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【摘 要】目的：分析浅表性膀胱癌患者行经尿道膀胱肿瘤电切术后分别采用干扰素2α+吡柔比星和卡介苗进行膀胱灌注预防肿瘤复发的疗效。方法：将74例浅表性膀胱癌术后患者随机分为观察组（I组） 39例和对照组（II组）35例。观察组采用干扰素2α+吡柔比星治疗,对照组给予卡介苗作膀胱灌注, 观察其不同疗效。结果：观察组随访35例患者，4例失访，随访时间6个月-3年，平均26个月。术后半年、1年、2年、3年时的肿瘤复发率分别为10.3%，17.9%，23.1%，35.9%；对照组35例，随访31例，术后半年、1年、2年、3年时的肿瘤复发率分别为37.1 %，54.2%，65.7%，74.2%。观察组首次复发时间平均为20个月，对照组平均复发时间为8个月。差异有统计学意义（P<0.05）。结论：干扰素2α+吡柔比星疗效优于卡介苗, 且不良反应小,耐受性好,可以作为临床一线用药。
【关键词】膀胱癌；干扰素2α；吡柔比星；卡介苗
【中图分类号】R737.14 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2012）01-0115-02
膀胱癌是我国泌尿系统最常见的肿瘤，文献报道浅表性膀胱尿路上皮癌术后1年复发率为50%-70%，10%-30%进展为浸润性膀胱癌或发生远处转移［1］，经尿道膀胱肿瘤切除术（ transurethral resection of baldder tumor，TURBt） 是治疗浅表性膀胱尿路上皮癌的首选方法，但术后高复发和肿瘤进展严重影响患者预后，故临床上治疗多以手术联合化疗方式, 其中,膀胱内灌注是当前预防膀胱癌术后复发最常用的方法。临床上,用于膀胱癌灌注治疗的药物较多, 以卡介苗 （BCG）最为常用且疗效确切, 故选用干扰素2α+吡柔比星与 BCG 两种灌注方法进行膀胱灌注治疗, 并对其疗效对比观察,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 浅表性膀胱癌患者共 74例,其中男 49例,年龄 30 ～ 80岁,中位年龄 56岁; 女 25例, 年龄 35- 77岁,中位年龄 62岁。均行经尿道膀胱肿瘤电切术。病理报告均为移行细胞癌（ I-II級 ）。其中，单发肿瘤47例，多发肿瘤27例；初发肿瘤63例，复发肿瘤11例，肿瘤直径0.5cm-2.9cm。临床 TNM 分期 T1期 50例, T2 期 24例。将患者随机分为 2组。观察组 39例, T1期 29例, T2期 10例。对照组35例, T1 期 26例, T2 期 9例。2组性别、年龄、TNM 分期等差异无统计学意义 （P > 0.05） ,具有可比性。
1.2 灌注方法 常规消毒后置导尿管入膀胱,排空尿液后注入灌注液, 灌注前减少进水量。观察组:干扰素2α1000万U +吡柔比星20mg溶于5%葡萄糖注射液50ml中, 经尿道插管注入膀胱,保留药液1h（仰、俯、两侧卧位各15min）, 每周1次,共8次,然后改为每 2周1次, 共8次, 每月1次持续至术后 2年。对照组: BCG120mg溶于50ml生理盐水中,方法同上。均定期复查血常规、尿常规、肝功能及肾功能,每 3个月 1次膀胱镜检查。
1.3 统计学方法 计数资料以率（% ）表示,组间比较采用卡方检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
对照组 18例出现尿频、尿急、尿痛,其中10例症状严重, 4例出现血尿, 2例膀胱灌注后出现严重血尿, 伴有中等量血块, 给予抗结核及止血治疗后好转。观察组仅有9例出现了尿频、尿急、无尿痛, 症状较轻,未做特殊处理。见表1。
3 讨论
在初发膀胱癌患者中，浅表性膀胱癌（ superficial bladder cancer） 占70%，首选治疗方法为经尿道肿瘤切除, 但术后复发率高达 50%～ 70%,因此所有的非肌层浸润性膀胱癌患者术后均需进行辅助性膀胱灌注治疗[2]，自1976年 Morales首先报道 BCG 膀胱灌注治疗膀胱肿瘤以来,经大量临床实践证明, BCG可以降低膀胱癌的术后复发率, 推迟肿瘤复发和病情的进展时间, 使肿瘤复发率降至 20%左右 [ 3 , 4]。其作用机理大致可归纳为以下3个方面: ①激发了膀胱黏膜的非特异性炎性反应；②非特异性地增强了宿主的抗肿瘤细胞免疫反应; ③激活的巨噬细胞及致敏淋巴细胞分泌的细胞因子。至于哪种因素起主要作用, 还是共同发挥协同作用,有待进一步探讨。虽然 BCG 已被公认是膀胱癌术后最有效的免疫治疗手段之一, 但仍有不理想之处。可能诱发泌尿系结核,不主张电切术后早期灌注,应该在电切术后一周,药物在膀胱内保留时间不宜过长,以1h内为宜。THP是一种新型蒽环类抗肿瘤抗生素，是在阿霉素氨基糖的4＇位上加上四氢吡喃的半合成蒽环类抗生素，这一结构的改变使其抗癌活性大为提高，已在临床上得到广泛应用。抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡是THP的作用机制之一，其在体内直接嵌入DNA双链间及抑制DNA聚合酶，阻碍DNA复制及转录，在G2其终止细胞分裂，最终导致肿瘤细胞死亡 [5]。其抗肿瘤活性较上一代显著提高, 进入肿瘤靶细胞的浓度增高,对正常细胞的毒副作用减小, 半衰期缩短, 心脏毒性明显降低[6]。且分子量为664.10，用于膀胱灌注不易为人体吸收，被认为是较理想的膀胱内灌注化疗药物［7］。IFN2α是一种内源性的免疫激动剂, 有抗肿瘤作用。研究[8]表明, 膀胱癌细胞表达高水平的IFN2α受体, 而且肿瘤分级越高,其受体的密度越大,膀胱癌术后膀胱内应用IFN2α可以增强免疫细胞活性,同时增加其在膀胱壁组织内的浸润,由此激活NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒性作用,从而达到抗肿瘤的作用。且其可直接作用于病变局部, 全身不良反应少是其优点之一,TURBT后干扰素2α联合各种化疗药物行膀胱灌注,尿液中IL2、IL4浓度增加,证明干扰素2α膀胱灌注可显著增加膀胱组织的免疫功能 [9]。而且在临床应用中干扰素2α已显示出抗原发及复发的乳头状移行细胞癌的疗效，且对THP具有协同作用。笔者认为干扰素2α+吡柔比星膀胱灌注预防膀胱癌的复发是一种安全、有效、不良反应少, 且刺激症状较轻,值得推广。 参考文献：
[1] Lamm DL．Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma [J]．Urology，1991，37（ Suppl 5） : 21-23．
[2] 那彦群，孙光．中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M]．2009 版．北京: 人民卫生出版社，2009: 27-31．
[3] Sharma S, Ksh eersagar P , Sharma P . Diagnos is and treatment of bladder cancer[ J] . Am Fam Physician , 2009, 80（7） : 717- 723 .
[4] DiPaola RS , Lattime EC. BacillusC al mette-Guerin mechanism of action: the role of immunity , apoptosis , necrosis and autophagy [J]. J Uro, 2007, 178（5） : 1840- 1841.
[5] 葉敏,舒畅,马邦一,等.吡柔比星诱导膀胱癌细胞凋亡的实验研究及预防膀胱癌术后复发的效果[J].中华泌尿外科杂志,2002.23（1）：16-18.
[6] 王新平,王志平,马永福,等. 吡柔比星膀胱灌注预防膀胱肿瘤术后复发的研究 [J]. 临床泌尿外科杂志, 2001, 16（12）: 524-525.
[7] 朱育春,魏强,李虹,等.TURBT 术后吡柔比星与羟基喜树碱BCG 膀胱灌注的疗效比较[J]．中国肿瘤临床，2006， 33（21） :1254-1255．
[8] Molto L, A lvarezM, Carballido J , etal . Use of interferon 2b in the prophy lactictreatment of patients with superficial bladder cancer[J] . Cancer , 1995, 75（24）: 27202- 27261.
[9] Bellm unt J , Albiol S . Chemotherapy for metastatic or unresectable bladder cancer[J] . Semin Onco, 2007, 34 （2）: 135-144.
【关键词】膀胱癌；干扰素2α；吡柔比星；卡介苗
【中图分类号】R737.14 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2012）01-0115-02
膀胱癌是我国泌尿系统最常见的肿瘤，文献报道浅表性膀胱尿路上皮癌术后1年复发率为50%-70%，10%-30%进展为浸润性膀胱癌或发生远处转移［1］，经尿道膀胱肿瘤切除术（ transurethral resection of baldder tumor，TURBt） 是治疗浅表性膀胱尿路上皮癌的首选方法，但术后高复发和肿瘤进展严重影响患者预后，故临床上治疗多以手术联合化疗方式, 其中,膀胱内灌注是当前预防膀胱癌术后复发最常用的方法。临床上,用于膀胱癌灌注治疗的药物较多, 以卡介苗 （BCG）最为常用且疗效确切, 故选用干扰素2α+吡柔比星与 BCG 两种灌注方法进行膀胱灌注治疗, 并对其疗效对比观察,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 浅表性膀胱癌患者共 74例,其中男 49例,年龄 30 ～ 80岁,中位年龄 56岁; 女 25例, 年龄 35- 77岁,中位年龄 62岁。均行经尿道膀胱肿瘤电切术。病理报告均为移行细胞癌（ I-II級 ）。其中，单发肿瘤47例，多发肿瘤27例；初发肿瘤63例，复发肿瘤11例，肿瘤直径0.5cm-2.9cm。临床 TNM 分期 T1期 50例, T2 期 24例。将患者随机分为 2组。观察组 39例, T1期 29例, T2期 10例。对照组35例, T1 期 26例, T2 期 9例。2组性别、年龄、TNM 分期等差异无统计学意义 （P > 0.05） ,具有可比性。
1.2 灌注方法 常规消毒后置导尿管入膀胱,排空尿液后注入灌注液, 灌注前减少进水量。观察组:干扰素2α1000万U +吡柔比星20mg溶于5%葡萄糖注射液50ml中, 经尿道插管注入膀胱,保留药液1h（仰、俯、两侧卧位各15min）, 每周1次,共8次,然后改为每 2周1次, 共8次, 每月1次持续至术后 2年。对照组: BCG120mg溶于50ml生理盐水中,方法同上。均定期复查血常规、尿常规、肝功能及肾功能,每 3个月 1次膀胱镜检查。
1.3 统计学方法 计数资料以率（% ）表示,组间比较采用卡方检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
对照组 18例出现尿频、尿急、尿痛,其中10例症状严重, 4例出现血尿, 2例膀胱灌注后出现严重血尿, 伴有中等量血块, 给予抗结核及止血治疗后好转。观察组仅有9例出现了尿频、尿急、无尿痛, 症状较轻,未做特殊处理。见表1。
3 讨论
在初发膀胱癌患者中，浅表性膀胱癌（ superficial bladder cancer） 占70%，首选治疗方法为经尿道肿瘤切除, 但术后复发率高达 50%～ 70%,因此所有的非肌层浸润性膀胱癌患者术后均需进行辅助性膀胱灌注治疗[2]，自1976年 Morales首先报道 BCG 膀胱灌注治疗膀胱肿瘤以来,经大量临床实践证明, BCG可以降低膀胱癌的术后复发率, 推迟肿瘤复发和病情的进展时间, 使肿瘤复发率降至 20%左右 [ 3 , 4]。其作用机理大致可归纳为以下3个方面: ①激发了膀胱黏膜的非特异性炎性反应；②非特异性地增强了宿主的抗肿瘤细胞免疫反应; ③激活的巨噬细胞及致敏淋巴细胞分泌的细胞因子。至于哪种因素起主要作用, 还是共同发挥协同作用,有待进一步探讨。虽然 BCG 已被公认是膀胱癌术后最有效的免疫治疗手段之一, 但仍有不理想之处。可能诱发泌尿系结核,不主张电切术后早期灌注,应该在电切术后一周,药物在膀胱内保留时间不宜过长,以1h内为宜。THP是一种新型蒽环类抗肿瘤抗生素，是在阿霉素氨基糖的4＇位上加上四氢吡喃的半合成蒽环类抗生素，这一结构的改变使其抗癌活性大为提高，已在临床上得到广泛应用。抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡是THP的作用机制之一，其在体内直接嵌入DNA双链间及抑制DNA聚合酶，阻碍DNA复制及转录，在G2其终止细胞分裂，最终导致肿瘤细胞死亡 [5]。其抗肿瘤活性较上一代显著提高, 进入肿瘤靶细胞的浓度增高,对正常细胞的毒副作用减小, 半衰期缩短, 心脏毒性明显降低[6]。且分子量为664.10，用于膀胱灌注不易为人体吸收，被认为是较理想的膀胱内灌注化疗药物［7］。IFN2α是一种内源性的免疫激动剂, 有抗肿瘤作用。研究[8]表明, 膀胱癌细胞表达高水平的IFN2α受体, 而且肿瘤分级越高,其受体的密度越大,膀胱癌术后膀胱内应用IFN2α可以增强免疫细胞活性,同时增加其在膀胱壁组织内的浸润,由此激活NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒性作用,从而达到抗肿瘤的作用。且其可直接作用于病变局部, 全身不良反应少是其优点之一,TURBT后干扰素2α联合各种化疗药物行膀胱灌注,尿液中IL2、IL4浓度增加,证明干扰素2α膀胱灌注可显著增加膀胱组织的免疫功能 [9]。而且在临床应用中干扰素2α已显示出抗原发及复发的乳头状移行细胞癌的疗效，且对THP具有协同作用。笔者认为干扰素2α+吡柔比星膀胱灌注预防膀胱癌的复发是一种安全、有效、不良反应少, 且刺激症状较轻,值得推广。 参考文献：
[1] Lamm DL．Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma [J]．Urology，1991，37（ Suppl 5） : 21-23．
[2] 那彦群，孙光．中国泌尿外科疾病诊断治疗指南[M]．2009 版．北京: 人民卫生出版社，2009: 27-31．
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[6] 王新平,王志平,马永福,等. 吡柔比星膀胱灌注预防膀胱肿瘤术后复发的研究 [J]. 临床泌尿外科杂志, 2001, 16（12）: 524-525.
[7] 朱育春,魏强,李虹,等.TURBT 术后吡柔比星与羟基喜树碱BCG 膀胱灌注的疗效比较[J]．中国肿瘤临床，2006， 33（21） :1254-1255．
[8] Molto L, A lvarezM, Carballido J , etal . Use of interferon 2b in the prophy lactictreatment of patients with superficial bladder cancer[J] . Cancer , 1995, 75（24）: 27202- 27261.
[9] Bellm unt J , Albiol S . Chemotherapy for metastatic or unresectable bladder cancer[J] . Semin Onco, 2007, 34 （2）: 135-144.