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摘要：肝内胆管癌（iCCA）在临床上是仅次于 肝细胞癌（HCC）的第二大常见肝癌，胆管癌是一种缺乏早期诊断 的恶性肿瘤胆管癌对 化 疗药物和放 射治疗的敏感度不是很高，因此 寻找恶性肿瘤转移、侵袭的生物学标记物对肿瘤的浸润、转移的监测具有重要的作用近年来，随着技术的发展，对胆管癌分子发病机制的研究也更加深入，其中比较重要的是白细胞介素6（IL6） 和JAK/STAT途径。本文探讨白细胞介素6（IL6）通过激活JAK/STAT途径在胆管癌组织中的表达及意义。
关键词：白细胞介素6;JAK/STAT通路;胆管癌
【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）05-013-02
Abstract：intrahepatic cholangiocarcinoma （icca） is the second most common liver cancer after hepatocellular carcinoma （hcc）. cholangiocarcinoma is a malignant tumor lacking early diagnosis. cholangiocarcinoma is not very sensitive to chemotherapeutic drugs and radiotherapy. therefore， finding biological markers of metastasis and invasion plays an important role in monitoring tumor invasion and metastasis. in recent years， with the development of technology， the molecular pathogenesis of cholangiocarcinoma has been further studied， among which interleukin 6（il6） and jak/stat pathway are more important. This paper discusses the expression and significance of interleukin 6（il6） in cholangiocarcinoma by activating jak/stat pathway.
Keywords： interleukin 6; jak/stat pathway; cholangiocarcinoma
一、背景介绍
肝内胆管癌（iCCA）在临床上是仅次于 肝细胞癌（HCC）的第二大常见肝癌，占所有原发性肝恶性肿瘤的5%至10%，目前，iCCA起源于肝内胆管细胞的恶性转化，在解剖学上与肝外胆道癌（eCCA）（被称为肝门周围癌（pCCA）和远端肝癌（dCCA）相区别[1]。肝内胆管癌定义为位于第二级胆管近端的胆管癌;在肝内和肝门部周围胆管癌局限于第二级胆管和胆囊 管插入胆总管之间的区域;而远端胆管癌则局限于胆囊管起点和 壶腹之间。大多数胆管癌是分化良好，中度和低分化的腺癌，很少遇到其他组织学亚型[2]。胆管癌对 化 疗药物和放 射治疗的敏感度不是很高，目前我们尚没有确实有 效的方法和手段对胆管癌未手术患者进行抗肿瘤治疗，故这类患者生存率低、預 后极差。胆管癌是一种缺乏早期诊断 的恶性肿瘤。但是其发病机制仍很大程度上未知。早期 胆管癌一般无症状，并且通常在疾病晚 期阶段被诊 断[3]。
二、白细胞介素6（IL6）
白细胞介素（IL）-6家族细胞因子是由IL-6、IL-11、睫状神经营养因子（CNTF）、白血病抑制因子（LIF）、奥司他丁M（OSM）、心肌营养素1（CT-1）、心肌营养素样细胞因子（CLC）和IL-27组成的一组细胞因子。 它们被归类为一个家族，因为每个细胞因子的受体复合物包含信号受体亚基gp130的两个（IL-6和IL-11）或一个分子（所有其他细胞因子。 IL-6家族细胞因子参与调节肝脏急性期反应、B细胞刺激、调节和效应T细胞之间的平衡、代谢调节和许多神经功能。[4] 阻断IL-6家族细胞因子已被证明对自身免疫性疾病有益，但已观察到细菌感染和代谢副作用。[5] IL-6是感染患者炎症和创伤情况的主要介质，在被阻断后，IL-6可以通过 减少发烧和与其相关的细胞因子风暴。但是，IL-6还是参与伤口愈合或分化的多效性细胞因子，如果不受长期刺激，它可以产生有益的作用[6]。IL-6是一个二聚体，可与细胞膜上的IL-6Rα链（CD126，gp80）和六聚体复合物中的长信号链相互作用（“ IL-6经典信号传导”）。虽然配体-受体复合物不能直接转导信号，但是可以转导JAK家族的酪氨酸激酶（即JAK1，JAK2，TYK2）促进IL-6的信号转导通过酪氨酸磷酸化的gp130的和其它重要的基板磷酸化。[7]其中，JAK激酶作用最重要的下游底物是STAT3酪氨酸磷酸化，导致分子平行二聚化并转移到核或线粒体中。肿瘤抑制蛋白STAT1致癌性STAT3处于关键平衡状态，该蛋白已被证明与CCA癌前病变中的炎症程度有关。上皮细胞类型，还可以嗜中性粒细胞，巨噬细胞或淋巴细胞表达IL-6Rα。然而，IL-6也已显示出可影响缺乏IL-6Rα的细胞。这种机制是由可溶性形式的IL-6Rα（sIL-6R）介导的，因此也被称为IL-6反式信号转导 [8]
三、白细胞介素6（IL6）与JAK/STAT途径
衰老细胞经历特性表达式的变化，如IL-6。对应于癌基因诱导的衰老，IL-6被认为是导致细胞周期停滞在细胞自主方式，IL-6是JAK / STAT途径中众所周知的细胞因子激活剂，也是癌症进展的关键调节剂。[9]像在许多细胞类型中一样，在胆管上皮细胞中，IL-6与其受体结合，从而促进六聚体IL-6受体复合物的形成，其中gp130 作为突出的信 号链和JAK2的未来自身磷酸化。由于表观遗传沉默而缺乏JAK1的LNCaP细胞的研究表明，STAT3磷酸化明显依赖于JAK2。JAK2还诱导STAT5的磷酸化和激活，这已在61%的远处转移性PCa中得到了证实。[10]STAT5的活化促进PCa细胞的迁移和侵袭，并增加PCa细胞的转移形成。体内实验性转移测定。[11]，JAK / STAT途径可以被各种细胞因子和生长因子（例如白介素，干扰素和EGF家族成员）激活，这些因子与它们各自的跨膜受体结合。这些受体中某些的胞质尾巴与Janus激酶（JAKs）相关，后者在配体诱导的受体构象变化后被激活。然后，这些活化的JAK会磷酸化受体胞质尾部上的酪氨酸残基，为信号转导子和转录激活子家族（称为STATs）创建停靠位点。[10]与受体结合后，这些STAT被JAK磷酸化，被激活并形成二聚体，然后转移到细胞核[11]。随后，STAT二聚体识别并结合特定的启动子序列以激活其靶基因的转录[12]，随后激活癌症基因的表达。 四、展望
胆管癌恶性程度较高，早期诊断率低下，加之胆管癌所在部位解剖结构复杂，手术切除效果不佳常规的放化疗治疗效果也不是很理想，致使胆管癌的预后较差。因此，寻找高效的分子标志物，对于提升胆管癌总体疗效、降低肿瘤致死率具有重要的临床意义。希望今后有发现多的分子标志物应用于临床中，应用于胆管癌的诊疗当中。
参考文献
[1]. Moeini， A.， et al.， Molecular Pathogenesis and Targeted Therapies for Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Clin Cancer Res， 2016. 22（2）： p. 291-300.
[2]. Razumilava， N.， et al.， Non-canonical Hedgehog signaling contributes to chemotaxis in cholangiocarcinoma. J Hepatol， 2014. 60（3）： p. 599-605.
[3]. 刘亮亮等， IL-6及其受体在胆管癌患者组织中的表达及临床意义. 安徽医科大学学报， 2018. 53（03）： 第484-486页.
[4]. Rose-John， S.， Interleukin-6 Family Cytokines. Cold Spring Harb Perspect Biol， 2018. 10（2）.
[5]. Chung， S.J.， et al.， The correlation between increased serum concentrations of interleukin-6 family cytokines and disease activity in rheumatoid arthritis patients. Yonsei Med J， 2011. 52（1）： p. 113-20.
[6]. Voyle， R.B. and P.D. Rathjen， Regulated expression of alternate transcripts from the mouse oncostatin M gene： implications for interleukin-6 family cytokines. Cytokine， 2000. 12（2）： p. 134-41.
[7]. Lahiri， T.， et al.， Interleukin-6 family cytokines： signaling and effects in human airway smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol， 2001. 280（6）： p. L1225-32.
[8]. Kleinegger， F.， et al.， Pharmacologic IL-6Ralpha inhibition in cholangiocarcinoma promotes cancer cell growth and survival. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis， 2019. 1865（2）： p. 308-321.
[9]. Pencik， J.， et al.， JAK-STAT signaling in cancer： From cytokines to non-coding genome. Cytokine， 2016. 87： p. 26-36.
[10]. Wang， A.， et al.， The Promise of JAK Inhibitors for Treatment of Sarcoidosis and Other Inflammatory Disorders with Macrophage Activation： A Review of the Literature. Yale J Biol Med， 2020. 93（1）： p. 187-195.
[11]. Moresi， V.， S. Adamo and L. Berghella， The JAK/STAT Pathway in Skeletal Muscle Pathophysiology. Front Physiol， 2019. 10： p. 500.
[12]. Hirota， H.， et al.， Circulating interleukin-6 family cytokines and their receptors in patients with congestive heart failure. Heart Vessels， 2004. 19（5）： p. 237-41.
作者簡介：作者，宋盛瑶，1995.02 ，男，汉族，黑龙江双鸭山人，硕士研究生，在读研究生，研究方向：普外科方向。
通讯作者：徐剑，1969.12 ，男，汉族，黑龙江佳木斯人，硕士研究生，主任医师，研究方向：普外科方向。
佳木斯大学附属第一医院，黑龙江，佳木斯 154000
关键词：白细胞介素6;JAK/STAT通路;胆管癌
【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）05-013-02
Abstract：intrahepatic cholangiocarcinoma （icca） is the second most common liver cancer after hepatocellular carcinoma （hcc）. cholangiocarcinoma is a malignant tumor lacking early diagnosis. cholangiocarcinoma is not very sensitive to chemotherapeutic drugs and radiotherapy. therefore， finding biological markers of metastasis and invasion plays an important role in monitoring tumor invasion and metastasis. in recent years， with the development of technology， the molecular pathogenesis of cholangiocarcinoma has been further studied， among which interleukin 6（il6） and jak/stat pathway are more important. This paper discusses the expression and significance of interleukin 6（il6） in cholangiocarcinoma by activating jak/stat pathway.
Keywords： interleukin 6; jak/stat pathway; cholangiocarcinoma
一、背景介绍
肝内胆管癌（iCCA）在临床上是仅次于 肝细胞癌（HCC）的第二大常见肝癌，占所有原发性肝恶性肿瘤的5%至10%，目前，iCCA起源于肝内胆管细胞的恶性转化，在解剖学上与肝外胆道癌（eCCA）（被称为肝门周围癌（pCCA）和远端肝癌（dCCA）相区别[1]。肝内胆管癌定义为位于第二级胆管近端的胆管癌;在肝内和肝门部周围胆管癌局限于第二级胆管和胆囊 管插入胆总管之间的区域;而远端胆管癌则局限于胆囊管起点和 壶腹之间。大多数胆管癌是分化良好，中度和低分化的腺癌，很少遇到其他组织学亚型[2]。胆管癌对 化 疗药物和放 射治疗的敏感度不是很高，目前我们尚没有确实有 效的方法和手段对胆管癌未手术患者进行抗肿瘤治疗，故这类患者生存率低、預 后极差。胆管癌是一种缺乏早期诊断 的恶性肿瘤。但是其发病机制仍很大程度上未知。早期 胆管癌一般无症状，并且通常在疾病晚 期阶段被诊 断[3]。
二、白细胞介素6（IL6）
白细胞介素（IL）-6家族细胞因子是由IL-6、IL-11、睫状神经营养因子（CNTF）、白血病抑制因子（LIF）、奥司他丁M（OSM）、心肌营养素1（CT-1）、心肌营养素样细胞因子（CLC）和IL-27组成的一组细胞因子。 它们被归类为一个家族，因为每个细胞因子的受体复合物包含信号受体亚基gp130的两个（IL-6和IL-11）或一个分子（所有其他细胞因子。 IL-6家族细胞因子参与调节肝脏急性期反应、B细胞刺激、调节和效应T细胞之间的平衡、代谢调节和许多神经功能。[4] 阻断IL-6家族细胞因子已被证明对自身免疫性疾病有益，但已观察到细菌感染和代谢副作用。[5] IL-6是感染患者炎症和创伤情况的主要介质，在被阻断后，IL-6可以通过 减少发烧和与其相关的细胞因子风暴。但是，IL-6还是参与伤口愈合或分化的多效性细胞因子，如果不受长期刺激，它可以产生有益的作用[6]。IL-6是一个二聚体，可与细胞膜上的IL-6Rα链（CD126，gp80）和六聚体复合物中的长信号链相互作用（“ IL-6经典信号传导”）。虽然配体-受体复合物不能直接转导信号，但是可以转导JAK家族的酪氨酸激酶（即JAK1，JAK2，TYK2）促进IL-6的信号转导通过酪氨酸磷酸化的gp130的和其它重要的基板磷酸化。[7]其中，JAK激酶作用最重要的下游底物是STAT3酪氨酸磷酸化，导致分子平行二聚化并转移到核或线粒体中。肿瘤抑制蛋白STAT1致癌性STAT3处于关键平衡状态，该蛋白已被证明与CCA癌前病变中的炎症程度有关。上皮细胞类型，还可以嗜中性粒细胞，巨噬细胞或淋巴细胞表达IL-6Rα。然而，IL-6也已显示出可影响缺乏IL-6Rα的细胞。这种机制是由可溶性形式的IL-6Rα（sIL-6R）介导的，因此也被称为IL-6反式信号转导 [8]
三、白细胞介素6（IL6）与JAK/STAT途径
衰老细胞经历特性表达式的变化，如IL-6。对应于癌基因诱导的衰老，IL-6被认为是导致细胞周期停滞在细胞自主方式，IL-6是JAK / STAT途径中众所周知的细胞因子激活剂，也是癌症进展的关键调节剂。[9]像在许多细胞类型中一样，在胆管上皮细胞中，IL-6与其受体结合，从而促进六聚体IL-6受体复合物的形成，其中gp130 作为突出的信 号链和JAK2的未来自身磷酸化。由于表观遗传沉默而缺乏JAK1的LNCaP细胞的研究表明，STAT3磷酸化明显依赖于JAK2。JAK2还诱导STAT5的磷酸化和激活，这已在61%的远处转移性PCa中得到了证实。[10]STAT5的活化促进PCa细胞的迁移和侵袭，并增加PCa细胞的转移形成。体内实验性转移测定。[11]，JAK / STAT途径可以被各种细胞因子和生长因子（例如白介素，干扰素和EGF家族成员）激活，这些因子与它们各自的跨膜受体结合。这些受体中某些的胞质尾巴与Janus激酶（JAKs）相关，后者在配体诱导的受体构象变化后被激活。然后，这些活化的JAK会磷酸化受体胞质尾部上的酪氨酸残基，为信号转导子和转录激活子家族（称为STATs）创建停靠位点。[10]与受体结合后，这些STAT被JAK磷酸化，被激活并形成二聚体，然后转移到细胞核[11]。随后，STAT二聚体识别并结合特定的启动子序列以激活其靶基因的转录[12]，随后激活癌症基因的表达。 四、展望
胆管癌恶性程度较高，早期诊断率低下，加之胆管癌所在部位解剖结构复杂，手术切除效果不佳常规的放化疗治疗效果也不是很理想，致使胆管癌的预后较差。因此，寻找高效的分子标志物，对于提升胆管癌总体疗效、降低肿瘤致死率具有重要的临床意义。希望今后有发现多的分子标志物应用于临床中，应用于胆管癌的诊疗当中。
参考文献
[1]. Moeini， A.， et al.， Molecular Pathogenesis and Targeted Therapies for Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Clin Cancer Res， 2016. 22（2）： p. 291-300.
[2]. Razumilava， N.， et al.， Non-canonical Hedgehog signaling contributes to chemotaxis in cholangiocarcinoma. J Hepatol， 2014. 60（3）： p. 599-605.
[3]. 刘亮亮等， IL-6及其受体在胆管癌患者组织中的表达及临床意义. 安徽医科大学学报， 2018. 53（03）： 第484-486页.
[4]. Rose-John， S.， Interleukin-6 Family Cytokines. Cold Spring Harb Perspect Biol， 2018. 10（2）.
[5]. Chung， S.J.， et al.， The correlation between increased serum concentrations of interleukin-6 family cytokines and disease activity in rheumatoid arthritis patients. Yonsei Med J， 2011. 52（1）： p. 113-20.
[6]. Voyle， R.B. and P.D. Rathjen， Regulated expression of alternate transcripts from the mouse oncostatin M gene： implications for interleukin-6 family cytokines. Cytokine， 2000. 12（2）： p. 134-41.
[7]. Lahiri， T.， et al.， Interleukin-6 family cytokines： signaling and effects in human airway smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol， 2001. 280（6）： p. L1225-32.
[8]. Kleinegger， F.， et al.， Pharmacologic IL-6Ralpha inhibition in cholangiocarcinoma promotes cancer cell growth and survival. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis， 2019. 1865（2）： p. 308-321.
[9]. Pencik， J.， et al.， JAK-STAT signaling in cancer： From cytokines to non-coding genome. Cytokine， 2016. 87： p. 26-36.
[10]. Wang， A.， et al.， The Promise of JAK Inhibitors for Treatment of Sarcoidosis and Other Inflammatory Disorders with Macrophage Activation： A Review of the Literature. Yale J Biol Med， 2020. 93（1）： p. 187-195.
[11]. Moresi， V.， S. Adamo and L. Berghella， The JAK/STAT Pathway in Skeletal Muscle Pathophysiology. Front Physiol， 2019. 10： p. 500.
[12]. Hirota， H.， et al.， Circulating interleukin-6 family cytokines and their receptors in patients with congestive heart failure. Heart Vessels， 2004. 19（5）： p. 237-41.
作者簡介：作者，宋盛瑶，1995.02 ，男，汉族，黑龙江双鸭山人，硕士研究生，在读研究生，研究方向：普外科方向。
通讯作者：徐剑，1969.12 ，男，汉族，黑龙江佳木斯人，硕士研究生，主任医师，研究方向：普外科方向。
佳木斯大学附属第一医院，黑龙江，佳木斯 154000