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[摘 要]目的：探讨无苦味罗红霉素分散片处方工艺和制备方法。方法：分别考察乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠复合物、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜、甜橙香精等辅料对罗红霉素分散片质量的影响，从中优选崩解剂、填充剂、矫味剂、助悬剂。考察选定的辅料采用粉末直压法、干法制粒压片法和湿法制粒压片等片剂制备工艺对关键质量指标（口感、崩解时限、分散均一性、沉降体积比等）的影响并最终确定了制备工艺。在此基础上通过正交试验设计确定无苦味罗红霉素分散片最佳处方，并进行了连续3批中试放大试验。结果：从生产实际出发，通过对崩解剂、填充剂、矫味剂、助悬剂和制备工艺的优选，再加上正交试验的科学设计，确定了无苦味罗红霉素分散片最佳处方。结论 无苦味罗红霉素分散片的处方及工艺重现性良好。此工艺处方不但工艺简单、成本低廉，而且安全性高，因此产品市场前景广阔。
[关键词]无苦味 罗红霉素分散片 处方工艺
中图分类号：T47 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）19-0370-01
罗红霉素属于一种广谱抗菌类的抗生素，其属于半合成类型，因为这种抗生素效果好，副作用小，因此受到人们的普遍欢迎，尽管罗红霉素的剂型多样，但是因为分散片的形式见效最快，而且还具备一定的生物利用价值，因此逐渐的取代了其他剂型。但是因为罗红霉素自身的苦味比较浓重，这是很多患者不愿意复用该类抗生素药物的主要原因，而本文研究的重点就是减轻罗红霉素的苦味，利用不同添加剂，并且改进相应的处方工艺，通过正交设计的方法，进而研制出来了新型罗红霉素分散片，其苦味大大降低。
一、材料与仪器
1、材料
罗红霉素，由正规药业公司生产；微晶纤维素，由国外某家企业生产；微晶以及羧甲基相结合的纤维素，由国外某家公司生产；微粉硅胶，由国内正规药业公司生产提供，交联聚维酮，由国外公司生产提供；阿斯巴甜，由国内某化工厂提供；甜橙香精，某香料公司提供；硬脂酸镁，由某制药公司提供。
2、仪器
78X-2型片剂四用测定仪；ZRS-6智能溶出试验；，LC-10A高效液相色谱仪；UV-2201紫外可见分光光度计。
二、方法与结果
1、选择适当的填充剂
以乳糖以及微晶纤维素为填充剂，而且各个辅料都要测定相应的休止角，以便能够观察其流动性，一般而言，休止角达到40°左右即可，因为罗红霉素自身在一定程度上就具备引湿性，所以选择使用微晶纤维素等作为填充剂，这类填充剂不仅流动性符合要求，而且也不具备引湿性，选择填充剂之后，还需要测定硬度，并且做好可压性的考察，因为Starlac可压性与预胶化淀粉相比，可压性更强，而为新纤维素的可压性也优于预胶化淀粉，因此这三种填充剂中，最终选择可压性强的两种。
2、选择合适的崩解剂
可以选择使用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，也可以选择使用交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代-羟丙纤维素作为崩解剂，或者将两者相混合来作为崩解剂，无论哪一种崩解剂，其用量都应该保持在5%，选择完成之后，用上述崩解剂来考察罗红霉素的性能。
试验结果显示，采用交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂时分散片崩解较快。交联聚乙烯吡咯烷酮遇水使其网状结构膨胀产生崩解，又因其吸水后不形成胶状溶液，不影响水分继续进入片心且交联聚乙烯吡咯烷酮在目前公司其他口服固体制剂产品中大量使用。因此，最终选定交联聚乙烯吡咯烷酮作为罗红霉素分散片的崩解剂。
3、矫味剂的选择
目前掩盖苦味所采用的技术为加矫味剂、芳香剂和隔味剂，它们都有阻止药物在口腔释放隔离药物和味蕾的接触，麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值的作用。其中应用最多、技术最成熟的是增加矫味剂和芳香剂。分别选择生产中常用、价格低廉的阿斯巴甜、糖精钠和甜蜜素为矫味剂，用量分别为0. 2%，考察罗红霉素分散片分散于水中后的口感。实验发现以阿斯巴甜为矫味剂时罗红霉素分散片分散于水中后口感较好。因此，选择阿斯巴甜作为罗红霉素分散片的矫味剂。
4、助悬剂的选择
分散片分散于水中后，很快发生沉淀现象，从而使服药过程感觉苦味严重，这严重影响患者的顺应性。因此，需增加助悬剂来增加分散片液体的稳定性。由于罗红霉素的pH值为8～10，故助悬剂应选择在此pH值范围内稳定的助悬剂。
根据以上助悬剂稳定的pH值范围，可供选择的是羟甲基纤维素钠复合物、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素。本研究分别从2%的用量考察了3种助悬剂对罗红霉素沉降体积比的影响。羧甲基纤维素钠复合物的助悬作用优于羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，因此选择羧甲基纤维素钠复合物作为罗红霉素分散片的助悬剂。
5、分散片处方的优化
罗红霉素、StarLac、微晶纤维素PH102、羧甲基纤维素钠复合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜混合湿法制粒，干燥后与外加辅料（交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、甜橙香精等）混合后压片，StarLac、微晶纤维素PH102、羧甲基纤维素钠复合物、交联聚乙烯吡咯烷酮为考察因素，以分散片在水中（19 ～21℃）的崩解时限和分散均匀性为指标，进行四因素三水平正交试验，得出处方最佳水平组合为主药、交联聚乙烯吡咯烷酮8.7g、羧甲基纤维素钠复合物 6.0g、微晶纤维素PH102 31.3g、StarLac 65.0g、阿斯巴甜混合均匀湿法制粒，干燥后与外加辅料交联聚乙烯吡咯烷酮8.7g、硬脂酸镁、微粉硅胶、甜橙香精混合后压片。按正交试验结果设计优化罗红霉素分散片处方为罗红霉素150.0g，StarLac（内加）65.0g，微晶纤维素PH102（内加）31.3g，交联聚乙烯吡咯烷酮（内加）8.7g，羧甲基纤维素钠复合物（内加）6.0g，阿斯巴甜（内加）2.9g理论片质量为0.290g/片。
三、讨论
罗红霉素是一种常见的抗生素药物，其主要功能是抗菌，其与红霉素相比，体外抗菌的功效基本相同，但是体外抗菌的功效要远远强于红霉素，因此在临床实践中，更多的会选择使用罗红霉素。本文对无苦味罗红霉素分散片的处方工艺以及制备方法都进行了研究，从口感、分散均一性等为依据，在此基础上，又对填充剂以及矫味剂等辅料进行了详细的研究，进而研究其对无苦味罗红霉素分散片质量的所能够产生的具体的影响。并且依据单一因素的考察结果来对实现A的处方工艺的优化，之后利用正交试验的方法，来明确该类抗生素药物的处方，与此同时，利用对A的各种不同的制备工艺进行选择，选择出最佳的制备方案，即湿法制粒，在上述研究的基础上，研究人员进行了放大试验，试验证明，该类抗生素药物无论是处方工艺，还是制备工艺具具备一定的重现性，研究数据具有统计学意义，真实有效。
现阶段掩味方法来制备A需要添加各种辅料，比如矫味剂等，此外，还需要对苦味药物化学结构进行有效的改进，以此达到制备无苦味药物固体分散体的要求。而本文研究主要以生产实际为基础，以大规模生产为目标，因此此次研究选择一种最为简单的方法，即添加适量的矫味剂，达到干扰人们味蕾的目的，以此减轻苦味，；另外，再添加适量的助悬剂，以便在人们服药之后，不再有苦味，再添加一些适量的辅料即可，这种处方工艺十分简单，而且成本也不高，制备过程中，也不会发生任何的安全事故，产品质量也能够得以保证，并且可以大批量生产，因此其市场前景非常好。
参考文献
[1] 唐星，张倩，邵瑞莹.罗红霉素缓释胶囊在家犬体内的药动学及相对生物利用度[J].沈阳药科大学学报.2003（06）.
[2] 侯绍庆，黄占群，魏振平.國产罗红霉素的分析方法及制剂学研究概况[J].中国医药工业杂志.2000（04）.
[3] 何凤慈，陈亮，吴朝晖.罗红霉素肠溶微囊研制[J].中国药房.2000（01）.
[4] 李青翠，刘玉珍，李芙蓉.罗红霉素及其制剂含量测定方法的研究[J]. 药物分析杂志.1999（05）.
[关键词]无苦味 罗红霉素分散片 处方工艺
中图分类号：T47 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）19-0370-01
罗红霉素属于一种广谱抗菌类的抗生素，其属于半合成类型，因为这种抗生素效果好，副作用小，因此受到人们的普遍欢迎，尽管罗红霉素的剂型多样，但是因为分散片的形式见效最快，而且还具备一定的生物利用价值，因此逐渐的取代了其他剂型。但是因为罗红霉素自身的苦味比较浓重，这是很多患者不愿意复用该类抗生素药物的主要原因，而本文研究的重点就是减轻罗红霉素的苦味，利用不同添加剂，并且改进相应的处方工艺，通过正交设计的方法，进而研制出来了新型罗红霉素分散片，其苦味大大降低。
一、材料与仪器
1、材料
罗红霉素，由正规药业公司生产；微晶纤维素，由国外某家企业生产；微晶以及羧甲基相结合的纤维素，由国外某家公司生产；微粉硅胶，由国内正规药业公司生产提供，交联聚维酮，由国外公司生产提供；阿斯巴甜，由国内某化工厂提供；甜橙香精，某香料公司提供；硬脂酸镁，由某制药公司提供。
2、仪器
78X-2型片剂四用测定仪；ZRS-6智能溶出试验；，LC-10A高效液相色谱仪；UV-2201紫外可见分光光度计。
二、方法与结果
1、选择适当的填充剂
以乳糖以及微晶纤维素为填充剂，而且各个辅料都要测定相应的休止角，以便能够观察其流动性，一般而言，休止角达到40°左右即可，因为罗红霉素自身在一定程度上就具备引湿性，所以选择使用微晶纤维素等作为填充剂，这类填充剂不仅流动性符合要求，而且也不具备引湿性，选择填充剂之后，还需要测定硬度，并且做好可压性的考察，因为Starlac可压性与预胶化淀粉相比，可压性更强，而为新纤维素的可压性也优于预胶化淀粉，因此这三种填充剂中，最终选择可压性强的两种。
2、选择合适的崩解剂
可以选择使用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，也可以选择使用交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代-羟丙纤维素作为崩解剂，或者将两者相混合来作为崩解剂，无论哪一种崩解剂，其用量都应该保持在5%，选择完成之后，用上述崩解剂来考察罗红霉素的性能。
试验结果显示，采用交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂时分散片崩解较快。交联聚乙烯吡咯烷酮遇水使其网状结构膨胀产生崩解，又因其吸水后不形成胶状溶液，不影响水分继续进入片心且交联聚乙烯吡咯烷酮在目前公司其他口服固体制剂产品中大量使用。因此，最终选定交联聚乙烯吡咯烷酮作为罗红霉素分散片的崩解剂。
3、矫味剂的选择
目前掩盖苦味所采用的技术为加矫味剂、芳香剂和隔味剂，它们都有阻止药物在口腔释放隔离药物和味蕾的接触，麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值的作用。其中应用最多、技术最成熟的是增加矫味剂和芳香剂。分别选择生产中常用、价格低廉的阿斯巴甜、糖精钠和甜蜜素为矫味剂，用量分别为0. 2%，考察罗红霉素分散片分散于水中后的口感。实验发现以阿斯巴甜为矫味剂时罗红霉素分散片分散于水中后口感较好。因此，选择阿斯巴甜作为罗红霉素分散片的矫味剂。
4、助悬剂的选择
分散片分散于水中后，很快发生沉淀现象，从而使服药过程感觉苦味严重，这严重影响患者的顺应性。因此，需增加助悬剂来增加分散片液体的稳定性。由于罗红霉素的pH值为8～10，故助悬剂应选择在此pH值范围内稳定的助悬剂。
根据以上助悬剂稳定的pH值范围，可供选择的是羟甲基纤维素钠复合物、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素。本研究分别从2%的用量考察了3种助悬剂对罗红霉素沉降体积比的影响。羧甲基纤维素钠复合物的助悬作用优于羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠，因此选择羧甲基纤维素钠复合物作为罗红霉素分散片的助悬剂。
5、分散片处方的优化
罗红霉素、StarLac、微晶纤维素PH102、羧甲基纤维素钠复合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜混合湿法制粒，干燥后与外加辅料（交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、微粉硅胶、甜橙香精等）混合后压片，StarLac、微晶纤维素PH102、羧甲基纤维素钠复合物、交联聚乙烯吡咯烷酮为考察因素，以分散片在水中（19 ～21℃）的崩解时限和分散均匀性为指标，进行四因素三水平正交试验，得出处方最佳水平组合为主药、交联聚乙烯吡咯烷酮8.7g、羧甲基纤维素钠复合物 6.0g、微晶纤维素PH102 31.3g、StarLac 65.0g、阿斯巴甜混合均匀湿法制粒，干燥后与外加辅料交联聚乙烯吡咯烷酮8.7g、硬脂酸镁、微粉硅胶、甜橙香精混合后压片。按正交试验结果设计优化罗红霉素分散片处方为罗红霉素150.0g，StarLac（内加）65.0g，微晶纤维素PH102（内加）31.3g，交联聚乙烯吡咯烷酮（内加）8.7g，羧甲基纤维素钠复合物（内加）6.0g，阿斯巴甜（内加）2.9g理论片质量为0.290g/片。
三、讨论
罗红霉素是一种常见的抗生素药物，其主要功能是抗菌，其与红霉素相比，体外抗菌的功效基本相同，但是体外抗菌的功效要远远强于红霉素，因此在临床实践中，更多的会选择使用罗红霉素。本文对无苦味罗红霉素分散片的处方工艺以及制备方法都进行了研究，从口感、分散均一性等为依据，在此基础上，又对填充剂以及矫味剂等辅料进行了详细的研究，进而研究其对无苦味罗红霉素分散片质量的所能够产生的具体的影响。并且依据单一因素的考察结果来对实现A的处方工艺的优化，之后利用正交试验的方法，来明确该类抗生素药物的处方，与此同时，利用对A的各种不同的制备工艺进行选择，选择出最佳的制备方案，即湿法制粒，在上述研究的基础上，研究人员进行了放大试验，试验证明，该类抗生素药物无论是处方工艺，还是制备工艺具具备一定的重现性，研究数据具有统计学意义，真实有效。
现阶段掩味方法来制备A需要添加各种辅料，比如矫味剂等，此外，还需要对苦味药物化学结构进行有效的改进，以此达到制备无苦味药物固体分散体的要求。而本文研究主要以生产实际为基础，以大规模生产为目标，因此此次研究选择一种最为简单的方法，即添加适量的矫味剂，达到干扰人们味蕾的目的，以此减轻苦味，；另外，再添加适量的助悬剂，以便在人们服药之后，不再有苦味，再添加一些适量的辅料即可，这种处方工艺十分简单，而且成本也不高，制备过程中，也不会发生任何的安全事故，产品质量也能够得以保证，并且可以大批量生产，因此其市场前景非常好。
参考文献
[1] 唐星，张倩，邵瑞莹.罗红霉素缓释胶囊在家犬体内的药动学及相对生物利用度[J].沈阳药科大学学报.2003（06）.
[2] 侯绍庆，黄占群，魏振平.國产罗红霉素的分析方法及制剂学研究概况[J].中国医药工业杂志.2000（04）.
[3] 何凤慈，陈亮，吴朝晖.罗红霉素肠溶微囊研制[J].中国药房.2000（01）.
[4] 李青翠，刘玉珍，李芙蓉.罗红霉素及其制剂含量测定方法的研究[J]. 药物分析杂志.1999（05）.