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【摘要】 目的：观察右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）对胸腹腔镜联合食管癌根治术患者单肺通气时中性粒细胞（PMN）核因子-κB（NF-κB）活性及血清中TNF-α、IL-10和IL-8水平的影响。
方法：择期行电子胸腹腔镜联合食管癌根治术患者40例，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级，体重47～75 kg，年龄36～67岁，男女不限，采用随机数字表法分为两组：右美托咪啶组（D组，n=20）和对照组（C组，n=20）。麻醉诱导前，D组静脉泵注右美托咪啶1 ?g/kg（泵注时间为10 min），随后以0.5 ?g/（kg·h）的速率泵注至手术结束前30 min，C组采用D组同样的方法静脉泵注等容量生理盐水。于单肺通气前即刻（T0）、单肺通气30 min（T1）、单肺通气90 min（T2）、单肺通气结束后30 min（T3）、单肺通气结束后4 h（T4）和单肺通气结束后24 h（T5）时采集动脉血样5 mL，分离中性粒细胞和血清，应用ELISA法检测中性粒细胞NF-κB活性及血清中TNF-α、IL-8和IL-10浓度。同时抽取动脉血1 mL，行动脉血气分析，计算患者肺泡-动脉血氧分压差[P（A-a）O2]和呼吸指数（RI）。结果：D组和C组中性粒细胞NF-κB活性在T1后开始升高，T3达峰；D组中性粒细胞NF-κB活性在单肺通气开始后各时间点低于对照组（P<0.05）。两组血清TNF-α、IL-10和IL-8水平均在T2后开始升高（P<0.05），T3达高峰，但在T5依然高于术前水平；D组血清TNF-α和IL-8水平在T2、T3、T4、T5均低于C组（P<0.05），D组血清IL-10水平在T2后各时点均高于C组（P<0.05）。两组P（A-a）O2和RI均于单肺通气开始后升高，但D组较C低。结论：右美托咪啶可通过降低胸腹腔镜联合食管癌根治术患者单肺通气时PMN NF-κB活性进而降低促炎因子的表达，抑制单肺通气患者炎症反应，保护肺脏功能。
【关键词】 右美托咪啶； 单肺通气； 中性粒细胞； 核因子-κB； TNF-α； IL-8； IL-10； 食管癌
【Abstract】 Objective：To observe the effects of Dexmedetomidine on NF-κB activity of polymorphonuclear neutrophils，TNF-α，IL-8 and IL-10 expression in one lung ventilation（OLV） patients.Method：Forty electronic thoracoscope esophagus cancer radical resection patients were divided randomly into two groups：the control group（C group，n=20） and Dexmedetomidine group（D group，n=20）.5 milliliter radial artery blood was abstracted at the beginning of OLV（T0），30 min（T1），90 min（T2） after the beginning of OLV，30 min（T3），4 h（T4） and 24 h（T5） after one lung ventilation finished.NF-κB activity was measured in ELISA and expression of TNF-α，IL-10 and IL-8 were tested in ELISA.Alveolar-arterial blood oxygen difference[P（A-a）O2] and respiratory index（RI） were also recorded at the same time.Result：The value of NF-κB
activity rised after T1，the peak value of NF-κB activity was got T3.NF-κB activity in D group was lower than that of C group at all time points after T0.Expression of TNF-α，IL-8 and IL-10 rised in two groups at T2，T3，T4 and T5.TNF-α and IL-8 expression in C group were higher than those in D group on T1，T2，T3，T4 and T5.But IL-10 expression in C group was lower than that in D group at the same time.The value of P（A-a）O2 and RI showed a progressive rise after T0.The value of P（A-a）O2 and RI in C group were higher than those in D group after T0.Conclusion：Dexmedetomidine can reduce the activity of NF-κB and then reduce the expression of TNF-α and IL-8.Dexmedetomidine can reduce inflammatory reaction during OLV and shows positive pulmonary protection.
【Key words】 Dexmedetomidine； One lung ventilation； Polymorphonuclear neutrophils； NF-κB； TNF-α； IL-8； IL-10； Esophagus cancer First-author’s address：Henan Province Cancer Hospital，Zhengzhou 450008，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.004
近年胸腔镜技术的日臻成熟，单肺通气（OLV）已广泛应用于胸科手术，但胸腔镜手术时间较长且OLV时由于肺萎陷/复张、肺内分流率的增加、氧化应激反应等因素可引起炎性反应，进而损伤脏器功能[1-2]。右美托咪啶（DEX）是α2肾上腺素能受体激动剂。核因子-κB（NF-κB）是多种炎症介质基因转录的位点[3]。王东昕等[4]的研究显示，DEX可抑制OLV患者炎性反应；但DEX对胸腹腔镜联合食管癌根治术患者OLV时NF-κB活性是否有影响尚鲜有报道。本研究拟探讨DEX对胸腹腔镜联合食管癌根治术患者OLV时中性粒细胞（PMN）NF-κB活性及炎症因子的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 此次研究已获本院伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书。选择择期行电子胸腹腔镜食管癌根治术患者40例，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级，年龄36～67岁，男女不限，体重47～75 kg，采用随机数字表法将其分为两组：对照组（C组，n=20）与右美托咪啶组（D组，n=20）。所有患者肝肾功能均正常，无糖尿病、无重度贫血，近期均未使用皮质激素、术前未接受放化疗、未服用抗生素类药物、肺功能均正常。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 麻醉与OLV方法 入室后局麻下行左桡动脉和右颈内静穿刺置管。常规监测血压、心电图、SpO2、呼气末CO2、Ppeak和BIS值。麻醉诱导：静注咪达唑仑0.05～0.08 mg/kg、异丙酚1～2 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 ?g/kg和顺阿曲库铵0.10～0.15 mg/kg，
3 min后插入左侧双腔气管导管（35～39 F），用听诊法和纤维支气管镜检查来确定导管的位置正确后，连接麻醉机控制呼吸，双肺通气时潮气量
8～10 mL/kg，呼吸频率12～14 次/min，吸：呼比1∶2，OLV时潮气量5～7 mL/kg，呼吸频率15～18 次/min，
FiO2100%，维持PETCO2 35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
麻醉维持：静脉输注异丙酚6～8 mg/（kg·h）、顺阿曲库铵0.1～0.15 mg/（kg·h），间断静脉注射舒芬太尼0.1～0.3 ?g/kg。术中维持BIS值在40～60，维持MAP不超过基础值的±20%，SpO2>90%，气道压<30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。术毕待患者潮气量>6 mL/kg、意识清醒、PETCO2<45 mm Hg时拔除气管导管。
1.3 用药方法、标本采集及指标测定 麻醉诱导前，D组经10 min静脉泵注右美托咪啶（批号：13060632，江苏恒瑞医药股份有限公司）1 ?g/kg（泵注时间为10 min），随后以0.5 ?g/（kg·h）的速率泵注至手术结束前30 min，C组采用同法静脉泵注等量生理盐水。两组分别于单肺通气前即刻（T0）、单肺通气30 min（T1）、单肺通气90 min（T2）、单肺通气结束后30 min（T3）、单肺通气结束后4 h（T4）和单肺通气结束后24 h（T5）各时间点抽取桡动脉血5 mL并抗凝，即刻采用密度梯度离心法分离血清和中性粒细胞并于-70 ℃贮存待测。同时抽取动脉血1 mL，采用I-STAT床旁动脉血气分析仪（Abbott公司，美国）行动脉血气分析，计算患者肺泡-动脉血氧分压差[P（A-a）O2]和呼吸指数（RI）。用酶联免疫法测定中性粒细胞核因子-κB活性和血清TNF-α、IL-8和IL-10的水平（试剂盒购自CST公司）。并记录OLV时间和手术时间。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组PMN NF-κB活性在T1后升高，T3达到峰值；D组PMN NF-κB活性在单肺通气开始后各时点均低于C组（P<0.05）。两组血清TNF-α、IL-8和IL-10水平均于T2后开始升高（P<0.05），T3达高峰，之后开始下降，但在T5依然高于术前水平；D组血清TNF-α和IL-8水平在T2后各时点均显著低于C组（P<0.05），D组血清IL-10水平在T2后各时点均显著高于C组（P<0.05）；两组P（A-a）O2和RI于OLV开始后升高，但D组较C组低（P<0.05）。见表2。
3 讨论
单肺通气（OLV）所致肺损伤其病理生理机制比较复杂，有研究表明OLV激活了核因子-κB（NF-κB）而导致多种细胞因子和炎症介质过量释放进而损伤脏器功能。
右美托咪啶（DEX）广泛应用于临床麻醉中，其可以高选择性地与α2受体结合，具有镇痛、镇静、抗焦虑、抗炎性反应和交感神经抑制作用。研究表明DEX能降低肺部炎性因子的表达、清除氧自由基、防止组织脂质过氧化、减轻缺血性肺损伤和降低OLV患者围术期的炎性反应[5-8]。
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-8（IL-8）均是急性肺损伤的生物性标志。TNF-α在炎症反应中具有启动和触发的作用。IL-8在急性肺损伤中是强有力的中性粒细胞趋化因子，与患者预后密切相关[9]。IL-10是较强的抑炎因子，可减轻肺的缺血再灌注损伤[10]。因此，本研究检测TNF-α、IL-8和IL-10来反映炎症反应的强弱。本研究参照文献[8]选择DEX给药方法，结果显示两组T2后血清促炎因子水平均显著升高，于T3达峰，但T5仍然高于OLV前水平，说明OLV确实可导致炎症反应，其机制可能与OLV时过度的机械牵张刺激、肺萎陷/复张、低氧血症和缺血/再灌注等有关[11]。D组促炎因子水平低于C组，而抑炎因子水平高于C组，说明OLV过程中使用DEX可以抑制炎症反应，与王东昕等[4]的研究结果一致。 NF-κB是具有基因转录调节作用的蛋白质因子，是多种炎症因子的基因转录位点，通常情况下其与I-κB结合以无活性形式存于胞浆中[12]，OLV过程中产生的促炎因子可作用于I-κB蛋白激酶，加速NF-κB的活化；NF-κB活化后又加快促炎因子的转录。本研究检测了两组患者NF-κB的表达活性，结果显示其随着OLV的开始而增高，说明OLV的启动促进了PMN中的NF-κB活化，其机制可能为：（1）OLV过程中的机械牵张刺激激活NF-κB；（2）OLV时产生的促炎因子加速NF-κB的活化；（3）OLV过程中产生的氧自由基可作为第二信使激活NF-κB。本研究结果表明，血清炎性因子水平随着NF-κB活性的变化而变化，且C组高于D组，说明DEX可降低NF-κB活性。但DEX抑制NF-κB活化的机制尚不明确，其原因可能为：（1）抑制超氧化物的产生，进而降低自由基对其的活化[13-14]；（2）DEX定可抑制中性粒细胞内Toll样受体4合成进而抑制NF-κB信号通路的激活[15]；（3）DEX降低NF-κB和促炎因子之间的正反馈过程。
笔者同时观察了两组患者的肺泡动脉血氧分压差[P（A-a）O2]和呼吸指数（RI），P（A-a）O2是反映肺换气与弥散功能的指标，RI可反映肺的通气功能和氧气交换功能。本研究中，P（A-a）O2和RI随着OLV的开始而明显升高，提示发生了肺损伤，而D组较C组低，说明OLV中运用DEX可保护肺脏功能。
综上所述，DEX可通过降低胸腹腔镜联合食管癌根治术患者OLV时中性粒细胞核因子-κB的活性进而减轻单肺通气所致的炎症反应，保护肺脏功能。
参考文献
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[8]张荣智，石翊飒，张亚敏，等.不同剂量右美托咪啶对单肺通气患者围术期炎性反应的影响[J].中华麻醉学杂志，2011，31（12）：1443-1445.
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[15]闫东来，于泳浩，刘宏伟，等.右美托咪啶对脂多糖诱导大鼠外周血单核细胞Toll样受4 mRNA表达的影响[J].中华麻醉学杂志，2011，31（1）：115-117.
（收稿日期：2016-06-12） （本文编辑：程旭然）
方法：择期行电子胸腹腔镜联合食管癌根治术患者40例，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级，体重47～75 kg，年龄36～67岁，男女不限，采用随机数字表法分为两组：右美托咪啶组（D组，n=20）和对照组（C组，n=20）。麻醉诱导前，D组静脉泵注右美托咪啶1 ?g/kg（泵注时间为10 min），随后以0.5 ?g/（kg·h）的速率泵注至手术结束前30 min，C组采用D组同样的方法静脉泵注等容量生理盐水。于单肺通气前即刻（T0）、单肺通气30 min（T1）、单肺通气90 min（T2）、单肺通气结束后30 min（T3）、单肺通气结束后4 h（T4）和单肺通气结束后24 h（T5）时采集动脉血样5 mL，分离中性粒细胞和血清，应用ELISA法检测中性粒细胞NF-κB活性及血清中TNF-α、IL-8和IL-10浓度。同时抽取动脉血1 mL，行动脉血气分析，计算患者肺泡-动脉血氧分压差[P（A-a）O2]和呼吸指数（RI）。结果：D组和C组中性粒细胞NF-κB活性在T1后开始升高，T3达峰；D组中性粒细胞NF-κB活性在单肺通气开始后各时间点低于对照组（P<0.05）。两组血清TNF-α、IL-10和IL-8水平均在T2后开始升高（P<0.05），T3达高峰，但在T5依然高于术前水平；D组血清TNF-α和IL-8水平在T2、T3、T4、T5均低于C组（P<0.05），D组血清IL-10水平在T2后各时点均高于C组（P<0.05）。两组P（A-a）O2和RI均于单肺通气开始后升高，但D组较C低。结论：右美托咪啶可通过降低胸腹腔镜联合食管癌根治术患者单肺通气时PMN NF-κB活性进而降低促炎因子的表达，抑制单肺通气患者炎症反应，保护肺脏功能。
【关键词】 右美托咪啶； 单肺通气； 中性粒细胞； 核因子-κB； TNF-α； IL-8； IL-10； 食管癌
【Abstract】 Objective：To observe the effects of Dexmedetomidine on NF-κB activity of polymorphonuclear neutrophils，TNF-α，IL-8 and IL-10 expression in one lung ventilation（OLV） patients.Method：Forty electronic thoracoscope esophagus cancer radical resection patients were divided randomly into two groups：the control group（C group，n=20） and Dexmedetomidine group（D group，n=20）.5 milliliter radial artery blood was abstracted at the beginning of OLV（T0），30 min（T1），90 min（T2） after the beginning of OLV，30 min（T3），4 h（T4） and 24 h（T5） after one lung ventilation finished.NF-κB activity was measured in ELISA and expression of TNF-α，IL-10 and IL-8 were tested in ELISA.Alveolar-arterial blood oxygen difference[P（A-a）O2] and respiratory index（RI） were also recorded at the same time.Result：The value of NF-κB
activity rised after T1，the peak value of NF-κB activity was got T3.NF-κB activity in D group was lower than that of C group at all time points after T0.Expression of TNF-α，IL-8 and IL-10 rised in two groups at T2，T3，T4 and T5.TNF-α and IL-8 expression in C group were higher than those in D group on T1，T2，T3，T4 and T5.But IL-10 expression in C group was lower than that in D group at the same time.The value of P（A-a）O2 and RI showed a progressive rise after T0.The value of P（A-a）O2 and RI in C group were higher than those in D group after T0.Conclusion：Dexmedetomidine can reduce the activity of NF-κB and then reduce the expression of TNF-α and IL-8.Dexmedetomidine can reduce inflammatory reaction during OLV and shows positive pulmonary protection.
【Key words】 Dexmedetomidine； One lung ventilation； Polymorphonuclear neutrophils； NF-κB； TNF-α； IL-8； IL-10； Esophagus cancer First-author’s address：Henan Province Cancer Hospital，Zhengzhou 450008，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.004
近年胸腔镜技术的日臻成熟，单肺通气（OLV）已广泛应用于胸科手术，但胸腔镜手术时间较长且OLV时由于肺萎陷/复张、肺内分流率的增加、氧化应激反应等因素可引起炎性反应，进而损伤脏器功能[1-2]。右美托咪啶（DEX）是α2肾上腺素能受体激动剂。核因子-κB（NF-κB）是多种炎症介质基因转录的位点[3]。王东昕等[4]的研究显示，DEX可抑制OLV患者炎性反应；但DEX对胸腹腔镜联合食管癌根治术患者OLV时NF-κB活性是否有影响尚鲜有报道。本研究拟探讨DEX对胸腹腔镜联合食管癌根治术患者OLV时中性粒细胞（PMN）NF-κB活性及炎症因子的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 此次研究已获本院伦理委员会批准，并与患者或家属签署知情同意书。选择择期行电子胸腹腔镜食管癌根治术患者40例，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级，年龄36～67岁，男女不限，体重47～75 kg，采用随机数字表法将其分为两组：对照组（C组，n=20）与右美托咪啶组（D组，n=20）。所有患者肝肾功能均正常，无糖尿病、无重度贫血，近期均未使用皮质激素、术前未接受放化疗、未服用抗生素类药物、肺功能均正常。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
1.2 麻醉与OLV方法 入室后局麻下行左桡动脉和右颈内静穿刺置管。常规监测血压、心电图、SpO2、呼气末CO2、Ppeak和BIS值。麻醉诱导：静注咪达唑仑0.05～0.08 mg/kg、异丙酚1～2 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 ?g/kg和顺阿曲库铵0.10～0.15 mg/kg，
3 min后插入左侧双腔气管导管（35～39 F），用听诊法和纤维支气管镜检查来确定导管的位置正确后，连接麻醉机控制呼吸，双肺通气时潮气量
8～10 mL/kg，呼吸频率12～14 次/min，吸：呼比1∶2，OLV时潮气量5～7 mL/kg，呼吸频率15～18 次/min，
FiO2100%，维持PETCO2 35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
麻醉维持：静脉输注异丙酚6～8 mg/（kg·h）、顺阿曲库铵0.1～0.15 mg/（kg·h），间断静脉注射舒芬太尼0.1～0.3 ?g/kg。术中维持BIS值在40～60，维持MAP不超过基础值的±20%，SpO2>90%，气道压<30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。术毕待患者潮气量>6 mL/kg、意识清醒、PETCO2<45 mm Hg时拔除气管导管。
1.3 用药方法、标本采集及指标测定 麻醉诱导前，D组经10 min静脉泵注右美托咪啶（批号：13060632，江苏恒瑞医药股份有限公司）1 ?g/kg（泵注时间为10 min），随后以0.5 ?g/（kg·h）的速率泵注至手术结束前30 min，C组采用同法静脉泵注等量生理盐水。两组分别于单肺通气前即刻（T0）、单肺通气30 min（T1）、单肺通气90 min（T2）、单肺通气结束后30 min（T3）、单肺通气结束后4 h（T4）和单肺通气结束后24 h（T5）各时间点抽取桡动脉血5 mL并抗凝，即刻采用密度梯度离心法分离血清和中性粒细胞并于-70 ℃贮存待测。同时抽取动脉血1 mL，采用I-STAT床旁动脉血气分析仪（Abbott公司，美国）行动脉血气分析，计算患者肺泡-动脉血氧分压差[P（A-a）O2]和呼吸指数（RI）。用酶联免疫法测定中性粒细胞核因子-κB活性和血清TNF-α、IL-8和IL-10的水平（试剂盒购自CST公司）。并记录OLV时间和手术时间。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组PMN NF-κB活性在T1后升高，T3达到峰值；D组PMN NF-κB活性在单肺通气开始后各时点均低于C组（P<0.05）。两组血清TNF-α、IL-8和IL-10水平均于T2后开始升高（P<0.05），T3达高峰，之后开始下降，但在T5依然高于术前水平；D组血清TNF-α和IL-8水平在T2后各时点均显著低于C组（P<0.05），D组血清IL-10水平在T2后各时点均显著高于C组（P<0.05）；两组P（A-a）O2和RI于OLV开始后升高，但D组较C组低（P<0.05）。见表2。
3 讨论
单肺通气（OLV）所致肺损伤其病理生理机制比较复杂，有研究表明OLV激活了核因子-κB（NF-κB）而导致多种细胞因子和炎症介质过量释放进而损伤脏器功能。
右美托咪啶（DEX）广泛应用于临床麻醉中，其可以高选择性地与α2受体结合，具有镇痛、镇静、抗焦虑、抗炎性反应和交感神经抑制作用。研究表明DEX能降低肺部炎性因子的表达、清除氧自由基、防止组织脂质过氧化、减轻缺血性肺损伤和降低OLV患者围术期的炎性反应[5-8]。
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-8（IL-8）均是急性肺损伤的生物性标志。TNF-α在炎症反应中具有启动和触发的作用。IL-8在急性肺损伤中是强有力的中性粒细胞趋化因子，与患者预后密切相关[9]。IL-10是较强的抑炎因子，可减轻肺的缺血再灌注损伤[10]。因此，本研究检测TNF-α、IL-8和IL-10来反映炎症反应的强弱。本研究参照文献[8]选择DEX给药方法，结果显示两组T2后血清促炎因子水平均显著升高，于T3达峰，但T5仍然高于OLV前水平，说明OLV确实可导致炎症反应，其机制可能与OLV时过度的机械牵张刺激、肺萎陷/复张、低氧血症和缺血/再灌注等有关[11]。D组促炎因子水平低于C组，而抑炎因子水平高于C组，说明OLV过程中使用DEX可以抑制炎症反应，与王东昕等[4]的研究结果一致。 NF-κB是具有基因转录调节作用的蛋白质因子，是多种炎症因子的基因转录位点，通常情况下其与I-κB结合以无活性形式存于胞浆中[12]，OLV过程中产生的促炎因子可作用于I-κB蛋白激酶，加速NF-κB的活化；NF-κB活化后又加快促炎因子的转录。本研究检测了两组患者NF-κB的表达活性，结果显示其随着OLV的开始而增高，说明OLV的启动促进了PMN中的NF-κB活化，其机制可能为：（1）OLV过程中的机械牵张刺激激活NF-κB；（2）OLV时产生的促炎因子加速NF-κB的活化；（3）OLV过程中产生的氧自由基可作为第二信使激活NF-κB。本研究结果表明，血清炎性因子水平随着NF-κB活性的变化而变化，且C组高于D组，说明DEX可降低NF-κB活性。但DEX抑制NF-κB活化的机制尚不明确，其原因可能为：（1）抑制超氧化物的产生，进而降低自由基对其的活化[13-14]；（2）DEX定可抑制中性粒细胞内Toll样受体4合成进而抑制NF-κB信号通路的激活[15]；（3）DEX降低NF-κB和促炎因子之间的正反馈过程。
笔者同时观察了两组患者的肺泡动脉血氧分压差[P（A-a）O2]和呼吸指数（RI），P（A-a）O2是反映肺换气与弥散功能的指标，RI可反映肺的通气功能和氧气交换功能。本研究中，P（A-a）O2和RI随着OLV的开始而明显升高，提示发生了肺损伤，而D组较C组低，说明OLV中运用DEX可保护肺脏功能。
综上所述，DEX可通过降低胸腹腔镜联合食管癌根治术患者OLV时中性粒细胞核因子-κB的活性进而减轻单肺通气所致的炎症反应，保护肺脏功能。
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（收稿日期：2016-06-12） （本文编辑：程旭然）