滥用抗生素催生了超级细菌吗

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  超级细菌的产生是滥用抗生素造成的最大恶果。这个论断使得科学人员开始反思二者之间的关系
  
  人们对于滥用抗生素的恐慌,来源于超级细菌。一些研究者认为,由于超级细菌对大多数抗生素的免疫,其对人类生命造成的威胁已经取代了瘟疫、传染病等,成为健康的超级杀手。
  超级细菌的产生是滥用抗生素造成的最大恶果。这个论断使得科学人员开始反思二者之间的关系。
  
  超级细菌的产生
  人们较为熟悉的较早的超级耐药菌应当是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。这要从金黄色葡萄球菌说起。
  金黄色葡萄球菌过去是引起感染性疾病的较常见的细菌。自从上世纪四十年代青霉素问世后,金黄色葡萄球菌引起的疾病得到有效治疗。但是,随着青霉素的广泛使用,一些金黄色葡萄球菌产生了青霉素酶,能水解青霉素的β-内酰胺环,因此对青霉素产生了耐药。随后,研究人员又研制出了一种新的抑制细菌青霉素酶的半合成青霉素,即甲氧西林(methicillin)。后者于1959年应用于临床后曾有效地控制了耐药的金黄色葡萄球菌引起的感染。
  然而,随着甲氧西林的普遍应用于临床,又有一些细菌对甲氧西林产生了耐药性,这就是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌一经发现就传遍全球,而且该菌除对甲氧西林耐药外,对其他所有与甲氧西林相同结构的β-内酰胺类和头孢类抗生素都有抗药性。
  耐甲氧西林金黄色葡萄球菌还可通过改变抗生素的作用靶位、产生修饰酶、降低膜通透性等产生大量的对氨基苯甲酸等,因而对氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平等药物产生不同程度的耐药。现在,只有万古霉素能抑制和杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌现在已遍及全球,成为医院内感染的重要病原菌之一。
  基于这个原因,人们称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌为超级细菌。
  正在人们对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌担心之时,耐万古霉素肠球菌的一类超级细菌又出现了。这还没完,2010年,人们又发现了另一种超级细菌新德里金属蛋白酶-1耐药基因菌。其实,这种超级细菌最初是在2009年由英国卡迪夫大学的蒂姆·沃尔什所确认。他在一名瑞典病人身上发现了两种细菌,从中找到了NDM-1耐药菌。
  后来,研究人员确认,NDM-1耐药菌最早出现在印度、巴基斯坦等南亚国家,有不少英美等国的游客前往这些南亚国家接受价格低廉的整形手术,使得这种病菌得以传播。这种变种细菌目前已经传播到英国、美国、加拿大、澳大利亚、荷兰等国家。此后,中国国内也发现了数例病人身上带有NDM-1耐药菌。不过,尽管带有NDM-1基因的细菌对临床常用的大多数抗生素都耐药,但对多粘菌素E和替加环素这两种抗生素敏感。
  
  超级细菌对病人伤害最大
  毫无疑问,耐药菌的产生与人类使用抗生素相关,更准确地说,是与滥用抗生素紧密相关。现在每年全球约有50%的抗生素被滥用,中国这一比例接近80%,并且中国是为数不多的预防性使用抗生素的国家,有50%的抗生素是预防用药,因而耐药菌的产生更令人担心。抗生素的滥用使细菌迅速适应抗生素并产生了相应的应对能力,于是各种超级细菌相继诞生。
  由于各种耐药菌的不断产生,已导致抗生素无法控制耐药菌引起的感染,因此,感染性疾病引起的死亡在与日俱增。上个世纪60年代,全球每年死于感染性疾病的人数约为700万,本世纪初这一数字已上升到2000万。而且,死于无药可用的败血症的人数上升了89%。
  现在,法国又发现了另一种超级细菌克雷伯氏肺炎杆菌,那么,各种超级细菌是否会轻易地感染普通人,让人无药可用呢?不过,研究发现,超级细菌离普通人远,但离住院病人和经常到医院去的人近,因此,对不同的人超级细菌有不同的作用。
  超级细菌其实是一类条件致病菌,也就是只对一定环境中的人群有易感性。例如,超级细菌感染的对象主要是医院中的住院病人,所以也称这类细菌为院内感染菌。它们特别容易感染那些免疫力低下、正常菌群失调的病人,感染部位通常为血液、尿道、肺部和伤口等。而且,住院病人感染了超级细菌也并不一定会致命。
  2010年,中国发现了三例NDM-1耐药基因细菌感染的病例,其中,宁夏有两个病例,均为低出生体重儿。两名患儿虽然检出携带耐药基因的菌株——屎肠球菌,但并不表明患儿所患疾病由该菌引起,因为两名患儿均于出生后2-3日出现腹泻和呼吸道感染症状,其中一名患儿还伴有缺氧表现。不过,患儿住院治疗9天和14天均痊愈后出院。经随访,两名患儿健康状况良好。而且,宁夏两名患儿中监测出的屎肠球菌致病是国际上首次发现。屎肠球菌是人类肠道寄生的正常菌群之一,通常并不致病。
  另一个病例是福建省的一位83岁的老人,身上携带有NDM-1耐药基因鲍曼不动杆菌。这名病人因右肺癌并胸膜转移伴右肺阻塞性肺炎、高血压、脑梗塞后遗症于2010年5月12日入院治疗,6月1日出院,6月11日死亡。鲍曼不动杆菌也是超级细菌的一种,可导致免疫功能低下的病人感染。然而该患者的主要死亡原因为晚期肺癌,鲍曼不动杆菌感染在该患者病程发展中的作用尚不明确。
  当然,超级细菌感染人会产生炎症、高烧、痉挛、昏迷,甚至造成脓疮、毒疱和败血症,如果抗生素不管用,病人最终的结局很可能就是死亡。
  
  道高一尺魔高一丈
  细菌耐药分为天然耐药性和获得耐药性,前者是指细菌天生就拥有的耐药性,而后者是在后天的生存环境中产生的。例如,当人类长期应用抗生素时,占多数的敏感菌株不断被杀灭,耐药菌株就大量繁殖,代替敏感菌株,使得细菌对某种和某些药物的耐药性不断升高。尽管细菌的天然耐药和获得耐药孰重孰轻存在争论,但获得耐药已经是当今人与生态环境的一个突出现象。
  面对这种情况,当然有不同的对待方式。一些研究人员认为,对待细菌耐药只能用杀伤力更强大的药物来消灭耐药菌。因为人类可以利用科技的力量战胜一切,更何况小小的细菌。这不仅是一些主流科学家的观念,而且更符合大量制药厂商的利益。在这样的思路之下新药研制层出不穷,主要是针对细菌耐药特点而研发的新药。
  细菌耐药的生物和药理学原因大致有三种,一是细菌基因组上抗生素作用靶点的基因突变,使抗生素失去作用;二是细菌获得了编码特殊酶的基因,产生降解或灭活酶类(如:β-内酰胺酶),这样的酶可以分解抗生素,使抗生素失去活性,这样的基因就是耐药性基因。第三个原因就是细菌本身较为古老的保护作用,它们可以产生障碍机制,例如,降低细胞膜的通透性让药物难以进入细菌内部,产生外排泵作用,把药物泵出细菌体外。
  针对上述三种细菌耐药机理的任何一种,都可以研发新药。例如,美国伊利诺依大学的研究人员保罗·赫根勒特尔(Paul J. Hergenrother)等人发现,可以从细菌的质粒不相容现象来抗御细菌的耐药性。受此启发,赫根勒特尔等人找到一种可以模拟一小段RNA功能的小分子化合物阿泊拉霉素(apramycin),它可以在细菌内诱导出质粒不相容性,干扰细菌的质粒复制,并将携带耐药基因的质粒赶出细菌。这样,耐药细菌就不耐药了。但是,阿泊拉霉素是用于畜禽的药物,毒性太大,不能用于人类。但是,通过这样的机理,可以研发出新的对抗耐药细菌的药物。
  另外,从各国的医疗现状看,细菌的抗药性速度大多快于新药研发的速度。所以,研发新药当然是一种对抗超级细菌的有效方法,但是其效力也因种种原因而大打折扣。
  责任编辑:张羽
  
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