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支气管哮喘（ 简称哮喘）是一种常见的呼吸道疾病，是由多种细胞和细胞组分参与作用的慢性气道炎症疾病。该疾病不仅严重影响个人健康，而且造成了巨大的社会负担。以有足够证据表明在许多国家或地区哮喘的患病率呈上升趋势，特别是近 20 年来哮喘的病死率也有增加的趋势[1]。全球哮喘防治创议（GINA）将哮喘的病因和危险因素主要分为宿主因素和环境因素。在宿主因素中，遗传流行病学研究表明：遗传因素在变应性哮喘中起重要作用[2]，且许多研究表明多种基因参与哮喘的发病机制，不同基因在不同种族中表达不同，对于哮喘基因的研究主要集中于四大领域：抗原特应性 IgE 抗体、气道高反应性的表达、炎症介质和 Th1/Th2 细胞免疫反应[3]。国外近年关于哮喘的流行病研究表明[4]，过敏原（尘螨、花粉、动物排泄物、空气污染物、食物）、感染、运动、天气、和情感均为哮喘发病的危险因素，对支气管哮喘患者行支气管镜灌洗和粘膜活解发现炎症细胞特点为，肥大细胞，嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞，最终导致气道结构变化。目前有大量研究证实哮喘是遗传因素和环境因素综合作用的结果[5]，在不同的地区研究表明一些环境因素和大量的基因多态性与哮喘发病风险相关，这一特点研究可以控制哮喘相关的暴露反应。
有研究表明，哮喘可有明显的家族聚集性，不同人种、民族、人群在疾病的易感性和抵抗性方面表现出一定的差异[6]。美国学者探讨了不同人种T淋巴细胞对肾上腺皮质激素的反应性，以黑人哮喘组与白人哮喘组比较，发现黑人哮喘组需要更大剂量的糖皮质激素才能抑制T-淋巴细胞的活化，由此推断黑人具有的人种体质，减低了对糖皮质激素的反应性，因而也造成他们哮喘的高发病率[7]。
本文旨在总结分析新疆维吾尔族哮喘患者发病特点，为下一步采取“个性化治疗”奠定坚实的基础。现将有关研究综述如下。
1 病因
1.1遗传因素：众所周知，哮喘有非常明确的家族性，表明哮喘的发生与遗传有密切的关系，但它属于“多基因病”，环境因素也起重要的作用，因此遗传只决定患者的过敏体质，即是否容易对各种环境因素产生变态反应，是否属于哮喘的易感人群。有调查显示：新疆维吾尔族哮喘患者有家族史者为25.58%[8]，低于我国约40%的患者有家族史的结果[9]。可能与本地区父辈哮喘知晓率较低或显示仅为一级亲属有关。
1.2外源性变应原：引起哮喘的变应原（又称致敏原，过敏原）与引起变态反应的其他变应原一样，大都是蛋白质或含有蛋白质的物质。它们在变态反应的发病过程中起抗原的作用，可以引起人体内产生对应的抗体。其分类主要有吸入性变应原、摄入性变应原及接触性变应原。常见的变应原有屋尘、粉尘、花粉、真菌、昆虫、纤维、皮毛、食物及化妆品等。目前认为，哮喘发生是在特应性体质基础上，由于变应原的不断刺激，启动气道的高反应性[10]。王雯等[11]研究发现：17.89％ 维吾尔族哮喘患者都表现为变应原阳性，由此可初步判定这些哮喘患者为外源性哮喘，明显低于邵莉等[12]对汉族哮喘研究结果(54.17％)。提示和田地区维吾尔族哮喘可能以感染性占优势，其原因可能与生活方式的不同、卫生条件简陋、卫生知识不足等因素有关，亦可能与民族遗传背景有关。杜湘琳等[13]研究发现，过敏原检测结果显示在吸入过敏原中以尘螨粉螨、榆树杨树柳树、艾蒿占多数，其中维吾尔族尘螨粉螨的阳性率为23.44％，汉族为9.37％，维吾尔族艾蒿的阳性率为9.375％，汉族的阳性率为l8.75％；在食物过敏原中以虾蟹、牛羊肉、牛奶占多数，维吾尔族以牛羊肉为主，汉族以牛奶为主。根据以上说明民族之间过敏原有差异性，与生活习惯、饮食习惯、居住环境相关。
1.3诱因：引起哮喘发作的诱因错综复杂。作为诱因，主要是指变应原以外的各种激发哮喘发作的非特异因素，包括气候、呼吸道感染、运动、药物、食物和精神等。王晶等[14]对新疆维吾尔族哮喘患者调查发现，诱因依次为呼吸道感染(76.47％)、冷空气或气候变化(52.94％)、吸油烟和煤烟(29.41％)、刺激性气味(26.47％)、运动和劳累(14.71％)，患者有吸烟史者为38.24％；季节特征是主要发生在9月份至次年5月份(82.36％)，以秋冬、冬春季节转换时为高发(44.12％)，其次为冬季(12月至次年2月)(36.76％)。
2 发病机制
2.1气道炎症及免疫机制：哮喘属于I型超敏反应是以嗜酸粒细胞(eosinophil，EOS)、淋巴细胞和肥大细胞等浸润为主的气道慢性变态反应性炎症。一般将哮喘的发病过程分为三个阶段：初期为致敏阶段，包括过敏原刺激、T细胞激活、白介素IL-4产生、IgE合成和效应细胞释放介质；第二期为慢性过敏性炎症阶段，以TH1／TH2细胞比例失衡、E0S活化、增多和聚集为特征；第三期由慢性炎症引起，以气道结构重构为特征。王雯等[11、15]研究发现，新疆维吾尔族支气管哮喘患者变应原特异性IgE抗体阳性率明显低于南方汉族；血清ECP、T-IgE和 S-IgE水平显著高于非哮喘患者；ECP最高值出现在重度哮喘患者组；S-ECP和IgE能反映哮喘气道炎症的活动情况，并可预示哮喘发作的严重程度。
2.2遗传机制：许多研究结果提示，哮喘是一种具有多基因遗传倾向的疾病。这些基因对IgE调节以及在哮喘的炎症发生发展过程中均起着非常重要的作用，包括细胞因子簇［白细胞介素3(IL-3)、IL-4、IL-9、IL-13、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)］、β2肾上腺素能受体（β2-AR）、淋巴细胞糖皮质激素受体(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)。已经发现，在IL-4启动子区域存在一种多态性结构(核苷酸替换)，可使IL-4基因在体外的表达增强，并与特应性哮喘患者的高IgE水平相关。IL-13水平与血清总IgE计数呈正相关。人类β2AR内含子基因与野生型比较含有9个突变位点，其中4个属非退化性位点突变，并产生了氨基酸的改变（Arg16→Gly、Gln27→Glu、Val34→Met、Thr164→Ile）。
王雯等[16-18]研究發现，在新疆维吾尔族人群，β2-AR16和27位点基因多态性可能与哮喘的临床表型有关；IL-4基因启动子区-589(C／T)位点多态性可能与夜间哮喘发作有关，但与肺通气功能及血清总IgE水平无关；β2-AR基因多态性分布频率与汉族人群及英、美高加索人种[19]有所不同； Gly／Gly纯合子基因型者患哮喘的危险性是对照人群的1.3倍，β2-AR基因Glyl6纯合子在夜间哮喘患者频率显著升高；哮喘病情严重程度与β2-AR16位点基因型有关，Glyl6纯合子的患者在重度哮喘组比例较高，而Argl6纯合子基因型患者在哮喘轻度者和中度者比例较高。
2.3其它一些有关哮喘发病机制的研究：哮喘是由多种炎症细胞参与的气道慢性炎症，炎症细胞浸润并释放大量炎性介质。这些介质除引起气道高反应性及支气管痉挛外，也可导致血管内皮细胞损伤，激活血小板，凝血因子，打破纤溶平衡使凝血物质增加，发生凝血反应，引起肺微血管收缩，导致微循环淤滞[20、21]。克丽别娜等[22]通过检测新疆维吾尔族哮喘患者血栓前状态相关指标发现，重度哮喘患者的血管内皮细胞、血小板、凝血和纤溶功能都发生紊乱，表现在血管内皮细胞损伤、血小板活化、血液黏度增高、纤溶功能降低，提示重度哮喘患者处于血栓前状态。
上世纪90年代末兴起的代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后，系统生物学的又一重要组成领域[23]。代谢组学关注的是各种代谢路径底物和产物的小分子代谢物，反映细胞或组织在外界刺激或是遗传修饰下代谢应答的变化[24]。代谢组学创始人、英国帝国理工大学Jeremy Nicholson教授认为人体应该作为一个完整的系统来研究。代谢组学强调把人体作为一个完整的系统来研究，通过测定人体各种体液内代谢物的组成变化来反映体内代谢网络在疾病和药物作用下的变化规律。这对于揭示像哮喘这样的复杂性疾病的机理具有独特的优势。吴泽明[25]等以液相色谱质谱为分析手段，对异常黑胆质型哮喘进行了血清代谢组学研究发现，PCA得分散点图中，正常对照组与哮喘组间明显地分离，证明异常黑胆质型疾病人群的代谢表型发生了显著变异，这种变异可能是遗传因素与环境因素相互作用的结果；PLS-DA模型中发现了15个表征异常黑胆质组代谢表型变异的生物标记物，鉴定了其中9个标记物的结构，依次为肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、十五酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、二十碳三烯酰溶血磷脂酰胆碱、油酰溶血磷脂酰胆碱、十七酰溶血磷脂酰胆碱、单棕榈酸甘油酯、N-十四酰二氢鞘氨醇和硬脂酰胺，推测这些生物标记物可能与炎症反应介导的肺表面活性物质功能障碍有关，而免疫功能异常可能是异常黑胆质型哮喘的微观实质之一。
3 展望
综上所述，哮喘的发病机制极为复杂，涉及免疫、神经、遗传、内分泌、环境等多种因素，因此，借助现代生命科学技术的手段和方法,进一步从各个医学角度研究哮喘发生和发展的机制，具有十分重要的意义，也将为 “个性化”干预和治疗哮喘提供新的方法和前景。
参考文献
[1] Masoli M， Fabian D， Holt S， Beasley R. The global burden of asthma： executive summary of the GINA Dissemination Committee report [J]. Allergy， 2004，59(5)：469.
[2]汤彦，许振华，吴晓琴.白细胞介素 4 受体α链基因多态性与支气管哮喘的相关性究. [J].中华结核和呼吸杂志，2006，29：440-443.
[3]张晓岩，林江涛.支气管哮喘的流行病学及发病危险因素. [J]. 中华结核和呼吸杂志，2007，29(7)：538-541.
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[8]王晶， 齐曼古丽·吾守尔， 李霞等. 吐鲁番地区维吾尔族成人支气管哮喘危险因素调查分析. 新疆医科大学学报. 2007. (07)： 686-688.
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[11]王雯，王辰，哈木拉提，新疆维吾尔族支气管哮喘患者123例血清嗜酸细胞阳离子蛋白水平研究，中国实用内科杂志，2006，26（1）：21-24
[12]邵莉，朱丽君，许以平．变应原特异性lgE抗体和ECP测定在哮喘中的意义[N]．上海第二医科大学学报，2002，22(3)：254—255．
[13]杜湘琳， 戚宇飞. 维吾尔族与汉族哮喘患者过敏原检测分析. 中国实用医药. 2009. (27)： 210-211.
[14]王晶， 齐曼古丽·吾守尔， 李霞， 周琳， 石磊， 居来提·木塔力甫. 中国最低海拔维吾尔族聚居地成年人支气管哮喘流行病学调查. 中华流行病学杂志. 2007. (11)： 1152-1153.
[15]王 雯，哈木拉提，，向阳冰，等，维吾尔族支气管哮喘患者血清总IgE及ECP水平的研究，新疆医科大学学报，2004，27（1）：21-24
[16]王雯，哈木拉提，伊力哈木江，等，β2-肾上腺素能受体基因多态性与新疆维吾尔族患者支气管哮喘間的关系研究，心肺血管病杂志，2004，23（3）：147-152
[17]王雯，哈木拉提，伊力哈木江，等，白细胞介素4基因启动子区多态性与新疆维吾尔族人群支气管哮喘患者发病间的关系，中华结核和呼吸杂志，2004，27（7）：460-464
[18]王雯，哈木拉提，伊力哈木江，新疆维吾尔族哮喘患者的β2-肾上腺素能受体基因多态性，中华内科杂志，2004，43（12）：934-935
[19]伏瑾，陈虹，胡良平，等．β2-肾上腺素能受体基因的多态性与哮喘及其临床表型的关系．中华医学遗传学杂志，2002，19：41-45．
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[22]克丽别娜，热娜古丽，哈木拉提，支气管哮喘患者血栓前状态的相关指标及意义，中华结核和呼吸杂志，2008，31（12）：940-941
[23] Nicholson JK， Lindon JC， Holmes E. ‘Metabonomics’： understanding the metabolic responses of living systems to pathophysiological stimuli viamulti variate statistical analysis of biological NMR spectroscopic data [J]. Xenobiotica ， 1999， 29(11)： 1181-1189.
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[25]吴泽明， 赵春霞， 许国旺， 沙吉达， 李春燕， 哈木拉提·吾甫尔. 基于液相色谱质谱联用系统的维吾尔医异常黑胆质证哮喘病的血清代谢组学研究. 世界科学技术（中医药现代化）. 2009. (01)： 134-141.
基金项目:新疆维吾尔自治区自然基金（2009211B11）；新疆医科大学附属中医医院科研启动基金(ZYY200818)
作者简介:杨剑（1979-），男，在读博士，研究方向：呼吸系统疾病中西医结合研究
有研究表明，哮喘可有明显的家族聚集性，不同人种、民族、人群在疾病的易感性和抵抗性方面表现出一定的差异[6]。美国学者探讨了不同人种T淋巴细胞对肾上腺皮质激素的反应性，以黑人哮喘组与白人哮喘组比较，发现黑人哮喘组需要更大剂量的糖皮质激素才能抑制T-淋巴细胞的活化，由此推断黑人具有的人种体质，减低了对糖皮质激素的反应性，因而也造成他们哮喘的高发病率[7]。
本文旨在总结分析新疆维吾尔族哮喘患者发病特点，为下一步采取“个性化治疗”奠定坚实的基础。现将有关研究综述如下。
1 病因
1.1遗传因素：众所周知，哮喘有非常明确的家族性，表明哮喘的发生与遗传有密切的关系，但它属于“多基因病”，环境因素也起重要的作用，因此遗传只决定患者的过敏体质，即是否容易对各种环境因素产生变态反应，是否属于哮喘的易感人群。有调查显示：新疆维吾尔族哮喘患者有家族史者为25.58%[8]，低于我国约40%的患者有家族史的结果[9]。可能与本地区父辈哮喘知晓率较低或显示仅为一级亲属有关。
1.2外源性变应原：引起哮喘的变应原（又称致敏原，过敏原）与引起变态反应的其他变应原一样，大都是蛋白质或含有蛋白质的物质。它们在变态反应的发病过程中起抗原的作用，可以引起人体内产生对应的抗体。其分类主要有吸入性变应原、摄入性变应原及接触性变应原。常见的变应原有屋尘、粉尘、花粉、真菌、昆虫、纤维、皮毛、食物及化妆品等。目前认为，哮喘发生是在特应性体质基础上，由于变应原的不断刺激，启动气道的高反应性[10]。王雯等[11]研究发现：17.89％ 维吾尔族哮喘患者都表现为变应原阳性，由此可初步判定这些哮喘患者为外源性哮喘，明显低于邵莉等[12]对汉族哮喘研究结果(54.17％)。提示和田地区维吾尔族哮喘可能以感染性占优势，其原因可能与生活方式的不同、卫生条件简陋、卫生知识不足等因素有关，亦可能与民族遗传背景有关。杜湘琳等[13]研究发现，过敏原检测结果显示在吸入过敏原中以尘螨粉螨、榆树杨树柳树、艾蒿占多数，其中维吾尔族尘螨粉螨的阳性率为23.44％，汉族为9.37％，维吾尔族艾蒿的阳性率为9.375％，汉族的阳性率为l8.75％；在食物过敏原中以虾蟹、牛羊肉、牛奶占多数，维吾尔族以牛羊肉为主，汉族以牛奶为主。根据以上说明民族之间过敏原有差异性，与生活习惯、饮食习惯、居住环境相关。
1.3诱因：引起哮喘发作的诱因错综复杂。作为诱因，主要是指变应原以外的各种激发哮喘发作的非特异因素，包括气候、呼吸道感染、运动、药物、食物和精神等。王晶等[14]对新疆维吾尔族哮喘患者调查发现，诱因依次为呼吸道感染(76.47％)、冷空气或气候变化(52.94％)、吸油烟和煤烟(29.41％)、刺激性气味(26.47％)、运动和劳累(14.71％)，患者有吸烟史者为38.24％；季节特征是主要发生在9月份至次年5月份(82.36％)，以秋冬、冬春季节转换时为高发(44.12％)，其次为冬季(12月至次年2月)(36.76％)。
2 发病机制
2.1气道炎症及免疫机制：哮喘属于I型超敏反应是以嗜酸粒细胞(eosinophil，EOS)、淋巴细胞和肥大细胞等浸润为主的气道慢性变态反应性炎症。一般将哮喘的发病过程分为三个阶段：初期为致敏阶段，包括过敏原刺激、T细胞激活、白介素IL-4产生、IgE合成和效应细胞释放介质；第二期为慢性过敏性炎症阶段，以TH1／TH2细胞比例失衡、E0S活化、增多和聚集为特征；第三期由慢性炎症引起，以气道结构重构为特征。王雯等[11、15]研究发现，新疆维吾尔族支气管哮喘患者变应原特异性IgE抗体阳性率明显低于南方汉族；血清ECP、T-IgE和 S-IgE水平显著高于非哮喘患者；ECP最高值出现在重度哮喘患者组；S-ECP和IgE能反映哮喘气道炎症的活动情况，并可预示哮喘发作的严重程度。
2.2遗传机制：许多研究结果提示，哮喘是一种具有多基因遗传倾向的疾病。这些基因对IgE调节以及在哮喘的炎症发生发展过程中均起着非常重要的作用，包括细胞因子簇［白细胞介素3(IL-3)、IL-4、IL-9、IL-13、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)］、β2肾上腺素能受体（β2-AR）、淋巴细胞糖皮质激素受体(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)。已经发现，在IL-4启动子区域存在一种多态性结构(核苷酸替换)，可使IL-4基因在体外的表达增强，并与特应性哮喘患者的高IgE水平相关。IL-13水平与血清总IgE计数呈正相关。人类β2AR内含子基因与野生型比较含有9个突变位点，其中4个属非退化性位点突变，并产生了氨基酸的改变（Arg16→Gly、Gln27→Glu、Val34→Met、Thr164→Ile）。
王雯等[16-18]研究發现，在新疆维吾尔族人群，β2-AR16和27位点基因多态性可能与哮喘的临床表型有关；IL-4基因启动子区-589(C／T)位点多态性可能与夜间哮喘发作有关，但与肺通气功能及血清总IgE水平无关；β2-AR基因多态性分布频率与汉族人群及英、美高加索人种[19]有所不同； Gly／Gly纯合子基因型者患哮喘的危险性是对照人群的1.3倍，β2-AR基因Glyl6纯合子在夜间哮喘患者频率显著升高；哮喘病情严重程度与β2-AR16位点基因型有关，Glyl6纯合子的患者在重度哮喘组比例较高，而Argl6纯合子基因型患者在哮喘轻度者和中度者比例较高。
2.3其它一些有关哮喘发病机制的研究：哮喘是由多种炎症细胞参与的气道慢性炎症，炎症细胞浸润并释放大量炎性介质。这些介质除引起气道高反应性及支气管痉挛外，也可导致血管内皮细胞损伤，激活血小板，凝血因子，打破纤溶平衡使凝血物质增加，发生凝血反应，引起肺微血管收缩，导致微循环淤滞[20、21]。克丽别娜等[22]通过检测新疆维吾尔族哮喘患者血栓前状态相关指标发现，重度哮喘患者的血管内皮细胞、血小板、凝血和纤溶功能都发生紊乱，表现在血管内皮细胞损伤、血小板活化、血液黏度增高、纤溶功能降低，提示重度哮喘患者处于血栓前状态。
上世纪90年代末兴起的代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后，系统生物学的又一重要组成领域[23]。代谢组学关注的是各种代谢路径底物和产物的小分子代谢物，反映细胞或组织在外界刺激或是遗传修饰下代谢应答的变化[24]。代谢组学创始人、英国帝国理工大学Jeremy Nicholson教授认为人体应该作为一个完整的系统来研究。代谢组学强调把人体作为一个完整的系统来研究，通过测定人体各种体液内代谢物的组成变化来反映体内代谢网络在疾病和药物作用下的变化规律。这对于揭示像哮喘这样的复杂性疾病的机理具有独特的优势。吴泽明[25]等以液相色谱质谱为分析手段，对异常黑胆质型哮喘进行了血清代谢组学研究发现，PCA得分散点图中，正常对照组与哮喘组间明显地分离，证明异常黑胆质型疾病人群的代谢表型发生了显著变异，这种变异可能是遗传因素与环境因素相互作用的结果；PLS-DA模型中发现了15个表征异常黑胆质组代谢表型变异的生物标记物，鉴定了其中9个标记物的结构，依次为肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、十五酰溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰溶血磷脂酰胆碱、二十碳三烯酰溶血磷脂酰胆碱、油酰溶血磷脂酰胆碱、十七酰溶血磷脂酰胆碱、单棕榈酸甘油酯、N-十四酰二氢鞘氨醇和硬脂酰胺，推测这些生物标记物可能与炎症反应介导的肺表面活性物质功能障碍有关，而免疫功能异常可能是异常黑胆质型哮喘的微观实质之一。
3 展望
综上所述，哮喘的发病机制极为复杂，涉及免疫、神经、遗传、内分泌、环境等多种因素，因此，借助现代生命科学技术的手段和方法,进一步从各个医学角度研究哮喘发生和发展的机制，具有十分重要的意义，也将为 “个性化”干预和治疗哮喘提供新的方法和前景。
参考文献
[1] Masoli M， Fabian D， Holt S， Beasley R. The global burden of asthma： executive summary of the GINA Dissemination Committee report [J]. Allergy， 2004，59(5)：469.
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基金项目:新疆维吾尔自治区自然基金（2009211B11）；新疆医科大学附属中医医院科研启动基金(ZYY200818)
作者简介:杨剑（1979-），男，在读博士，研究方向：呼吸系统疾病中西医结合研究