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【摘 要】受原料药合成工艺操作复杂性的影响，在其技术转移中往往会出现和前期研究截然不同或者有所出入的结果，影响药物效力。比如生产中产生的现象不一致、产品晶型与熔点不一致，或者中间产品质量与标准不符合等情况。对此，这就必须对转移过程中的关键因素进行重点分析，通过对设备与工艺的细化研究，控制好相关因素给技术转移效果带来的影响，尽可能减少成本投入和资源浪费，保证工艺效果。
【关键词】原料药;合成工艺;技术转移;因素
引言：
在整个制药领域，通过一样的原理使实验室当中的研究成果转为商业化生产的过程就是技术转移。然而在其开展过程中经常遇到的问题。就在于商业生产出来的产品无法满足实验室研究要求，整体质量缺乏基本的持续性和稳定性，不仅会增加成本投入，还会推迟上市时间。由于整个转移过程需要多个部门和机构之间的充分整合与沟通，投入较大，因此必须对其中的关键因素进行总结分析，以实现对转移过程中资源浪费现象的有效控制，减少成本投入，迅速完成药品的工业化生产。
一、技术转移概述
技术转移就是某一指定产品、工艺或者方法从转出方往接收方转移的过程。其中转出方主要是转出单位由多部门人员组建起来的团队;转入方则是接收方多部门人员组建起来的团队[1]。技术转移资料包则是与转移产品、工艺和方法的相关的所有资料。
从本质来看，技术转移主要就是进行工艺验证，把生产过程中的原料、辅料、设备、设施、人员、工艺、控制程序等组合在一起，通过工业化手段实施重复性的商业化生产，使产品生产与贮存都能够得到保障，保证产品质量。对于原料药合成工艺来说，因为它并非是通过几个简单参数的有效组合就可以保证产品质量，所以在转移过程中，往往会产生和实验研究结果有出入的情况。
二、技术转移流程分析
（一）是实施评审。即在中试结束通过药用原辅料研究评估后，由项目负责人申请进行技术转移，并提交资料包。收到资料包后，原料药生产方直接指定整个项目的对接人，依照资料包的具体内容，对整个对接上组织实施评审，并把最终结果反馈给项目负责人。评审通过后，原料药生产部对接人直接启动变更，项目负责人开展进行项目准备，如分析要使用的设备、配件、物料等。
（二）是确定技术转移方案。一旦生产质量中心同意技术转移，则由确定的对接人组织制定项目实施计划，其他部门给予支持。其中必须重点落实差距分析报告，将人员、工艺、设施、批量、标准等进行分析评估，同时还需对产品共线风险实施评估。
（三）是项目实施。主要分为试生产与工艺验证过两个阶段。通常批量、产地、关键设备、工艺等产生变化时则需开展试生产，如果失败则必须分析原因所在，倘若是工艺原因还需重新打回研究所进行中试，并将整个试生产流程关闭;倘若是管理原理，则在进行整顿之后继续进行试生产[2]。对于这两个阶段的选择，主要是以差距分析报告为主要标准。
（四）是项目完结。即转出方依照文件目标全面梳理技术资料，并将其转移到接收方质量保证部门实施审核，审核之后的资料包再由接收方质保部依照具体质量要求实施归档。当所有项目完成后，接收方还需起草转移报告，对整个转移过程实施全面总结。
（五）是项目变更。如果项目出现变更，则需要依照药物研究院的针对性制度进行落实，同时如果工艺出现变化需要重新转移的，还需要根据首次转移流程及标准开展。
（六）是针对转移产品来说，必须在批件获得之后通过有效评估实施有效处理。
（七）是对于整个转移过程中产生的所有文件，都必须进行归档和整理，同时进行台账登记。
三、关键因素分析
（一）工艺的稳定性因素
对于工艺设计空间来说必须保证基本的合理性，整体工艺线路要安全，尽可能短，同时具体参数范围完全经过验证考察，原料供应稳定、充沛、成本合理。对于原料药合成过程来说，其中的反应温度越高，整体速率就会越快，但副反应则可能会增加，导致杂质增多。另外在生产过程中，蒸馏时间延长还可能会引起产物分解，导致出现多次副反应;同时反应温度的延迟特点。还可能会引发某些难以预见性的结果。
技术转移过程中，各单元反应杂质的去向、来源和反应机理应该完全明确，并做好细节和现象方面的记录，且完全收集了充分的研究性数据;温度、时间等相关反应要素的边缘实验等完全做好。在后处理与精制过程中，对于萃取、过滤、结晶等，在选用溶剂以及萃取剂时，必须基于“相似相溶”对杂质和产物的溶解度进行充分考虑[3]。溶剂选择也必须对工艺的适用性加以考虑和权衡。由于要实现工业化生产，所以必须对基本的。可靠性及经济性加以考虑，尽可能减少工序，保证操作的简易性。
对于各项物料的质量、成本等。都必须进行充分考虑，将影响工业化生产的各项问题进行及时解决。在前期研究当中需要尽量使用工业级的原料，使工业因素在最开始就能被考虑进去。有机反应通常都是可逆反应，投料并非是完全依照反应方程式系数开展的，所以尽可能通过成本较低原料过量提升成本过高原料的轉化率。此外，配比存在差异性，最终生成的产物也会有所不同。
（二）设备的匹配性因素
对于生产设备来说，应先初步确定，然后模拟生产车间的设备操作。其中相关设备参数及性能都必须达到既定的工艺要求，或者通过廉价的溶剂直接在设备上获得基本的性能参数。
整个转移过程中，设备材质、管路材料和工艺介质三者之间的适应程度确定，具体可以直接依照溶剂的工艺与特性以及各单元反应确认腐蚀试验及传热的具体要求;或者根据强酸碱性、物料特性等选择相适应的设备设施。当前最常见的主要有不锈钢、搪瓷等。具有耐腐蚀性的设备。
对于所有操作单元的基本输送方式和工艺的适用性而言，具体可以依照工艺单元需要的热传导需求去确定加热剂以及制冷剂的种类和所用设备。比如可以通过内置排管对传热面进行调整，也可以直接将反应条件作出改变，如改变反应的具体温度、时间和搅拌等。 在反应系数当中，依照生产设备和放大系数将容量以及各单元型号确定出来，并以物料的性质和反应特性确定搅拌器，尤其是要严格控制好型式和搅拌速度给整个反应规律带来的影响[4]。比如对于固-液非均相反应来说，必须完全依照其反应要求选择相应的型式及搅拌速度，一旦选择不当，就可能会给产品产率以及纯度带来巨大影响，甚至有些原料还会在高温状态下降解，同时还可能会给搅拌时的分散效果带来一定影响，导致与实验标准产生一定差异。
整个技术转移过程中，物质传递、热量传递和反应速率的变化及累积都可能会产生细微差异，而这些差异叠加起来就会出现时空效應。受空间变化的影响，传递速率也会因此产生变化，导致反应时间和实验标准不一致。受到时间和空间的双重影响，致使整个放大过程产生了各种问题，必须进行参数调整。
（三）人员因素
在整个技术转移过程中，实验室中最重要的就是验证人员，他们的业务内容涉及设备、工艺、安全和其他研究，并对合成工艺本身具有极为全面和充分的科学性理解。此外，生产车间操作人员的熟练程度，以及对于技术的掌握情况也是影响最终产品质量的关键因素。
（四）安全因素
对于原料药合成来说，整个过程一般都会伴随相应的安全问题，比如放热充气、投方式等都可能会引起火灾、爆炸以及泄露等危险，必须加以控制。当下针对其安全问题，最主要的控制措施就是对所有参与人员实施严格培训，详细讲解产品的基本特性，并制定出操作规程和应急预案。对于一些活性物质必须在灭活之后进行专门处理。整个操作过程中还需要落实充分的安全防护，一旦出现安全问题，必须及时进行汇报，根据提前制定好的应急方案展开处理。
对于整个过程中产生的废气、废水和废渣应尽可能落实处理工作，比如实现对回收物料和溶剂的再利用，对原料及溶剂实现回收套用，在减少成本投入的基础上，缓解其给环境带来的不良影响。对于某些易燃易爆炸的危险性物质还需根据规范要求进行处理。
四、结束语
总的来说，要保证原料药合成技术转移的顺利性，在最开始的研究操作中必须重点对工业化生产的相关要素加以考虑，以确保后续生产验证能使其工艺完全体现出来，获得与研究操作完全一致的产品。为实现这一点，必须对技术转移中的关键因素加以控制，特别是工艺参数、操作单元与设备之间的匹配度等等，以此在环保经济的基础上安全、高效地生产数与实验标准完全一致且符合质量标准的产品。
参考文献：
[1]彭桂华. 关于化学原料药制备的生产工艺探究[J]. 中国化工贸易，2018，010（014）：70-71.
[2]曾国勇，范建东，阮建梁. 多功能原料药合成车间工艺及工程设计探析[J]. 中国新技术新产品，2020（01）.
[3]杨文龙. 原料药制备工艺变更研究中存在的主要问题探究[J]. 东方食疗与保健，2016（5）：38-38.
[4]杨全文，张宏，王杨. 某原料药企业生产过程中粉体输送工艺的改进和优化[J]. 化工设计通讯，2020，046（006）：125-126.
【关键词】原料药;合成工艺;技术转移;因素
引言：
在整个制药领域，通过一样的原理使实验室当中的研究成果转为商业化生产的过程就是技术转移。然而在其开展过程中经常遇到的问题。就在于商业生产出来的产品无法满足实验室研究要求，整体质量缺乏基本的持续性和稳定性，不仅会增加成本投入，还会推迟上市时间。由于整个转移过程需要多个部门和机构之间的充分整合与沟通，投入较大，因此必须对其中的关键因素进行总结分析，以实现对转移过程中资源浪费现象的有效控制，减少成本投入，迅速完成药品的工业化生产。
一、技术转移概述
技术转移就是某一指定产品、工艺或者方法从转出方往接收方转移的过程。其中转出方主要是转出单位由多部门人员组建起来的团队;转入方则是接收方多部门人员组建起来的团队[1]。技术转移资料包则是与转移产品、工艺和方法的相关的所有资料。
从本质来看，技术转移主要就是进行工艺验证，把生产过程中的原料、辅料、设备、设施、人员、工艺、控制程序等组合在一起，通过工业化手段实施重复性的商业化生产，使产品生产与贮存都能够得到保障，保证产品质量。对于原料药合成工艺来说，因为它并非是通过几个简单参数的有效组合就可以保证产品质量，所以在转移过程中，往往会产生和实验研究结果有出入的情况。
二、技术转移流程分析
（一）是实施评审。即在中试结束通过药用原辅料研究评估后，由项目负责人申请进行技术转移，并提交资料包。收到资料包后，原料药生产方直接指定整个项目的对接人，依照资料包的具体内容，对整个对接上组织实施评审，并把最终结果反馈给项目负责人。评审通过后，原料药生产部对接人直接启动变更，项目负责人开展进行项目准备，如分析要使用的设备、配件、物料等。
（二）是确定技术转移方案。一旦生产质量中心同意技术转移，则由确定的对接人组织制定项目实施计划，其他部门给予支持。其中必须重点落实差距分析报告，将人员、工艺、设施、批量、标准等进行分析评估，同时还需对产品共线风险实施评估。
（三）是项目实施。主要分为试生产与工艺验证过两个阶段。通常批量、产地、关键设备、工艺等产生变化时则需开展试生产，如果失败则必须分析原因所在，倘若是工艺原因还需重新打回研究所进行中试，并将整个试生产流程关闭;倘若是管理原理，则在进行整顿之后继续进行试生产[2]。对于这两个阶段的选择，主要是以差距分析报告为主要标准。
（四）是项目完结。即转出方依照文件目标全面梳理技术资料，并将其转移到接收方质量保证部门实施审核，审核之后的资料包再由接收方质保部依照具体质量要求实施归档。当所有项目完成后，接收方还需起草转移报告，对整个转移过程实施全面总结。
（五）是项目变更。如果项目出现变更，则需要依照药物研究院的针对性制度进行落实，同时如果工艺出现变化需要重新转移的，还需要根据首次转移流程及标准开展。
（六）是针对转移产品来说，必须在批件获得之后通过有效评估实施有效处理。
（七）是对于整个转移过程中产生的所有文件，都必须进行归档和整理，同时进行台账登记。
三、关键因素分析
（一）工艺的稳定性因素
对于工艺设计空间来说必须保证基本的合理性，整体工艺线路要安全，尽可能短，同时具体参数范围完全经过验证考察，原料供应稳定、充沛、成本合理。对于原料药合成过程来说，其中的反应温度越高，整体速率就会越快，但副反应则可能会增加，导致杂质增多。另外在生产过程中，蒸馏时间延长还可能会引起产物分解，导致出现多次副反应;同时反应温度的延迟特点。还可能会引发某些难以预见性的结果。
技术转移过程中，各单元反应杂质的去向、来源和反应机理应该完全明确，并做好细节和现象方面的记录，且完全收集了充分的研究性数据;温度、时间等相关反应要素的边缘实验等完全做好。在后处理与精制过程中，对于萃取、过滤、结晶等，在选用溶剂以及萃取剂时，必须基于“相似相溶”对杂质和产物的溶解度进行充分考虑[3]。溶剂选择也必须对工艺的适用性加以考虑和权衡。由于要实现工业化生产，所以必须对基本的。可靠性及经济性加以考虑，尽可能减少工序，保证操作的简易性。
对于各项物料的质量、成本等。都必须进行充分考虑，将影响工业化生产的各项问题进行及时解决。在前期研究当中需要尽量使用工业级的原料，使工业因素在最开始就能被考虑进去。有机反应通常都是可逆反应，投料并非是完全依照反应方程式系数开展的，所以尽可能通过成本较低原料过量提升成本过高原料的轉化率。此外，配比存在差异性，最终生成的产物也会有所不同。
（二）设备的匹配性因素
对于生产设备来说，应先初步确定，然后模拟生产车间的设备操作。其中相关设备参数及性能都必须达到既定的工艺要求，或者通过廉价的溶剂直接在设备上获得基本的性能参数。
整个转移过程中，设备材质、管路材料和工艺介质三者之间的适应程度确定，具体可以直接依照溶剂的工艺与特性以及各单元反应确认腐蚀试验及传热的具体要求;或者根据强酸碱性、物料特性等选择相适应的设备设施。当前最常见的主要有不锈钢、搪瓷等。具有耐腐蚀性的设备。
对于所有操作单元的基本输送方式和工艺的适用性而言，具体可以依照工艺单元需要的热传导需求去确定加热剂以及制冷剂的种类和所用设备。比如可以通过内置排管对传热面进行调整，也可以直接将反应条件作出改变，如改变反应的具体温度、时间和搅拌等。 在反应系数当中，依照生产设备和放大系数将容量以及各单元型号确定出来，并以物料的性质和反应特性确定搅拌器，尤其是要严格控制好型式和搅拌速度给整个反应规律带来的影响[4]。比如对于固-液非均相反应来说，必须完全依照其反应要求选择相应的型式及搅拌速度，一旦选择不当，就可能会给产品产率以及纯度带来巨大影响，甚至有些原料还会在高温状态下降解，同时还可能会给搅拌时的分散效果带来一定影响，导致与实验标准产生一定差异。
整个技术转移过程中，物质传递、热量传递和反应速率的变化及累积都可能会产生细微差异，而这些差异叠加起来就会出现时空效應。受空间变化的影响，传递速率也会因此产生变化，导致反应时间和实验标准不一致。受到时间和空间的双重影响，致使整个放大过程产生了各种问题，必须进行参数调整。
（三）人员因素
在整个技术转移过程中，实验室中最重要的就是验证人员，他们的业务内容涉及设备、工艺、安全和其他研究，并对合成工艺本身具有极为全面和充分的科学性理解。此外，生产车间操作人员的熟练程度，以及对于技术的掌握情况也是影响最终产品质量的关键因素。
（四）安全因素
对于原料药合成来说，整个过程一般都会伴随相应的安全问题，比如放热充气、投方式等都可能会引起火灾、爆炸以及泄露等危险，必须加以控制。当下针对其安全问题，最主要的控制措施就是对所有参与人员实施严格培训，详细讲解产品的基本特性，并制定出操作规程和应急预案。对于一些活性物质必须在灭活之后进行专门处理。整个操作过程中还需要落实充分的安全防护，一旦出现安全问题，必须及时进行汇报，根据提前制定好的应急方案展开处理。
对于整个过程中产生的废气、废水和废渣应尽可能落实处理工作，比如实现对回收物料和溶剂的再利用，对原料及溶剂实现回收套用，在减少成本投入的基础上，缓解其给环境带来的不良影响。对于某些易燃易爆炸的危险性物质还需根据规范要求进行处理。
四、结束语
总的来说，要保证原料药合成技术转移的顺利性，在最开始的研究操作中必须重点对工业化生产的相关要素加以考虑，以确保后续生产验证能使其工艺完全体现出来，获得与研究操作完全一致的产品。为实现这一点，必须对技术转移中的关键因素加以控制，特别是工艺参数、操作单元与设备之间的匹配度等等，以此在环保经济的基础上安全、高效地生产数与实验标准完全一致且符合质量标准的产品。
参考文献：
[1]彭桂华. 关于化学原料药制备的生产工艺探究[J]. 中国化工贸易，2018，010（014）：70-71.
[2]曾国勇，范建东，阮建梁. 多功能原料药合成车间工艺及工程设计探析[J]. 中国新技术新产品，2020（01）.
[3]杨文龙. 原料药制备工艺变更研究中存在的主要问题探究[J]. 东方食疗与保健，2016（5）：38-38.
[4]杨全文，张宏，王杨. 某原料药企业生产过程中粉体输送工艺的改进和优化[J]. 化工设计通讯，2020，046（006）：125-126.