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【摘要】 目的：观察沙利度胺联合多西他赛对激素抵抗性前列腺癌患者免疫功能的影响。方法：收集宜春市人民医院自2010年1月-2015年1月收治的激素抵抗性前列腺癌患者48例，随机分为两组，各24例。治疗组采用沙利度胺联合多西他赛，对照组采用多西他赛联合泼尼松，观察两组临床疗效、近期不良反应、生活质量以及免疫功能的改善。结果：治疗组患者的近期疗效、生活质量、免疫功能均明显改善，不良反应明显减少，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗组的生存时间长于对照组，差异有统计学意义（P=0.046）。结论：沙利度胺联合多西他赛有效缓解激素抵抗性前列腺癌进展，沙利度胺能提高患者免疫力，减少化疗的不良反应，取得满意效果，值得临床推广。
【关键词】 沙利度胺； 多西他赛； 激素抵抗性前列腺癌； 免疫功能
前列腺癌是目前男性最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，在西方国家，其死亡率位居恶性肿瘤的第二位[1]。近年来，我国前列腺癌发病率明显呈上升趋势，1990年与2005年比较，中国前列腺癌死亡率上升了209.84%[2-3]。早期前列腺癌临床上采用有效治疗措施（包括雄激素去除）取得了一定的效果，经18～24个月进入去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer，CRPC）。2004年美国FDA批准以紫杉醇为基础的化疗药治疗激素抵抗性前列腺癌患者获益，但生存期短，1～2年[3-4]。沙利度胺是一种谷氨酸的衍生物，具有抗血管生成和调节免疫力，抗肿瘤疗效引人关注[5-8]。本研究组采用多西他赛联合沙利度胺治疗激素抵抗性前列腺癌，取得良好效果，同时，探讨多西他赛联合沙利度胺抗肿瘤疗效及其免疫功能，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集宜春市人民医院自2010年
1月-2015年1月收治的激素非依赖性前列腺癌患者52例。采用欧洲泌尿外科学会指南中CRPC的标准，即（1）血清睾酮浓度达到去势水平（<50 ng/dL或<1.7 nmol/L）；（2）每隔2周，连续3次PSA升高，且两次PSA均较最低值升高50%；（3）抗雄激素撤退治疗无效（氟他胺≥4周，比卡鲁胺≥6周）；（4）尽管给予连续的内分泌治疗，但患者依然出现PSA进展或骨和内脏转移灶进展[9]。按照纳入与排除标准，筛得48例，其中4例不符合上述要求剔除。再经抽签法随机分组，分为治疗组24例，对照组24例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 （1）治疗组采取低剂量沙利度胺联合多西他赛（60 mg/m2，静脉滴注，第1天）方案，沙利度胺，100 mg/d，晚上睡前口服，自化疗第1 天起连续给药，维持至疾病恶化或不能耐受，每3周为一疗程，平均6个疗程。（2）对照组以经典方案多西他赛（75 mg/m2，静脉滴注，第1天）联合泼尼松（5 mg，口服，2次/d，第1～21天），每3周为一疗程，平均6个疗程[10]。所有参与化疗的患者，化疗前行血常规、肝肾功能、心电图等评估，均符合化疗指征。
1.3 观察指标与疗效评估标准 （1）疗效评估：①近期疗效：评估治疗前后血清前列腺特异抗原（Prostate specific antigen，PSA）反应率。完全缓解：治疗后血清PSA<4 ng/mL；部分缓解：PSA下降至少50%以上；稳定：PSA下降不多于50%，或PSA较治疗前升高不多于25%；进展：PSA升高至少25%以上，PSA指标均持续偏高3周以上。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。②远期疗效：所有患者从治疗之日开始，计算生存时间及生存率，每个月随访1次，截止至2016年9月。（2）生存质量：按美国东部肿瘤协作组卡氏评分（Karnofsky，KPS）標准评定，记录症状、体征变化情况，KPS评分增加10分以上者为改善，治疗前后无变化者为稳定，治疗后比治疗前减少10分以上者为进展；治疗期间每周观察记录2次。（3）不良反应：毒副作用按WHO规定标准分0～Ⅳ级，治疗期间每周复查血常规，每半月复查肝、肾功能及心电图等。（4）T细胞亚群的检测：取患者每个化疗周期的化疗前1 d，化疗后每个疗程的第10天，空腹采取静脉血3 mL，加入红细胞裂解液，孵育30 min后，离心，分别加入相应T细胞抗体，上流式细胞仪检测。
1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件包完成统计学分析，计量资料用平均数±标准差（x±s）表示，采用t检验或方差分析；计数资料以率（%）表示，采用 字2检验或秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效评价
2.1.1 近期疗效评价 疗程结束后1个月，治疗组总有效率为83.33%，对照组总有效率为45.83%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）.
2.1.2 远期疗效评价 治疗组生存时间为（30.57±1.07）个月，对照组为（27.70±1.02）个月，两组比较差异有统计学意义（t=3.143，P=0.046）。两组CRPC患者生存曲线，见图1。
2.2 两组生活质量的改善 治疗组的生活质量改善与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）.
2.3 两组不良反应比较 治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.4 两组血清不同时间点T细胞亚群的检测 治疗组T细胞亚群各值与化疗前1 d比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；而对照组T细胞亚群各值与化疗前1 d比较均明显下降（P<0.05）；治疗组在第3个疗程、第6个疗程后的第10天，即d73和d136两个时间点比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。
3 讨论 前列腺癌是对男性健康危害最大的常见恶性肿瘤，随着我国居民生活饮食结构的改变以及老龄化社会的到来，前列腺癌发病率呈逐年上升的发展趋势，随年龄的增长而增长，高峰年龄段在70～80岁；确诊患者大多数晚期前列腺癌，去势治疗后20个月进入激素抵抗性前列腺癌[11]，化疗是前列腺癌内分泌治疗失败后的主要治疗手段[12]。多西他赛联合泼尼松是治疗激素抵抗性前列腺癌的经典方案，目前给予标准化疗周期为10～12次或一直以化疗维持（直到患者出现不能耐受的毒性反应）。由于过长的化疗周期，多西他赛在体内蓄积越多；况且CRPC患者多为老年患者，耐受化疗药物能力差，机体代谢及清除功能差，化疗药毒性反应容易发生，并且呈加重状态；此外，长期口服激素治疗，不良反应增加，免疫功能明显下降，许多患者难以耐受，严重影响患者生存质量[13]。因此，CRPC的治疗需权衡疾病控制和生活质量两方面情况，提高机体免疫力、改善生活质量和控制肿瘤同等重要；如何控制肿瘤、提高机体免疫力和改善生活质量，目前成为治疗激素非依赖性前列腺癌一个重要的课题。沙利度胺具有抑制血管增殖（如VEGF、bFGF水平）以及机体调节免疫功能，有效抑制肿瘤细胞生长[5-8]。沙利度胺联合化疗在难治性、耐药的多发性骨髓瘤的治疗中取得了瞩目的疗效[14-15]，同时在前列腺癌、肺癌、肝癌等实体瘤的治疗也有一定疗效[16-19]。沙利度胺与化疗有协同作用，可提高疗效，同时减少化疗的毒副反应，如提高食欲，镇静睡眠，提高机体免疫反应，在前期的研究，沙利度胺可激活IL-2，活化T细胞抗原提呈，提高机体免疫力[20]。本研究鉴于此情况设定合理化疗方案：沙利度胺联合多西他赛，并将多西他赛由75 mg/m2调整为60 mg/m2，多西他赛的总量减少，毒副反应相应地减少，本研究表明多西他赛减至60 mg/m2不影响疗效，治疗组的生存期长于比对照组（P<0.05）；治疗组患者患者的近期疗效、生活质量均明显改善，毒副反应明显减少，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。
综上所述，沙利度胺联合多西他赛治疗激素抵抗性前列腺癌能够提高患者免疫力，沙利度胺可减少化疗不良反应，取得满意效果，值得临床推广。
参考文献
[1] Detchokul S，Elangovan A，Crampin E J，et al.Network analysis of an in vitro，model of androgen-resistance in prostate cancer[J].BMC Cancer，2015，15（1）：1-14.
[2]韩仁强，武鸣，陈万青，等.2003～2007年中国前列腺癌发病与死亡分析[J].中国肿瘤，2012，21（11）：805-811.
[3]韩苏军，张思维，陈万青，等.中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（4）：330-334.
[4] Arlen P M，Gulley J L，Parker C，et al.A randomized phase II study of concurrent docetaxel plus vaccine versus vaccine alone in metastatic androgen-independent prostate cancer[J].Clin Cancer Res，2006，12（4）：1260-1269
[5] Calabro F，Sternberg C N.Current Indications for Chemotherapy in Prostate Cancer Patients[J].Eur Urol，2007，51（1）：17-26
[6]于靜萍，孙志强，倪新初，等.沙利度胺联合照射对人食管癌裸鼠移植瘤生长和肿瘤血管生成的影响[J].中华放射医学与防护杂志，2013，33（6）：584-587.
[7]冯婷，刘霞，王鹏，等.沙利度胺缓解免疫性肝损伤机制的研究[J].循证医学，2014，43（1）：86-89.
[8]徐晓晶，熊光苏，李恩灵，等.沙利度胺对人胰腺癌细胞细胞动力学和VEGF表达的影响[J].胃肠病学，2012，17（7）：417-421.
[9]王伟.去势抵抗性前列腺癌的规范化治疗[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志，2014，6（1）：51-52.
[10]郝斌，马志方.去势抵抗性前列腺癌化疗及其新进展[J].临床泌尿外科杂志，2015，30（1）：83-87.
[11]张豫明，班素芬，余双霞，等.灵芝孢子油抑制前列腺癌LNCaP细胞中AR激活及转录活性[J].中国医学创新，2015，12（30）：1-4.
[12] Zhu M L，Horbinski C M，Garzotto M，et al.Tubulin-targeting chemotherapy impairs androgen receptor activity in prostate cancer[J].Cancer Res，2010，70（20）：7992-8002.
[13]周浴，李云飞，张少峰，等.间歇性多西他赛联合泼尼松治疗去势抵抗性前列腺癌初步研究[J].医学综述，2014，20（6）：1131-1134.
[14]苏秀连，庄志辉.三氧化二砷联合沙利度胺治疗老年复发性多发性骨髓瘤的临床研究[J].中国医学创新，2015，12（20）：68-71.
[15]李莉娟，张连生，柴晔，等.沙利度胺联合环孢素A及泼尼松治疗中低危骨髓增生异常综合征疗效及对Th17和Th22细胞水平的影响[J].兰州大学学报（医学版），2015，41（2）：55-60.
[16] Singhal S，Mehta J.Thalidomide in cancer：potential uses and limitations[J].Bio Drugs，2001，15（3）：163-172.
[17] Figg W D，Dahut W，Duray P，et al.A randomized phase Ⅱ trial of thalidomide，an angiogenesis inhibitor，in patients with androgen-independent prostate cancer[J].Clin Cancer Res，2001，7（7）：1888-1893.
[18] Hao M Z，Lin H L，Chen Q，et al.Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined thalidomide on hepatocelluar carcinoma：a controlled randomized trial[J].Ai Zheng，2007，26（8）：861-865.
[19]余安平，李雄英，李凌，等.槐耳颗粒联合沙利度胺抑制鼠肝癌H22细胞种植瘤的实验[J].肿瘤防治研究，2013，40（9）：834-838.
[20]尹卫华，聂春华，夏红梅，等.沙利度胺对放射性肺损伤的实验研究[J].现代肿瘤学杂志，2016，19（8）：3031-3034.
（收稿日期：2016-10-16） （本文编辑：张爽）
【关键词】 沙利度胺； 多西他赛； 激素抵抗性前列腺癌； 免疫功能
前列腺癌是目前男性最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，在西方国家，其死亡率位居恶性肿瘤的第二位[1]。近年来，我国前列腺癌发病率明显呈上升趋势，1990年与2005年比较，中国前列腺癌死亡率上升了209.84%[2-3]。早期前列腺癌临床上采用有效治疗措施（包括雄激素去除）取得了一定的效果，经18～24个月进入去势抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer，CRPC）。2004年美国FDA批准以紫杉醇为基础的化疗药治疗激素抵抗性前列腺癌患者获益，但生存期短，1～2年[3-4]。沙利度胺是一种谷氨酸的衍生物，具有抗血管生成和调节免疫力，抗肿瘤疗效引人关注[5-8]。本研究组采用多西他赛联合沙利度胺治疗激素抵抗性前列腺癌，取得良好效果，同时，探讨多西他赛联合沙利度胺抗肿瘤疗效及其免疫功能，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集宜春市人民医院自2010年
1月-2015年1月收治的激素非依赖性前列腺癌患者52例。采用欧洲泌尿外科学会指南中CRPC的标准，即（1）血清睾酮浓度达到去势水平（<50 ng/dL或<1.7 nmol/L）；（2）每隔2周，连续3次PSA升高，且两次PSA均较最低值升高50%；（3）抗雄激素撤退治疗无效（氟他胺≥4周，比卡鲁胺≥6周）；（4）尽管给予连续的内分泌治疗，但患者依然出现PSA进展或骨和内脏转移灶进展[9]。按照纳入与排除标准，筛得48例，其中4例不符合上述要求剔除。再经抽签法随机分组，分为治疗组24例，对照组24例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 （1）治疗组采取低剂量沙利度胺联合多西他赛（60 mg/m2，静脉滴注，第1天）方案，沙利度胺，100 mg/d，晚上睡前口服，自化疗第1 天起连续给药，维持至疾病恶化或不能耐受，每3周为一疗程，平均6个疗程。（2）对照组以经典方案多西他赛（75 mg/m2，静脉滴注，第1天）联合泼尼松（5 mg，口服，2次/d，第1～21天），每3周为一疗程，平均6个疗程[10]。所有参与化疗的患者，化疗前行血常规、肝肾功能、心电图等评估，均符合化疗指征。
1.3 观察指标与疗效评估标准 （1）疗效评估：①近期疗效：评估治疗前后血清前列腺特异抗原（Prostate specific antigen，PSA）反应率。完全缓解：治疗后血清PSA<4 ng/mL；部分缓解：PSA下降至少50%以上；稳定：PSA下降不多于50%，或PSA较治疗前升高不多于25%；进展：PSA升高至少25%以上，PSA指标均持续偏高3周以上。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。②远期疗效：所有患者从治疗之日开始，计算生存时间及生存率，每个月随访1次，截止至2016年9月。（2）生存质量：按美国东部肿瘤协作组卡氏评分（Karnofsky，KPS）標准评定，记录症状、体征变化情况，KPS评分增加10分以上者为改善，治疗前后无变化者为稳定，治疗后比治疗前减少10分以上者为进展；治疗期间每周观察记录2次。（3）不良反应：毒副作用按WHO规定标准分0～Ⅳ级，治疗期间每周复查血常规，每半月复查肝、肾功能及心电图等。（4）T细胞亚群的检测：取患者每个化疗周期的化疗前1 d，化疗后每个疗程的第10天，空腹采取静脉血3 mL，加入红细胞裂解液，孵育30 min后，离心，分别加入相应T细胞抗体，上流式细胞仪检测。
1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件包完成统计学分析，计量资料用平均数±标准差（x±s）表示，采用t检验或方差分析；计数资料以率（%）表示，采用 字2检验或秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组疗效评价
2.1.1 近期疗效评价 疗程结束后1个月，治疗组总有效率为83.33%，对照组总有效率为45.83%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）.
2.1.2 远期疗效评价 治疗组生存时间为（30.57±1.07）个月，对照组为（27.70±1.02）个月，两组比较差异有统计学意义（t=3.143，P=0.046）。两组CRPC患者生存曲线，见图1。
2.2 两组生活质量的改善 治疗组的生活质量改善与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05）.
2.3 两组不良反应比较 治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.4 两组血清不同时间点T细胞亚群的检测 治疗组T细胞亚群各值与化疗前1 d比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；而对照组T细胞亚群各值与化疗前1 d比较均明显下降（P<0.05）；治疗组在第3个疗程、第6个疗程后的第10天，即d73和d136两个时间点比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。
3 讨论 前列腺癌是对男性健康危害最大的常见恶性肿瘤，随着我国居民生活饮食结构的改变以及老龄化社会的到来，前列腺癌发病率呈逐年上升的发展趋势，随年龄的增长而增长，高峰年龄段在70～80岁；确诊患者大多数晚期前列腺癌，去势治疗后20个月进入激素抵抗性前列腺癌[11]，化疗是前列腺癌内分泌治疗失败后的主要治疗手段[12]。多西他赛联合泼尼松是治疗激素抵抗性前列腺癌的经典方案，目前给予标准化疗周期为10～12次或一直以化疗维持（直到患者出现不能耐受的毒性反应）。由于过长的化疗周期，多西他赛在体内蓄积越多；况且CRPC患者多为老年患者，耐受化疗药物能力差，机体代谢及清除功能差，化疗药毒性反应容易发生，并且呈加重状态；此外，长期口服激素治疗，不良反应增加，免疫功能明显下降，许多患者难以耐受，严重影响患者生存质量[13]。因此，CRPC的治疗需权衡疾病控制和生活质量两方面情况，提高机体免疫力、改善生活质量和控制肿瘤同等重要；如何控制肿瘤、提高机体免疫力和改善生活质量，目前成为治疗激素非依赖性前列腺癌一个重要的课题。沙利度胺具有抑制血管增殖（如VEGF、bFGF水平）以及机体调节免疫功能，有效抑制肿瘤细胞生长[5-8]。沙利度胺联合化疗在难治性、耐药的多发性骨髓瘤的治疗中取得了瞩目的疗效[14-15]，同时在前列腺癌、肺癌、肝癌等实体瘤的治疗也有一定疗效[16-19]。沙利度胺与化疗有协同作用，可提高疗效，同时减少化疗的毒副反应，如提高食欲，镇静睡眠，提高机体免疫反应，在前期的研究，沙利度胺可激活IL-2，活化T细胞抗原提呈，提高机体免疫力[20]。本研究鉴于此情况设定合理化疗方案：沙利度胺联合多西他赛，并将多西他赛由75 mg/m2调整为60 mg/m2，多西他赛的总量减少，毒副反应相应地减少，本研究表明多西他赛减至60 mg/m2不影响疗效，治疗组的生存期长于比对照组（P<0.05）；治疗组患者患者的近期疗效、生活质量均明显改善，毒副反应明显减少，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。
综上所述，沙利度胺联合多西他赛治疗激素抵抗性前列腺癌能够提高患者免疫力，沙利度胺可减少化疗不良反应，取得满意效果，值得临床推广。
参考文献
[1] Detchokul S，Elangovan A，Crampin E J，et al.Network analysis of an in vitro，model of androgen-resistance in prostate cancer[J].BMC Cancer，2015，15（1）：1-14.
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[7]冯婷，刘霞，王鹏，等.沙利度胺缓解免疫性肝损伤机制的研究[J].循证医学，2014，43（1）：86-89.
[8]徐晓晶，熊光苏，李恩灵，等.沙利度胺对人胰腺癌细胞细胞动力学和VEGF表达的影响[J].胃肠病学，2012，17（7）：417-421.
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[13]周浴，李云飞，张少峰，等.间歇性多西他赛联合泼尼松治疗去势抵抗性前列腺癌初步研究[J].医学综述，2014，20（6）：1131-1134.
[14]苏秀连，庄志辉.三氧化二砷联合沙利度胺治疗老年复发性多发性骨髓瘤的临床研究[J].中国医学创新，2015，12（20）：68-71.
[15]李莉娟，张连生，柴晔，等.沙利度胺联合环孢素A及泼尼松治疗中低危骨髓增生异常综合征疗效及对Th17和Th22细胞水平的影响[J].兰州大学学报（医学版），2015，41（2）：55-60.
[16] Singhal S，Mehta J.Thalidomide in cancer：potential uses and limitations[J].Bio Drugs，2001，15（3）：163-172.
[17] Figg W D，Dahut W，Duray P，et al.A randomized phase Ⅱ trial of thalidomide，an angiogenesis inhibitor，in patients with androgen-independent prostate cancer[J].Clin Cancer Res，2001，7（7）：1888-1893.
[18] Hao M Z，Lin H L，Chen Q，et al.Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined thalidomide on hepatocelluar carcinoma：a controlled randomized trial[J].Ai Zheng，2007，26（8）：861-865.
[19]余安平，李雄英，李凌，等.槐耳颗粒联合沙利度胺抑制鼠肝癌H22细胞种植瘤的实验[J].肿瘤防治研究，2013，40（9）：834-838.
[20]尹卫华，聂春华，夏红梅，等.沙利度胺对放射性肺损伤的实验研究[J].现代肿瘤学杂志，2016，19（8）：3031-3034.
（收稿日期：2016-10-16） （本文编辑：张爽）