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摘要：目的 优选柔肝宝颗粒一步制粒的工艺条件。方法 采用L9（34）正交试验法，以颗粒成型率和流动性为指标，考察影响柔肝宝颗粒一步制粒过程中的各因素。结果 喷雾速度对一步制粒工艺影响最大，其次是雾化压力和物料温度，进风温度影响最小，最终确定最佳成型工艺参数为相对密度1.15（60 ℃）、喷雾速度55 mL/min、雾化压力0.25 MPa、进风温度75 ℃、物料温度55 ℃，临界相对湿度为63%。结论 优选的一步制粒技术提高了制剂水平及产品质量，可用于柔肝宝颗粒工业化生产。
关键词：柔肝宝颗粒；成型工艺；正交试验；一步制粒
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.023
中图分类号：R283.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）06-0095-04
Optimization of One-step Pelletization Technology of Rouganbao Granules
with Orthogonal Test Methodology
GUO Xiao-hong， LENG Jing， LI Jie， XU Chong， RAN Qiang， HUANG Yi
Chongqing Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine， Chongqing 400021， China
Abstract： Objective To optimize the process conditions of one-step pelletization of Rouganbao Granules. Methods The factors influencing the pelletization of Rouganbao Granules were investigated by L9（34） orthogonal test， with the indexes of forming rate and fluidity. Results The spraying speed had the greatest effect on one-step pelletization， followed by atomization pressure and material temperature， and wind temperature had the smallest effect. At last， the best process parameters were relative density 1.15 （60 ℃）， spray speed 55 mL/min， atomization pressure 0.25 MPa， wind temperature 75 ℃， material temperature 55 ℃， and critical relative humidity was 63%. Conclusion One-step pelletization technology can improve the preparation level and product quality， which can be used for the industrial production of Rouganbao Granules.
Keywords： Rouganbao Granules； forming process； orthogonal test； one-step pelletization
柔肝宝颗粒由西洋参、黄芪、当归、丹参、黄芩、柴胡、郁金、桃仁、白芍、茯苓、白术、防风、蒺藜、鳖甲、土鳖虫、淫羊藿、佛手、知母共18味中药组成，系重庆市中医院肝病科主任刘华宝主任中医师的临床经验方，有益气健脾、活血化瘀、软坚散结功效，临床使用10余年，对气虚血瘀型肝硬化及肝纤维化具有显著疗效[1-2]。原临床应用形式为汤剂，基于运输、贮存、携带等因素的考虑而改为颗粒制剂。颗粒剂制法有传统湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒。柔肝宝颗粒原制粒工艺为湿法制粒：西洋参粉碎成细粉，黄芩等17味药水煎煮提取、浓缩得稠膏，加入西洋参粉末及适量糊精混合均匀，干燥，粉碎，喷入适量一定浓度的乙醇，制粒。原制备工艺存在辅料用量大、工序繁琐、加热时间长、干燥不均匀、颗粒易吸潮等缺点[3]。
一步制粒又称喷雾制粒，将混合、制粒、干燥等多个环节在一台设备一次完成，可减少辅料用量，缩短制粒时间，提升颗粒质量[4]。一步制粒可有效避免湿法制粒的缺点，且全程自动化控制，提高了生产效率，符合GMP要求。一步制粒的工艺参数受中药复方药味及性质的影响而有所不同，由于一步制粒机的全自动化，各设备参数对成型效果十分重要[5]。本研究以颗粒的成型性和流动性为考察指标，采用正交试验设计法，对一步制粒的各影响因素进行优化，并确定最佳制备工艺。
1 仪器与试药
PGL-10C型喷雾干燥制粒机（宏南科技公司），JJ600型电子天平（常熟市双杰测试儀器厂），标准药典筛（绍兴市不锈钢筛厂）。
柔肝宝颗粒流浸膏：按柔肝宝颗粒水提取制备工艺对处方药材进行提取、浓缩至相对密度为1.2（60 ℃），过200目筛，即得。西洋参细粉：西洋参粉碎，过5号筛，即得。糊精（天津市科密欧化学试剂有限公司，200目）。
2 方法与结果
2.1 单因素考察
依据文献报道[6]及预试验，影响一步制粒的主要因素有流浸膏相对密度、进风温度、风机频率、物料温度、喷雾速度、雾化压力等。不同工艺参数对颗粒的成型性和含水量影响较大，故在单因素考察中以成型率、含水量为考察指标。 2.1.1 流浸膏相对密度
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。将流浸膏相对密度分别调成1.10、1.15、1.20（60 ℃），调节进风温度、物料温度、雾化压力、喷雾速度、风机频率等，使物料呈沸腾状态制粒，结果见表1。可见，流浸膏相对密度为1.15（60 ℃）所得颗粒质量较高。
2.1.2 喷雾速度
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调节流浸膏相对密度为1.15（60 ℃），调节喷雾速度分别为40、55、70、85 mL/min，调节进风温度、物料温度、喷雾压力、风机频率等，使物料呈沸腾状态制粒，观察制粒情况，结果见表2。可见，喷雾速度为85 mL/min时物料湿度较大，易板结，故应将喷雾速度控制在40～70 mL/min范围内。
2.1.3 雾化压力
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调节流浸膏相对密度为1.15（60 ℃），调节喷雾速度为55 mL/min，分别调节喷雾压力为0.1、0.2、0.3 MPa，调节进风温度、物料温度、风机频率等，使物料呈沸腾状态制粒，观察制粒情况，结果见表3。可见，雾化压力在0.2～0.3 MPa之间均合适。
2.1.4 进风温度
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调節流浸膏相对密度为1.15（60 ℃），调节喷雾速度为55 mL/min，调节喷雾压力为0.25 MPa，调节进风温度为70、80、90 ℃，调节物料温度、风机频率等，使物料呈沸腾状态，观察制粒情况，结果见表4。可见，进风温度为70～90 ℃较为合适，且进风温度随物料实际温度变化。
2.1.5 物料温度
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调节流浸膏相对密度为1.15（60 ℃）、喷雾速度55 mL/min、喷雾压力0.25 MPa、进风温度80 ℃，调节物料温度为40、50、60、70 ℃，调节风机频率使物料呈沸腾状态制粒，观察制粒情况，结果见表5。可见，物料温度控制在50～60 ℃较为合适。
2.2 正交试验
2.2.1 试验设计
一步制粒集混合、制粒、干燥为一体，可通过延长干燥时间以控制含水量[7]。试验发现干燥30 min后含水量基本无变化，故将干燥时间设为30 min。休止角反映了颗粒流动性和均一性。故在正交试验设计中以成型率和休止角为考察指标[8]。在单因素考察结果基础上，确定流浸膏相对密度为1.15（60 ℃），影响柔肝宝颗粒成型性的主要因素为喷雾速度（A）、雾化压力（B）、进风温度（C）、物料温度（D）4个因素，采用正交试验设计L9（34）优化成型工艺条件，因素水平见表6。
2.2.2 正交试验及结果分析
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。取50倍处方量流浸膏（相对密度1.15，60 ℃），按正交试验设计参数进行制粒，以颗粒成型性和流动性为考察指标，对成型率和休止角进行测定，进行归一化和综合评分（权重系数各为0.5），正交试验结果见表7，方差分析见表8。
由表8可知，4个因素对一步制粒效果的影响顺序为A>B>D>C，其中A、B、D三因素对成型效果影响均有显著影响（P<0.05），以喷雾速度影响最大，其次是雾化压力和物料温度，C因素对成型效果影响不明显（P>0.05）。结合直观分析，确定最佳成型工艺参数为A2B2C1D2，即喷雾速度为55 mL/min，雾化压力为0.25 MPa，进风温度为75 ℃，物料温度为55 ℃。
2.2.3 工艺验证
按500倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。取500倍处方量流浸膏（相对密度为1.15，60 ℃），根据正交试验优选的成型条件A2B2C1D2，进行3批产品验证试验。3批试验所得颗粒的平均成型率为97.25%（RSD=2.13%），平均休止角为27.45°（RSD=1.78%）。制得颗粒符合2015年版《中华人民共和国药典》四部0104“颗粒剂”的要求，表明该工艺可靠、稳定、重复性好。
2.3 临界相对湿度的测定
一步制粒能减少中药复方颗粒辅料用量，本试验所用辅料糊精与干浸膏比例为1∶1，由于辅料的减少可能造成颗粒吸湿性较强，以及分装环境湿度对颗粒影响较大，有必要测定颗粒临界相对湿度。配制乙酸钾、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、氯化钠、氯化钾、硝酸钾过饱和溶液，分别置于玻璃干燥器中，室温放置48 h，构成不同相对湿度的环境[9]。将颗粒干燥至恒重，准确称取2 g，共6份，分别置于已恒重的称量瓶中，摊开厚度约2 mm，各置于不同相对湿度的6种饱和溶液的干燥器内，室温保持7 d后取出，称定质量，计算吸湿率，结果见表9。以相对湿度为横坐标，平均吸湿率为纵坐标，绘制曲线，作曲线两端切线，切线交点对应的横坐标值即为临界相对湿度，结果见图1。
3 讨论
一步制粒颗粒的形成有2种方式——团聚式和喷涂式。在制粒初期，颗粒主要以团聚式长大，辅料与喷入的流浸膏在其黏合力作用下聚集，同时激发物料本身的黏性，湿润颗粒间通过架桥作用相互聚集；当颗粒基本形成后，喷入的流浸膏直接喷涂到颗粒表面，颗粒的流动性逐渐得到改善[10]。文谨等[11]对湿法制粒和一步制粒工艺进行了对比研究，发现一步制粒制出的颗粒粒度均匀、流动性好、溶出度好，有效成分含量高，但由于颗粒表面积较大，吸湿性稍差，故可从包装上注意防潮，而湿法制粒无论效率还是颗粒质量均无法与一步制粒相比。一步制粒全程自动化，对各设备参数要求准确，由于不同中药复方的药味及性质的特殊性，流浸膏性质及黏度不同，影响一步制粒的主要因素也不同，因此需对不同影响因素进行考察，以筛选最佳工艺参数。 目前中药颗粒剂成型工艺的筛选及工艺参数优化多采用正交试验[12]。本试验过程中发现，喷雾速度和物料温度存在交互作用，这可能与浸膏中含有大量糖类成分有关[13]。物料温度过低时，因水分无法较好挥发，导致流浸膏和辅料在混合过程中结块，甚至塌床；物料温度过高时，若局部温度高于物料的熔点，也会出现板结和塌床现象，同时辅料不能与流浸膏较好地混合，细粉较多。
参考文献：
[1] 黄袆，刘华宝，胡文艳.代偿期肝硬化逆转的中医治疗思路探讨[J].中国中医急症，2011，20（10）：1634-1636.
[2] 黄祎，黄彦，李梅，等.303例慢性乙型肝炎病毒攜带人群的中医症状及证候分析[J].中国中医急症，2014，23（7）：1256-1257，1260.
[3] 王佩，刘晓昱，徐红.复方芪苓无糖颗粒剂成型工艺的研究[J].中华中医药学刊，2014，32（2）：354-356.
[4] 张毓，钟晓明.中药颗粒剂成型工艺的研究进展[J].海峡药学，2010， 22（1）：27-28.
[5] 崔雅慧，郑艳春，牛向伟，等.一步制粒技术在中药制剂应用中关键因素的探讨[J].内蒙古中医药，2012，31（12）：46-47.
[6] 王宁，刘志辉，刘汉清，等.一步制粒法制备热痹消颗粒的工艺研究[J].中成药，2011，33（12）：2180-2183.
[7] 陶德林.复方骨碎补接骨片一步制粒工艺条件优选[J].中草药，2012， 43（2）：293-295.
[8] 黄旭梁，饶小勇，邢海胜.一步制粒技术在益气颗粒生产中的应用[J].中国现代应用药学，2003，20（21）：20-21.
[9] 王志萍，邓家刚，梁丹，等.提高祛痹颗粒临界相对湿度的实验研究[J].中华中医药杂志，2009，24（2）：232-233.
[10] 康小东，张艳军，刘俊超，等.星点设计-效应面法优选冠心平颗粒一步制粒工艺研究[J].世界科学技术-中医药现代化，2016，18（4）：640- 645.
[11] 文谨，刘起华.参柏颗粒两种制粒工艺的比较研究[J].中成药，2011， 33（9）：1615-1617.
[12] 夏海建，张振海，徐凤娟，等.正交试验法优化黄芩苷缓释滴丸的制备工艺[J].中华中医药杂志，2013，28（10）：2937-2941.
[13] 王秀海，杨绪芳，范业文，等.效应面法优化九味熄风颗粒一步制粒工艺[J].中国中药杂志，2014，39（24）：4782-4786.
（收稿日期：2017-10-30）
（修回日期：2017-11-23；编辑：陈静）
关键词：柔肝宝颗粒；成型工艺；正交试验；一步制粒
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.023
中图分类号：R283.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）06-0095-04
Optimization of One-step Pelletization Technology of Rouganbao Granules
with Orthogonal Test Methodology
GUO Xiao-hong， LENG Jing， LI Jie， XU Chong， RAN Qiang， HUANG Yi
Chongqing Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine， Chongqing 400021， China
Abstract： Objective To optimize the process conditions of one-step pelletization of Rouganbao Granules. Methods The factors influencing the pelletization of Rouganbao Granules were investigated by L9（34） orthogonal test， with the indexes of forming rate and fluidity. Results The spraying speed had the greatest effect on one-step pelletization， followed by atomization pressure and material temperature， and wind temperature had the smallest effect. At last， the best process parameters were relative density 1.15 （60 ℃）， spray speed 55 mL/min， atomization pressure 0.25 MPa， wind temperature 75 ℃， material temperature 55 ℃， and critical relative humidity was 63%. Conclusion One-step pelletization technology can improve the preparation level and product quality， which can be used for the industrial production of Rouganbao Granules.
Keywords： Rouganbao Granules； forming process； orthogonal test； one-step pelletization
柔肝宝颗粒由西洋参、黄芪、当归、丹参、黄芩、柴胡、郁金、桃仁、白芍、茯苓、白术、防风、蒺藜、鳖甲、土鳖虫、淫羊藿、佛手、知母共18味中药组成，系重庆市中医院肝病科主任刘华宝主任中医师的临床经验方，有益气健脾、活血化瘀、软坚散结功效，临床使用10余年，对气虚血瘀型肝硬化及肝纤维化具有显著疗效[1-2]。原临床应用形式为汤剂，基于运输、贮存、携带等因素的考虑而改为颗粒制剂。颗粒剂制法有传统湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒。柔肝宝颗粒原制粒工艺为湿法制粒：西洋参粉碎成细粉，黄芩等17味药水煎煮提取、浓缩得稠膏，加入西洋参粉末及适量糊精混合均匀，干燥，粉碎，喷入适量一定浓度的乙醇，制粒。原制备工艺存在辅料用量大、工序繁琐、加热时间长、干燥不均匀、颗粒易吸潮等缺点[3]。
一步制粒又称喷雾制粒，将混合、制粒、干燥等多个环节在一台设备一次完成，可减少辅料用量，缩短制粒时间，提升颗粒质量[4]。一步制粒可有效避免湿法制粒的缺点，且全程自动化控制，提高了生产效率，符合GMP要求。一步制粒的工艺参数受中药复方药味及性质的影响而有所不同，由于一步制粒机的全自动化，各设备参数对成型效果十分重要[5]。本研究以颗粒的成型性和流动性为考察指标，采用正交试验设计法，对一步制粒的各影响因素进行优化，并确定最佳制备工艺。
1 仪器与试药
PGL-10C型喷雾干燥制粒机（宏南科技公司），JJ600型电子天平（常熟市双杰测试儀器厂），标准药典筛（绍兴市不锈钢筛厂）。
柔肝宝颗粒流浸膏：按柔肝宝颗粒水提取制备工艺对处方药材进行提取、浓缩至相对密度为1.2（60 ℃），过200目筛，即得。西洋参细粉：西洋参粉碎，过5号筛，即得。糊精（天津市科密欧化学试剂有限公司，200目）。
2 方法与结果
2.1 单因素考察
依据文献报道[6]及预试验，影响一步制粒的主要因素有流浸膏相对密度、进风温度、风机频率、物料温度、喷雾速度、雾化压力等。不同工艺参数对颗粒的成型性和含水量影响较大，故在单因素考察中以成型率、含水量为考察指标。 2.1.1 流浸膏相对密度
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。将流浸膏相对密度分别调成1.10、1.15、1.20（60 ℃），调节进风温度、物料温度、雾化压力、喷雾速度、风机频率等，使物料呈沸腾状态制粒，结果见表1。可见，流浸膏相对密度为1.15（60 ℃）所得颗粒质量较高。
2.1.2 喷雾速度
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调节流浸膏相对密度为1.15（60 ℃），调节喷雾速度分别为40、55、70、85 mL/min，调节进风温度、物料温度、喷雾压力、风机频率等，使物料呈沸腾状态制粒，观察制粒情况，结果见表2。可见，喷雾速度为85 mL/min时物料湿度较大，易板结，故应将喷雾速度控制在40～70 mL/min范围内。
2.1.3 雾化压力
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调节流浸膏相对密度为1.15（60 ℃），调节喷雾速度为55 mL/min，分别调节喷雾压力为0.1、0.2、0.3 MPa，调节进风温度、物料温度、风机频率等，使物料呈沸腾状态制粒，观察制粒情况，结果见表3。可见，雾化压力在0.2～0.3 MPa之间均合适。
2.1.4 进风温度
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调節流浸膏相对密度为1.15（60 ℃），调节喷雾速度为55 mL/min，调节喷雾压力为0.25 MPa，调节进风温度为70、80、90 ℃，调节物料温度、风机频率等，使物料呈沸腾状态，观察制粒情况，结果见表4。可见，进风温度为70～90 ℃较为合适，且进风温度随物料实际温度变化。
2.1.5 物料温度
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调节流浸膏相对密度为1.15（60 ℃）、喷雾速度55 mL/min、喷雾压力0.25 MPa、进风温度80 ℃，调节物料温度为40、50、60、70 ℃，调节风机频率使物料呈沸腾状态制粒，观察制粒情况，结果见表5。可见，物料温度控制在50～60 ℃较为合适。
2.2 正交试验
2.2.1 试验设计
一步制粒集混合、制粒、干燥为一体，可通过延长干燥时间以控制含水量[7]。试验发现干燥30 min后含水量基本无变化，故将干燥时间设为30 min。休止角反映了颗粒流动性和均一性。故在正交试验设计中以成型率和休止角为考察指标[8]。在单因素考察结果基础上，确定流浸膏相对密度为1.15（60 ℃），影响柔肝宝颗粒成型性的主要因素为喷雾速度（A）、雾化压力（B）、进风温度（C）、物料温度（D）4个因素，采用正交试验设计L9（34）优化成型工艺条件，因素水平见表6。
2.2.2 正交试验及结果分析
按50倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。取50倍处方量流浸膏（相对密度1.15，60 ℃），按正交试验设计参数进行制粒，以颗粒成型性和流动性为考察指标，对成型率和休止角进行测定，进行归一化和综合评分（权重系数各为0.5），正交试验结果见表7，方差分析见表8。
由表8可知，4个因素对一步制粒效果的影响顺序为A>B>D>C，其中A、B、D三因素对成型效果影响均有显著影响（P<0.05），以喷雾速度影响最大，其次是雾化压力和物料温度，C因素对成型效果影响不明显（P>0.05）。结合直观分析，确定最佳成型工艺参数为A2B2C1D2，即喷雾速度为55 mL/min，雾化压力为0.25 MPa，进风温度为75 ℃，物料温度为55 ℃。
2.2.3 工艺验证
按500倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。取500倍处方量流浸膏（相对密度为1.15，60 ℃），根据正交试验优选的成型条件A2B2C1D2，进行3批产品验证试验。3批试验所得颗粒的平均成型率为97.25%（RSD=2.13%），平均休止角为27.45°（RSD=1.78%）。制得颗粒符合2015年版《中华人民共和国药典》四部0104“颗粒剂”的要求，表明该工艺可靠、稳定、重复性好。
2.3 临界相对湿度的测定
一步制粒能减少中药复方颗粒辅料用量，本试验所用辅料糊精与干浸膏比例为1∶1，由于辅料的减少可能造成颗粒吸湿性较强，以及分装环境湿度对颗粒影响较大，有必要测定颗粒临界相对湿度。配制乙酸钾、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、氯化钠、氯化钾、硝酸钾过饱和溶液，分别置于玻璃干燥器中，室温放置48 h，构成不同相对湿度的环境[9]。将颗粒干燥至恒重，准确称取2 g，共6份，分别置于已恒重的称量瓶中，摊开厚度约2 mm，各置于不同相对湿度的6种饱和溶液的干燥器内，室温保持7 d后取出，称定质量，计算吸湿率，结果见表9。以相对湿度为横坐标，平均吸湿率为纵坐标，绘制曲线，作曲线两端切线，切线交点对应的横坐标值即为临界相对湿度，结果见图1。
3 讨论
一步制粒颗粒的形成有2种方式——团聚式和喷涂式。在制粒初期，颗粒主要以团聚式长大，辅料与喷入的流浸膏在其黏合力作用下聚集，同时激发物料本身的黏性，湿润颗粒间通过架桥作用相互聚集；当颗粒基本形成后，喷入的流浸膏直接喷涂到颗粒表面，颗粒的流动性逐渐得到改善[10]。文谨等[11]对湿法制粒和一步制粒工艺进行了对比研究，发现一步制粒制出的颗粒粒度均匀、流动性好、溶出度好，有效成分含量高，但由于颗粒表面积较大，吸湿性稍差，故可从包装上注意防潮，而湿法制粒无论效率还是颗粒质量均无法与一步制粒相比。一步制粒全程自动化，对各设备参数要求准确，由于不同中药复方的药味及性质的特殊性，流浸膏性质及黏度不同，影响一步制粒的主要因素也不同，因此需对不同影响因素进行考察，以筛选最佳工艺参数。 目前中药颗粒剂成型工艺的筛选及工艺参数优化多采用正交试验[12]。本试验过程中发现，喷雾速度和物料温度存在交互作用，这可能与浸膏中含有大量糖类成分有关[13]。物料温度过低时，因水分无法较好挥发，导致流浸膏和辅料在混合过程中结块，甚至塌床；物料温度过高时，若局部温度高于物料的熔点，也会出现板结和塌床现象，同时辅料不能与流浸膏较好地混合，细粉较多。
参考文献：
[1] 黄袆，刘华宝，胡文艳.代偿期肝硬化逆转的中医治疗思路探讨[J].中国中医急症，2011，20（10）：1634-1636.
[2] 黄祎，黄彦，李梅，等.303例慢性乙型肝炎病毒攜带人群的中医症状及证候分析[J].中国中医急症，2014，23（7）：1256-1257，1260.
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[4] 张毓，钟晓明.中药颗粒剂成型工艺的研究进展[J].海峡药学，2010， 22（1）：27-28.
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[6] 王宁，刘志辉，刘汉清，等.一步制粒法制备热痹消颗粒的工艺研究[J].中成药，2011，33（12）：2180-2183.
[7] 陶德林.复方骨碎补接骨片一步制粒工艺条件优选[J].中草药，2012， 43（2）：293-295.
[8] 黄旭梁，饶小勇，邢海胜.一步制粒技术在益气颗粒生产中的应用[J].中国现代应用药学，2003，20（21）：20-21.
[9] 王志萍，邓家刚，梁丹，等.提高祛痹颗粒临界相对湿度的实验研究[J].中华中医药杂志，2009，24（2）：232-233.
[10] 康小东，张艳军，刘俊超，等.星点设计-效应面法优选冠心平颗粒一步制粒工艺研究[J].世界科学技术-中医药现代化，2016，18（4）：640- 645.
[11] 文谨，刘起华.参柏颗粒两种制粒工艺的比较研究[J].中成药，2011， 33（9）：1615-1617.
[12] 夏海建，张振海，徐凤娟，等.正交试验法优化黄芩苷缓释滴丸的制备工艺[J].中华中医药杂志，2013，28（10）：2937-2941.
[13] 王秀海，杨绪芳，范业文，等.效应面法优化九味熄风颗粒一步制粒工艺[J].中国中药杂志，2014，39（24）：4782-4786.
（收稿日期：2017-10-30）
（修回日期：2017-11-23；编辑：陈静）