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【摘要】多种因素如酒精、病毒、药物等可导致肝损伤,而随着生活水平的改善,酒精性肝损伤人群逐年上升。自古有以葛根素解酒之说,葛根素对酒精性肝损伤有其独特优势和临床效果,广泛用于临床实践。现笔者就葛根素对酒精性肝细胞损伤的基本机制简单梳理综述如下。
【关键词】肝细胞损伤;酒精性;葛根素
基金项目:湖南省大学生研究性学习和创新性实验计划项目(湘教通[2013]36号/432)
酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是一种由于长期大量饮酒导致肝脏功能和结构出现异常所导致的肝脏疾病。ALD不经治疗最终会走向不可逆的肝纤维化。酒精在人体内主要经肝脏代谢,通过酒精脱氢酶和过氧化氢酶氧化为乙醛,对肝细胞有明显的毒性作用,可使肝细胞代谢紊乱,导致肝细胞变性和坏死,可引起轻症酒精性肝病(alcohol minimal lesion,AML)、脂肪肝
(alcoholic fatty liver,AFL)、酒精性肝炎(alcoholic hePtatis,AH)、肝纤维化(alcoholic hePatic fibrosis,AF)、肝硬化(alco-holic
cirrhosis,AC)和肝细胞癌(hePato cellular carci-noma,HCC)等。各种原因导致的肝细胞损伤可表现为血清天冬氨酸氨基转移酶
(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ一谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBil)、凝血酶原时间(PT)、平均红细胞容积(MCV)等指标变化,其中AST、ALT、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、血清透明质酸(HA)、III型前胶原(PCIII)、层黏连蛋白(LN)等与酒精性肝损伤关系较为密切。
一、葛根药理成分
葛根的主要成分为异黄酮类、葛根苷类、三帖皂苷类、生物碱及其他化合物4类,葛根苷类和异黄酮类为其有效成分。葛根苷类系二氢查尔酮的衍生物,与葛根保肝作用有一定关系]。而异黄酮类因其调节血压;提高SOD活性,降低
MDA活性;改善循环、调节纤溶系统;解酒[9]等作用,广泛用于辅助治疗心脑血管病,酒精性肝病等疾病的治疗。
二、保肝药理研究
1.改善转氨酶活性作用
AST、ALT评价肝细胞损伤的敏感指标,其升高反应肝细胞受损情况。田维毅[给正常对照组、模型对照组、葛根散水煎剂组(高、中、低20,10,5 g/kg)以0.2ml葛根散水煎剂灌胃(正常、模型对照组代以等体积蒸馏水)30min后,模型对照组和各给药组以56%白酒15mL/kg灌胃(正常对照组代以等体积蒸馏水),每天1次,连续10d后,测得正常对照、模型对照、葛根散组高、中、低剂量组ALT、AST(U/L)分别为:64.71±7.98、78.11±11.36;207.07±12.86、162.35±16.20;91.19±10.22、91.61±12.06;104±14.05、101.34±11.92;140.52±14.91、153.61±14.22(p<0.01)。王思为将雄性小鼠分为正常对照组、酒精性肝损伤模型组、阳性对照组和葛根复合胶囊(CCPL)低、中、高剂量组,适应性喂养7d后,阳性对照组按800mg/kg灌胃给予护肝片水混悬液;葛根复合胶囊组分别按100,300,500mg/kg灌胃给予葛根复合胶囊水溶液(10mL/kg),其余(除空白对照组)各组小鼠在给药后1h,50%酒精12mL/kg灌胃;6周后测定正常组,模型组,阳性对照组, CCPL低、中、高剂量组ALT、AST(U/L)分别为:41.60±9.57、94.50±19.24;65.30±13.52、140.70±26.35;49.58±8.37、112.53±19.68;60.20±11.95、128.50±27.12;57.80±10.87、121.10±24.68;50.60±10.13、109.60±21.99(p<0.01)。综上可见葛根素可一定程度改善转氨酶活性,但其保肝效果与剂量呈相关性。
2.抗氧化护肝作用
研究表明,当机体受到内外环境刺激时,可不断产生对机体有一定影响的自由基如O-2、过氧化氢(H2O2)等,为保护机体免受损伤,机体自身可产生如SOD、GSH-Px等抗氧化物质,一定程度上对抗自由基。而葛根素可逆转SOD、GSH的降低,增加氧自由基的清除,从而起到保肝的作用。冯琴以酒精造模全程8周,葛根素灌胃干预5周,测得对照组、酒精模型组、葛根素组SOD(U/mg prot)分别为:133±11;99±12;127±6(p<0.05),发现葛根组的肝组织SOD活性显著高于模型组并接近正常水平,表明葛根素逆转SOD降低,对抗自由基保护肝细胞。王思为]以采用灌胃50%酒精(12mL/kg)的方式建立小鼠急性酒精性肝损伤模型,以不同剂量(100,300,500mg/kg)葛根复合胶囊(CCPL)灌胃6周后,测得正常组,模型组,阳性对照组,CCPL低、中、高剂量组GSH-Px(U/mg prot)分别为:65.2±10.60;43.80±6.89;55.92±9.76;47.10±9.35;51.30±9.22;56.70±10.80。表明葛根素可以定程度上逆转GSH降低,对抗自由基氧化作用,从而保护肝细胞。
3.抗纤维化护肝作用
肝纤维化(AF)是酒精性肝损伤后期最常见的病变,而血清HA、PCⅢ及LN能反映AF的程度。葛根素可一定程度上对抗肝纤维化,延缓肝损伤病情进展。曲智威以正常对照组:玉米油组(玉米油+50%葡萄糖20ml/kg.d)、模型组(玉米油+40%乙醇8g/kg.d),持续造模16周,引起慢性肝损伤,葛根素组(40%乙醇
8g/kg.d+10mg/kg.d葛根素)腹腔注射16周后,测得型组、葛根素组,对照组的血清HA、PCIII、LN分别为167.6±16.6、190.5±11.1、92.7±11.2;91.6±10.9、16.7±12.9、78.5±9.2;46.9±10.8、85.3±10.2、38.9±8(P<0.05)。可以看出葛根素能降低肝硬化血清HA、PCⅢ及LN水平,延缓肝细胞纤维化,保护肝细胞。 小结
综上,葛根素通过改善转氨酶活性、对抗自由基氧化损伤,抗纤维化一定程度上保护肝细胞已被广大学者所证实。但仍有许多问题有待改善。1、葛根素的护肝作用与剂量有一定的相关性,治疗剂量范围仍不确定。2、葛根素长期治疗肝损伤的案例较少,其作用效果仍有待证实。3、葛根素对于晚期肝损伤的治疗效果的报道较少,其效果仍有待继续探索。
【参考文献】
[1]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南(2006年2月修订)[S].药品评价,2007,4(2):74.
[2]StePhen F Stewart,ChristoPher P Day.The management of alcoholicliver disease[J].Journal of HePatology,2003,52(38):513.
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[4]宋卉,李银花,郑晖,等.葛根素的药理作用与临床研究进展[J].现代医药卫生,2011,27(19):2936-2937.
[5]王治平,李卫民,高英,等.大孔吸附树脂纯化葛根总皂苷的研究[J].广东
药学院学报,2012,28(2):145-148.
[6]Ng C,Koon C,Fung K,et al.The anti-hypertensive effect of Danshen(Salvia miltiorrhiza)and Gegen(Pueraria lobata)formula in rats and its underlying mechanisms of vasorelaxation[J].J Ethnopharmacol,2011,137(3):1366-1372.
[7]白东义,佟春玲,韩慧等.葛根素的药理作用及其临床应用研究进展[J].江苏中医药,2009,41(3):77.
[8]伟唯,江培.葛根素药理作用研究进展[J].黑龙江医药,2014,26(1):985-986.
[9]刘高仁.注射用葛根素治疗重度急性酒精中毒30例[J].中医研究,2012,25(12):26-28.
[10]田维毅,王庆学,王文佳,杨柱.葛根散对急性酒精性肝损伤小鼠肝微粒体CYP450含量及CYP2E1活性的影响[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(4):186-186.
[11]王思为,夏道宗,方月娟,余妙,罗萌.葛根复合胶囊对小鼠酒精性肝损伤的保护作用研究[J].云南中医学院学报,2015,38(1):1-4.
[12]王君明,崔瑛1,王峥涛,季莉莉,崔永霞4,刘海,王长虹.超氧化物歧化酶参与肝损伤的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2011,17(7):265-269.
[13]冯琴,方志红,崔剑巍,王晓柠,胡义扬.葛根对大鼠酒精性肝损伤的干预作用[J].上海中医药杂志,2007,41(4):64-66.
[14]王思为,夏道宗,方月娟,余妙,罗萌.葛根复合胶囊对小鼠酒精性肝损伤的保护作用研究[J].云南中医学院学报,2015,38(1):1-4.
[15]曲智威,温春阳,王爱平.葛根素对酒精性肝纤维化影响的实验研究[J].中国中西医结合消化杂志,2010,18(3):180-181.
作者简介:刘永强(1992-),男,湖南省郴州市人,长沙医学院本科在读。
赵娟(1984.7-),女,湖南株洲,硕士研究生,主要研究方向神经生物学。通迅作者:赵娟
【关键词】肝细胞损伤;酒精性;葛根素
基金项目:湖南省大学生研究性学习和创新性实验计划项目(湘教通[2013]36号/432)
酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是一种由于长期大量饮酒导致肝脏功能和结构出现异常所导致的肝脏疾病。ALD不经治疗最终会走向不可逆的肝纤维化。酒精在人体内主要经肝脏代谢,通过酒精脱氢酶和过氧化氢酶氧化为乙醛,对肝细胞有明显的毒性作用,可使肝细胞代谢紊乱,导致肝细胞变性和坏死,可引起轻症酒精性肝病(alcohol minimal lesion,AML)、脂肪肝
(alcoholic fatty liver,AFL)、酒精性肝炎(alcoholic hePtatis,AH)、肝纤维化(alcoholic hePatic fibrosis,AF)、肝硬化(alco-holic
cirrhosis,AC)和肝细胞癌(hePato cellular carci-noma,HCC)等。各种原因导致的肝细胞损伤可表现为血清天冬氨酸氨基转移酶
(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ一谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBil)、凝血酶原时间(PT)、平均红细胞容积(MCV)等指标变化,其中AST、ALT、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、血清透明质酸(HA)、III型前胶原(PCIII)、层黏连蛋白(LN)等与酒精性肝损伤关系较为密切。
一、葛根药理成分
葛根的主要成分为异黄酮类、葛根苷类、三帖皂苷类、生物碱及其他化合物4类,葛根苷类和异黄酮类为其有效成分。葛根苷类系二氢查尔酮的衍生物,与葛根保肝作用有一定关系]。而异黄酮类因其调节血压;提高SOD活性,降低
MDA活性;改善循环、调节纤溶系统;解酒[9]等作用,广泛用于辅助治疗心脑血管病,酒精性肝病等疾病的治疗。
二、保肝药理研究
1.改善转氨酶活性作用
AST、ALT评价肝细胞损伤的敏感指标,其升高反应肝细胞受损情况。田维毅[给正常对照组、模型对照组、葛根散水煎剂组(高、中、低20,10,5 g/kg)以0.2ml葛根散水煎剂灌胃(正常、模型对照组代以等体积蒸馏水)30min后,模型对照组和各给药组以56%白酒15mL/kg灌胃(正常对照组代以等体积蒸馏水),每天1次,连续10d后,测得正常对照、模型对照、葛根散组高、中、低剂量组ALT、AST(U/L)分别为:64.71±7.98、78.11±11.36;207.07±12.86、162.35±16.20;91.19±10.22、91.61±12.06;104±14.05、101.34±11.92;140.52±14.91、153.61±14.22(p<0.01)。王思为将雄性小鼠分为正常对照组、酒精性肝损伤模型组、阳性对照组和葛根复合胶囊(CCPL)低、中、高剂量组,适应性喂养7d后,阳性对照组按800mg/kg灌胃给予护肝片水混悬液;葛根复合胶囊组分别按100,300,500mg/kg灌胃给予葛根复合胶囊水溶液(10mL/kg),其余(除空白对照组)各组小鼠在给药后1h,50%酒精12mL/kg灌胃;6周后测定正常组,模型组,阳性对照组, CCPL低、中、高剂量组ALT、AST(U/L)分别为:41.60±9.57、94.50±19.24;65.30±13.52、140.70±26.35;49.58±8.37、112.53±19.68;60.20±11.95、128.50±27.12;57.80±10.87、121.10±24.68;50.60±10.13、109.60±21.99(p<0.01)。综上可见葛根素可一定程度改善转氨酶活性,但其保肝效果与剂量呈相关性。
2.抗氧化护肝作用
研究表明,当机体受到内外环境刺激时,可不断产生对机体有一定影响的自由基如O-2、过氧化氢(H2O2)等,为保护机体免受损伤,机体自身可产生如SOD、GSH-Px等抗氧化物质,一定程度上对抗自由基。而葛根素可逆转SOD、GSH的降低,增加氧自由基的清除,从而起到保肝的作用。冯琴以酒精造模全程8周,葛根素灌胃干预5周,测得对照组、酒精模型组、葛根素组SOD(U/mg prot)分别为:133±11;99±12;127±6(p<0.05),发现葛根组的肝组织SOD活性显著高于模型组并接近正常水平,表明葛根素逆转SOD降低,对抗自由基保护肝细胞。王思为]以采用灌胃50%酒精(12mL/kg)的方式建立小鼠急性酒精性肝损伤模型,以不同剂量(100,300,500mg/kg)葛根复合胶囊(CCPL)灌胃6周后,测得正常组,模型组,阳性对照组,CCPL低、中、高剂量组GSH-Px(U/mg prot)分别为:65.2±10.60;43.80±6.89;55.92±9.76;47.10±9.35;51.30±9.22;56.70±10.80。表明葛根素可以定程度上逆转GSH降低,对抗自由基氧化作用,从而保护肝细胞。
3.抗纤维化护肝作用
肝纤维化(AF)是酒精性肝损伤后期最常见的病变,而血清HA、PCⅢ及LN能反映AF的程度。葛根素可一定程度上对抗肝纤维化,延缓肝损伤病情进展。曲智威以正常对照组:玉米油组(玉米油+50%葡萄糖20ml/kg.d)、模型组(玉米油+40%乙醇8g/kg.d),持续造模16周,引起慢性肝损伤,葛根素组(40%乙醇
8g/kg.d+10mg/kg.d葛根素)腹腔注射16周后,测得型组、葛根素组,对照组的血清HA、PCIII、LN分别为167.6±16.6、190.5±11.1、92.7±11.2;91.6±10.9、16.7±12.9、78.5±9.2;46.9±10.8、85.3±10.2、38.9±8(P<0.05)。可以看出葛根素能降低肝硬化血清HA、PCⅢ及LN水平,延缓肝细胞纤维化,保护肝细胞。 小结
综上,葛根素通过改善转氨酶活性、对抗自由基氧化损伤,抗纤维化一定程度上保护肝细胞已被广大学者所证实。但仍有许多问题有待改善。1、葛根素的护肝作用与剂量有一定的相关性,治疗剂量范围仍不确定。2、葛根素长期治疗肝损伤的案例较少,其作用效果仍有待证实。3、葛根素对于晚期肝损伤的治疗效果的报道较少,其效果仍有待继续探索。
【参考文献】
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[11]王思为,夏道宗,方月娟,余妙,罗萌.葛根复合胶囊对小鼠酒精性肝损伤的保护作用研究[J].云南中医学院学报,2015,38(1):1-4.
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作者简介:刘永强(1992-),男,湖南省郴州市人,长沙医学院本科在读。
赵娟(1984.7-),女,湖南株洲,硕士研究生,主要研究方向神经生物学。通迅作者:赵娟