）；血小板减低（＜100×109/L）22例（91.7%）；出现巨大畸形血小板或巨核细胞碎片8例（33.3%）。
1.4.2骨髓像:骨髓增生活跃、明显活跃或极度活跃22例（91.7%），骨髓增生减低2例（8.3%）；幼红细胞巨幼样变5例（20.8%），幼红细胞核型异常6例（25%），环形铁粒幼红细胞4例（16.7%）；出现异型原粒细胞（Ⅰ型，Ⅱ型）6例（25%），幼粒细胞浆中颗粒异常13例（54.2%），核型异常12例（50%）；出现小巨核细胞（包括淋巴样小巨核、小单圆核、多单元）16例（66.7%）。
1.4.3血液生化:总胆红素增高9例（37.5%）；转氨酶或转肽酶增高15例（62.5%）；肾功能指标异常（主要指尿素氮或肌酐）8例（33.3%）；免疫球蛋白异常（IGG、IGA、IGM等）13例（54.2%）；抗核抗体（ANA）阳性5例（20.8%）；类风湿因子阳性3例（12.5%）、抗“O”异常6例（25%）；血沉＞25mm/h4例（16.7%）；凝血象改变：D-二聚体增高或3p试验阳性8例（33.3%）；凝血酶原时间＞3S（与对照结果）5例（20.8%）；纤维蛋白原定量＜4g/L6例（25%）。
1.4.4免疫学及遗传学检查:CD3+、CD4+减少，CD4/CD8减低或倒置11例（45.8%）出现染色体核型异常14例（58.3%）
1.4.5其它检查:CT、MRI见颅内血肿4例（16.7%）；胸腔或腹腔积液3例（12.5%）；胸片见肺部感染4例（16.7%）；心电图异常13例（54.2%）；心肌损害或心包炎7例（29.2%）。
1.5治疗效果:
疗效评判均按照2000年Cheson等专家提出的标准化疗效标准，完全缓解（CR）8例（33.3%），部分缓解（PR）16例（66.7%），血液学改善（HI）24例（100%），其中：红细胞和血红蛋白（HI-E）显效11例（50%），有效13例（54.2%）；血小板(HI-P)显效8例（33.3%），有效13例（54.2%）；中性粒细胞(HI-N)显效13例（54.2%），有效10例（41.7%）
2讨论
MDS发病机制尚不十分明确，大量的临床及实验室研究结果表明，MDS是由于干细胞突变所致的恶性克隆性增生，染色体出现异常或存在基因重排[5]，多数患者无明确病因，少数患者有已知的化疗、放疗史，化疗的药物通常为烷化剂。目前达成共识的几点为[6]：（1）MDS的发病和专归是一个多步骤的过程，其起源是各种致病因素导致的造血干细胞克隆性转化，可能起源于CD34+，CD38-髓系干细胞；（2）单克隆造血的基因不稳定，包括继发性细胞遗传学异常，癌基因激活，抑癌基因失活等，影响克隆存活优势和疾病进展；（3）细胞周期的网络调控系统异常，影响细胞的发育和增殖；（4）MDS外周细胞减少而骨髓细胞增生，这种无效造血跟髓系细胞分化能力缺陷及细胞过度凋亡有关，细胞凋亡在MDS的早期阶段更加明显。（5）免疫因素，健全的免疫功能在防御MDS克隆中发挥作用，免疫学缺陷通常在进展期MDS更常见。关于MDS的诊断标准我们认为各系血细胞发育异常的形态学改变和原始细胞的多少是确立MDS诊断的最重要依据，1976年，FAB协作组将MDS确认为独立疾病的实体，1982年，提出MDS的血细胞发育异常形态学特征和分型标准，规范了MDS的诊断，实践证明FAB分型还能反映MDS患者的预后，因此这一分型标准被各国血液学工作者所接受。然而在实践中，各国血液学工作者也发现FAB分型的一些不足，2001年WNO修订了新的MDS分型标准，它是在FAB分型基础上的改进，使MDS的分型更加完善，但鉴于MDS的高度异质性、发病机制复杂、对它的了解不够详尽，随着认识的深入，WHO工作组也指出了，在今后分型还会进一步修订。为了便于国际交流，使用国际化的共同语言，24例MDS病例我们采用的是WHO分型标准。MDS的预后[7]：国际MDS预后评估，MDS向急性白血病转化的危险因素有骨髓中原始细胞的比例，外周血三系血细胞减少的个数及细胞基因异常决定。有报道提示MDS的存活期与有无合并症及患者年龄有关，积极治疗合并症并适当加强支持治疗，可延长存活期。我们认为MDS的存活期与其类型有关，MDS是否发展成急性白血病与存活期长短有关，存活期愈长发展成急性白血病的可能性愈大。到目前为止，除了干细胞移植作为有前途的治疗方案，尚无明确的有效治疗方案[8]。希望通过各国血液病专家的不懈努力，能够研究出有效的、针对性的、易普及的治疗方案，同时也希望临床医生对全血细胞减少或一系、两系血细胞减少的患者引起重视，血液细胞计数及形态学检验、骨髓细胞形态学分析是诊断MDS首选方法和金标准。
参考文献
［1］许文荣，王建中.临床血液学与检验〔M〕.4版.北京：人民卫生出版社，2007:286-292.
［2］张之楠，沈悌.血液病诊断及疗效标准〔M〕.3版.北京：科学出版社，2007:157-163.
［3］陈协群.髓系造血组织肿瘤WHO分类介绍〔J〕.中华血液学杂志，2000,21（11）：609.
［4］达万明.增殖异常综合征研究的某些进展〔J〕.中华内科杂志，2000,39（5）：340.
［5］陈文杰，陈树辉.血液系统疾病临床病理学〔M〕北京：医科大学联合出版社，1997:51-53.
［6］许文荣，王建中.临床血液学与检验〔M〕.4版.北京：人民卫生出版社，2007:286-292.
［7］徐开林，郝玉书.难治性贫血与白血病前期-92例分析〔J〕.中华血液学杂志，1999,20（2）：65.
［8］黄河，林茂芳，孟海涛，等.非亲缘和亲缘供着异基因骨髓移植治疗MDS〔J〕.中华内科杂志，2000,39（10）：664.
1临床资料
1.1病例:
病例为我院2007年1月-2011年11月血液科住院病人。男性14例，女性10例。男：女1.4:1；年龄38-74岁，中位年龄56岁，其中20例﹥45岁。RA10例（41.7%），RARS4例（16.7%），RCMD2例（8.3%），RAEB-Ⅰ4例（16.7%），RAEB-Ⅱ2例（8.3%），MDS-U2例（8.3%）。
1.2方法:
分型：MDS的分型已由FAB标准过渡到WHO标准，我们按照2001年WHO发布的“造血组织和淋巴组织肿瘤分类”的新MDS分型标准[2]。临床分为难治性贫血（RA）、难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）、难治性血细胞减少伴有多系发育异常（RCMD）、难治性血细胞减少伴有多系发育异常和环状铁粒幼细胞（RCMD-RS）、难治性贫血伴原始细胞增多-Ⅰ（RAEB-Ⅰ）、难治性贫血伴原始细胞增多-Ⅱ（RAEB-Ⅱ）、MDS,不能分类（MDS-U）、MDS伴单纯del(5q)(5q-s)综合征。诊断标准[3-4]临床表现常以贫血为主，可兼有发热或出血；初期可无症状；周围血具有1系、2系或多系血细胞减少；原幼粒﹤1%，偶见有核红细胞或其它病态造血；骨髓有核细胞常增多，髓系细胞一系或多系发育异常的病态造血；能除外红白血病、骨髓增殖性疾病、巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、原发性血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红旦白尿、重金属中毒、微小病毒B19或HIV病毒感染等疾病，也应排除应用粒细胞集落刺激因子等引起的非克隆性血细胞发育异常。
1.3临床表现:
临床症状体征：发热13例（54.2%）；脸色苍白24例（100%）；皮肤紫癜6例（25%）；消化道出血2例（8.3%）；血尿3例（12.5%）；肝肿大13例（54.2%）；脾肿大8例（33.3%）；淋巴结肿大7例（29.2%）。
1.4实验室检查
1.4.1外周血象:Hb、RBC减低24例（100%），红细胞大小不一，出现大、巨大、畸形、异形红细胞13例（54.2%），出现有核红细胞5例（20.8%）；白细胞减低（＜4.0×109/L）21例（88%）；出现幼稚细胞8例（33.3%）；白细胞形态异常12例（50%）；血小板减低（＜100×109/L）22例（91.7%）；出现巨大畸形血小板或巨核细胞碎片8例（33.3%）。
1.4.2骨髓像:骨髓增生活跃、明显活跃或极度活跃22例（91.7%），骨髓增生减低2例（8.3%）；幼红细胞巨幼样变5例（20.8%），幼红细胞核型异常6例（25%），环形铁粒幼红细胞4例（16.7%）；出现异型原粒细胞（Ⅰ型，Ⅱ型）6例（25%），幼粒细胞浆中颗粒异常13例（54.2%），核型异常12例（50%）；出现小巨核细胞（包括淋巴样小巨核、小单圆核、多单元）16例（66.7%）。
1.4.3血液生化:总胆红素增高9例（37.5%）；转氨酶或转肽酶增高15例（62.5%）；肾功能指标异常（主要指尿素氮或肌酐）8例（33.3%）；免疫球蛋白异常（IGG、IGA、IGM等）13例（54.2%）；抗核抗体（ANA）阳性5例（20.8%）；类风湿因子阳性3例（12.5%）、抗“O”异常6例（25%）；血沉＞25mm/h4例（16.7%）；凝血象改变：D-二聚体增高或3p试验阳性8例（33.3%）；凝血酶原时间＞3S（与对照结果）5例（20.8%）；纤维蛋白原定量＜4g/L6例（25%）。
1.4.4免疫学及遗传学检查:CD3+、CD4+减少，CD4/CD8减低或倒置11例（45.8%）出现染色体核型异常14例（58.3%）
1.4.5其它检查:CT、MRI见颅内血肿4例（16.7%）；胸腔或腹腔积液3例（12.5%）；胸片见肺部感染4例（16.7%）；心电图异常13例（54.2%）；心肌损害或心包炎7例（29.2%）。
1.5治疗效果:
疗效评判均按照2000年Cheson等专家提出的标准化疗效标准，完全缓解（CR）8例（33.3%），部分缓解（PR）16例（66.7%），血液学改善（HI）24例（100%），其中：红细胞和血红蛋白（HI-E）显效11例（50%），有效13例（54.2%）；血小板(HI-P)显效8例（33.3%），有效13例（54.2%）；中性粒细胞(HI-N)显效13例（54.2%），有效10例（41.7%）
2讨论
MDS发病机制尚不十分明确，大量的临床及实验室研究结果表明，MDS是由于干细胞突变所致的恶性克隆性增生，染色体出现异常或存在基因重排[5]，多数患者无明确病因，少数患者有已知的化疗、放疗史，化疗的药物通常为烷化剂。目前达成共识的几点为[6]：（1）MDS的发病和专归是一个多步骤的过程，其起源是各种致病因素导致的造血干细胞克隆性转化，可能起源于CD34+，CD38-髓系干细胞；（2）单克隆造血的基因不稳定，包括继发性细胞遗传学异常，癌基因激活，抑癌基因失活等，影响克隆存活优势和疾病进展；（3）细胞周期的网络调控系统异常，影响细胞的发育和增殖；（4）MDS外周细胞减少而骨髓细胞增生，这种无效造血跟髓系细胞分化能力缺陷及细胞过度凋亡有关，细胞凋亡在MDS的早期阶段更加明显。（5）免疫因素，健全的免疫功能在防御MDS克隆中发挥作用，免疫学缺陷通常在进展期MDS更常见。关于MDS的诊断标准我们认为各系血细胞发育异常的形态学改变和原始细胞的多少是确立MDS诊断的最重要依据，1976年，FAB协作组将MDS确认为独立疾病的实体，1982年，提出MDS的血细胞发育异常形态学特征和分型标准，规范了MDS的诊断，实践证明FAB分型还能反映MDS患者的预后，因此这一分型标准被各国血液学工作者所接受。然而在实践中，各国血液学工作者也发现FAB分型的一些不足，2001年WNO修订了新的MDS分型标准，它是在FAB分型基础上的改进，使MDS的分型更加完善，但鉴于MDS的高度异质性、发病机制复杂、对它的了解不够详尽，随着认识的深入，WHO工作组也指出了，在今后分型还会进一步修订。为了便于国际交流，使用国际化的共同语言，24例MDS病例我们采用的是WHO分型标准。MDS的预后[7]：国际MDS预后评估，MDS向急性白血病转化的危险因素有骨髓中原始细胞的比例，外周血三系血细胞减少的个数及细胞基因异常决定。有报道提示MDS的存活期与有无合并症及患者年龄有关，积极治疗合并症并适当加强支持治疗，可延长存活期。我们认为MDS的存活期与其类型有关，MDS是否发展成急性白血病与存活期长短有关，存活期愈长发展成急性白血病的可能性愈大。到目前为止，除了干细胞移植作为有前途的治疗方案，尚无明确的有效治疗方案[8]。希望通过各国血液病专家的不懈努力，能够研究出有效的、针对性的、易普及的治疗方案，同时也希望临床医生对全血细胞减少或一系、两系血细胞减少的患者引起重视，血液细胞计数及形态学检验、骨髓细胞形态学分析是诊断MDS首选方法和金标准。
参考文献
［1］许文荣，王建中.临床血液学与检验〔M〕.4版.北京：人民卫生出版社，2007:286-292.
［2］张之楠，沈悌.血液病诊断及疗效标准〔M〕.3版.北京：科学出版社，2007:157-163.
［3］陈协群.髓系造血组织肿瘤WHO分类介绍〔J〕.中华血液学杂志，2000,21（11）：609.
［4］达万明.增殖异常综合征研究的某些进展〔J〕.中华内科杂志，2000,39（5）：340.
［5］陈文杰，陈树辉.血液系统疾病临床病理学〔M〕北京：医科大学联合出版社，1997:51-53.
［6］许文荣，王建中.临床血液学与检验〔M〕.4版.北京：人民卫生出版社，2007:286-292.
［7］徐开林，郝玉书.难治性贫血与白血病前期-92例分析〔J〕.中华血液学杂志，1999,20（2）：65.
［8］黄河，林茂芳，孟海涛，等.非亲缘和亲缘供着异基因骨髓移植治疗MDS〔J〕.中华内科杂志，2000,39（10）：664.