论文部分内容阅读
[摘 要]二甲双胍缓释骨架微丸制作的过程中，使用挤出滚圆制造机，这样才能更好的保证生产和制备的质量，在生产和制备的过程中选择单因素正交设计的方法进行仔细的筛选，选择最好的优化处理方式和恰当的工艺条件。同时也采用合理的方式对微丸的粉体性质和体外的释放度进行了评估。该工艺中的MCC百分比是10%，选择的制备工艺能够很好的保证微丸的生产质量和生产水平。
[关键词]盐酸二甲双胍；骨架缓释微丸；释放度
中图分类号：S263 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）16-0352-01
盐酸二甲双胍是一个非常常见的降糖药物，它对二型糖尿病有着很多好的治疗效果，在临床上所使用的二甲双胍主要有药片和肠溶片以及缓释片三种[1]，因为该药物有半衰期相对较短的特点，所以如果使用普通的药片，该药物在体内存留的时间相对较短，所以血液浓度的波动液会一直处在相对较大的状态，最近几年也逐渐出现了微丸和缓释片相比，其具有更高的安全性和有效性，同时还不会对患者的胃部产生不良影响，药物的疗效不容易受到胃液PH值变化的影响，所以这种缓释微丸的市场前景要更加广阔和光明。本试验的目的正是为了研制盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的制备工艺，以进一步提高其生产水平。
1、仪器与试药
FA2004电子天平（上海精密科学仪器有限公司提供）；JBZ-300型多功能微丸包衣造粒机（辽宁医联新药技术研究所提供）；UV-2100型紫外可见分光光度计（上海尤尼柯仪器有限公司提供）；CS-2脆碎度测试仪（天津市鑫洲科技有限公司提供）。盐酸二甲双胍（山东科源制药有限公司提供）；乙基纤维素（山东聊城阿华制药有限公司提供）；羟丙基甲基纤维素（HPMCK4M，山东聊城阿华制药有限公司提供）；微晶纤维素（MCC，山东聊城阿华制药有限公司提供）；盐酸二甲双胍缓释片（重庆科瑞南海制药有限责任公司提供）；其他试剂均为分析纯，所有用水为纯化水[2]。
2、方法
2.1 盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的制备流程
将过筛以后的主药和辅料，按照一定的比例进行混合，同时还要保证其自身的均匀程度，然后加入适量的羟丙基甲基纤维素，这种物质主要是起到了粘合剂的作用，然后将这种物质经过挤出机的筛板挤出，将条桩的材料直接放在滚圆机的内部，然后对滚圆机自身的旋转速度进行适当的调整，保证颗粒的滚圆效果，取出微丸进行烘干处理，在经过适当的热处理之后，要对其粉末体和释放度进行严格的考察。其中辅料主要为微晶纤维素、硬脂酸及乙基纤维素。加入过程中要注意辅料的加入顺序，应分别按照上述先后顺序依次加入。盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的制备工艺流程如下所示：主要辅药混合→加入羟丙基甲基纤维素→干粉混合→制软材→软材挤出→挤出物滚圆→烘干成粒。
2.2 处方因素对微丸制备及药物释放的影响
挤出滚圆法在制备微丸的时候，对辅料的要求相对比较高，它要求辅料必须要有非常好的可塑性和弹性，微丸自身的质量和缓释效果会受到很多因素的影响，其中比较重要的几个因素就是微晶纤维素的用量EC和SA的使用比例，所以在制备的过程中一定要对这几个因素进行严格的控制，在研究的过程中，通过单因素实验的方式分析考察了辅料实际的种类以及用量和适用范围等，在研究的过程中，研究人员将微晶纤维素的质量分数视作因素A，EC的质量分数作为因素B，而SA的质量分数是因素C，在研究的过程中，每个因素都要选择三个不同的水平[3]按照相关的要求设计相关的内容，从而更加科学的去安排试验活动。
2.3 工艺技术参数对微丸制备的影响
2.3.1挤出机挤出速度的影响
本实验分别采用20，25，35r/min的挤出速度制备微丸。当挤出速度为20r/min时，物料挤出时间过长，产生摩擦热量过多，使挤出物的热塑性过大，呈弯曲状，几乎无法进行滚圆操作；当挤出速度为25，35r/min时都可制得微丸，但35r/min時微丸粉末相对较多。因此，选择挤出速度以25r/min为宜[4]。
2.3.2滚圆速度的影响
本实验分别选取830，1260，1690r/min的滚圆速度制备微丸。1690r/min时剪切力太大，物料由于离心力作用，被甩成细粉，附着于圆筒壁，造成收率太低。未被甩成细粉的物料，由于强的剪切力，微丸圆整度好，在相同时间内被摩擦次数多，造成堆密度较大，释药较慢；滚圆速度为830r/min时，滚圆速度过慢，剪切力不够，微丸圆整度低，成细棒状，释药也较快。鉴于以上原因，选取滚圆速度以1260r/min为好。
3、结果
3.1 盐酸二甲双胍释骨架微丸释放度测定
3.1.1波长的选择
精密称取盐酸二甲双胍100mg与处方量的辅料于量瓶中，加水500ml，超声处理，加水到100ml，摇匀，过滤，取续滤液1ml，加水到100ml，摇匀，配制成样品溶液备用。精密称取盐酸二甲双胍对照品，同法配制成浓度为10μg/ml的对照品溶液。按处方比例，精密称取相当于盐酸二甲双胍100mg的辅料于100ml量瓶中，同法配成空白溶液[5]。
在含量测定的过程中采用紫外分光广度法，在200nm到400nm这个范围内使用紫外线进行扫描。经过观察，药品在233nm的地方吸收量最大，所使用的辅料对测定的结果不会产生非常不利的影响，所以在研究的过程中，研究人员也将233nm作为检测过程中所使用的波长。
3.1.2线性关系
经过对其曲线方程的研究，发现其存在着非常好的线形关系。标准曲线方程为Y=0.076ρ+0.016，r=0.9995（n=6）。结果表明在0.4-16.0mg/L范围内，吸光度（Y）与质量浓度（ρ）线性关系良好[7]。
2.2 体外释放度检测 首先先用天平准确的称取适量的微丸样品（约相当于盐酸二甲双胍250mg）。用我国药典中规定的转篮法进行释放度实验，首先要配制人工胃液，具体方法为：取稀盐酸16.4ml，加水约800ml，与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水称释成1000ml即得。转速要设置成每分钟100r/min，将温度控制在36.5-37.5℃之间，在规定的时间之内取出适量的样品，通常样品的数量要控制在5ml，同时还要及时的补充温度相同，体积也相同的新鲜介质。然后再使用适当的方法对溶液激进行过滤，过滤方法为：样品用0.8μm微孔滤膜过滤，将最初的滤液丢弃，精密吸取续4滤液1ml于25nl量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，并取出滤液适量，将其作为空白对照[8]。在233nm的时候要测定对应的数值，按照标准曲线方程对质量浓度和某一时段的释放度进行计算。
3、讨论
微丸制备过程中过0.18mm筛的主药和辅料一定要混合均匀，在捏制软材中尤为重要，对药物溶出会产生很大的影响。物料的干燥方式也至关重要，前期参照文献使用烘箱干燥，药物体外释放度很不好，在以后多次试验中，使用流化床干燥物料对药物的缓释起到了很大的作用，而且使用流化床干燥比烘箱耗时少[9]。
参考文献
[1] 宦娣，易涛，刘颖，肖璐，何吉奎，歐阳辉.挤出滚圆法制备吲哚美辛缓释微丸[J].中国药房.2011（17）.
[2] 孟凤梅，闫丽.洛索洛芬钠缓释微丸的制备[J].黑龙江医药.2011（01）.
[3] 白靖，张倩，李立，方瑜，曹德英.复方盐酸二甲双胍缓释胶囊的制备及体外释放度考察[J].中国新药杂志.2011（07）.
[4] 张彦文，石澍，段蓉，姚智.滤材对制剂中盐酸二甲双胍含量测定的影响[J].中国现代应用药学.2008（S2）.
[5] 郑林，陆振举，张亦斌，邓盛齐，任静.制备缓释微丸质量研究[J].中国抗生素杂志.2012（04）.
[6] 金元宝，王艳珍，郭旋，潘英娇，滕利荣.氨茶碱缓释微丸的制备工艺研究[J].时珍国医国药.2012（06）.
[7] 吴娟，张敏，郑伟，高申.盐酸哌甲酯缓释微丸胶囊剂的研制与体外释放[J].华西医学.2013（11）.
[8] 席军，黄桂华.盐酸二甲双胍缓释制剂研究进展[J].中国医药科学.2011（06）.
[9] 谈颖，林巧平，刘春晖，狄留庆.星点设计-效应面法优化盐酸二甲双胍缓释片处方[J].安徽医药.2011（07）.
[关键词]盐酸二甲双胍；骨架缓释微丸；释放度
中图分类号：S263 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）16-0352-01
盐酸二甲双胍是一个非常常见的降糖药物，它对二型糖尿病有着很多好的治疗效果，在临床上所使用的二甲双胍主要有药片和肠溶片以及缓释片三种[1]，因为该药物有半衰期相对较短的特点，所以如果使用普通的药片，该药物在体内存留的时间相对较短，所以血液浓度的波动液会一直处在相对较大的状态，最近几年也逐渐出现了微丸和缓释片相比，其具有更高的安全性和有效性，同时还不会对患者的胃部产生不良影响，药物的疗效不容易受到胃液PH值变化的影响，所以这种缓释微丸的市场前景要更加广阔和光明。本试验的目的正是为了研制盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的制备工艺，以进一步提高其生产水平。
1、仪器与试药
FA2004电子天平（上海精密科学仪器有限公司提供）；JBZ-300型多功能微丸包衣造粒机（辽宁医联新药技术研究所提供）；UV-2100型紫外可见分光光度计（上海尤尼柯仪器有限公司提供）；CS-2脆碎度测试仪（天津市鑫洲科技有限公司提供）。盐酸二甲双胍（山东科源制药有限公司提供）；乙基纤维素（山东聊城阿华制药有限公司提供）；羟丙基甲基纤维素（HPMCK4M，山东聊城阿华制药有限公司提供）；微晶纤维素（MCC，山东聊城阿华制药有限公司提供）；盐酸二甲双胍缓释片（重庆科瑞南海制药有限责任公司提供）；其他试剂均为分析纯，所有用水为纯化水[2]。
2、方法
2.1 盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的制备流程
将过筛以后的主药和辅料，按照一定的比例进行混合，同时还要保证其自身的均匀程度，然后加入适量的羟丙基甲基纤维素，这种物质主要是起到了粘合剂的作用，然后将这种物质经过挤出机的筛板挤出，将条桩的材料直接放在滚圆机的内部，然后对滚圆机自身的旋转速度进行适当的调整，保证颗粒的滚圆效果，取出微丸进行烘干处理，在经过适当的热处理之后，要对其粉末体和释放度进行严格的考察。其中辅料主要为微晶纤维素、硬脂酸及乙基纤维素。加入过程中要注意辅料的加入顺序，应分别按照上述先后顺序依次加入。盐酸二甲双胍缓释骨架微丸的制备工艺流程如下所示：主要辅药混合→加入羟丙基甲基纤维素→干粉混合→制软材→软材挤出→挤出物滚圆→烘干成粒。
2.2 处方因素对微丸制备及药物释放的影响
挤出滚圆法在制备微丸的时候，对辅料的要求相对比较高，它要求辅料必须要有非常好的可塑性和弹性，微丸自身的质量和缓释效果会受到很多因素的影响，其中比较重要的几个因素就是微晶纤维素的用量EC和SA的使用比例，所以在制备的过程中一定要对这几个因素进行严格的控制，在研究的过程中，通过单因素实验的方式分析考察了辅料实际的种类以及用量和适用范围等，在研究的过程中，研究人员将微晶纤维素的质量分数视作因素A，EC的质量分数作为因素B，而SA的质量分数是因素C，在研究的过程中，每个因素都要选择三个不同的水平[3]按照相关的要求设计相关的内容，从而更加科学的去安排试验活动。
2.3 工艺技术参数对微丸制备的影响
2.3.1挤出机挤出速度的影响
本实验分别采用20，25，35r/min的挤出速度制备微丸。当挤出速度为20r/min时，物料挤出时间过长，产生摩擦热量过多，使挤出物的热塑性过大，呈弯曲状，几乎无法进行滚圆操作；当挤出速度为25，35r/min时都可制得微丸，但35r/min時微丸粉末相对较多。因此，选择挤出速度以25r/min为宜[4]。
2.3.2滚圆速度的影响
本实验分别选取830，1260，1690r/min的滚圆速度制备微丸。1690r/min时剪切力太大，物料由于离心力作用，被甩成细粉，附着于圆筒壁，造成收率太低。未被甩成细粉的物料，由于强的剪切力，微丸圆整度好，在相同时间内被摩擦次数多，造成堆密度较大，释药较慢；滚圆速度为830r/min时，滚圆速度过慢，剪切力不够，微丸圆整度低，成细棒状，释药也较快。鉴于以上原因，选取滚圆速度以1260r/min为好。
3、结果
3.1 盐酸二甲双胍释骨架微丸释放度测定
3.1.1波长的选择
精密称取盐酸二甲双胍100mg与处方量的辅料于量瓶中，加水500ml，超声处理，加水到100ml，摇匀，过滤，取续滤液1ml，加水到100ml，摇匀，配制成样品溶液备用。精密称取盐酸二甲双胍对照品，同法配制成浓度为10μg/ml的对照品溶液。按处方比例，精密称取相当于盐酸二甲双胍100mg的辅料于100ml量瓶中，同法配成空白溶液[5]。
在含量测定的过程中采用紫外分光广度法，在200nm到400nm这个范围内使用紫外线进行扫描。经过观察，药品在233nm的地方吸收量最大，所使用的辅料对测定的结果不会产生非常不利的影响，所以在研究的过程中，研究人员也将233nm作为检测过程中所使用的波长。
3.1.2线性关系
经过对其曲线方程的研究，发现其存在着非常好的线形关系。标准曲线方程为Y=0.076ρ+0.016，r=0.9995（n=6）。结果表明在0.4-16.0mg/L范围内，吸光度（Y）与质量浓度（ρ）线性关系良好[7]。
2.2 体外释放度检测 首先先用天平准确的称取适量的微丸样品（约相当于盐酸二甲双胍250mg）。用我国药典中规定的转篮法进行释放度实验，首先要配制人工胃液，具体方法为：取稀盐酸16.4ml，加水约800ml，与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水称释成1000ml即得。转速要设置成每分钟100r/min，将温度控制在36.5-37.5℃之间，在规定的时间之内取出适量的样品，通常样品的数量要控制在5ml，同时还要及时的补充温度相同，体积也相同的新鲜介质。然后再使用适当的方法对溶液激进行过滤，过滤方法为：样品用0.8μm微孔滤膜过滤，将最初的滤液丢弃，精密吸取续4滤液1ml于25nl量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，并取出滤液适量，将其作为空白对照[8]。在233nm的时候要测定对应的数值，按照标准曲线方程对质量浓度和某一时段的释放度进行计算。
3、讨论
微丸制备过程中过0.18mm筛的主药和辅料一定要混合均匀，在捏制软材中尤为重要，对药物溶出会产生很大的影响。物料的干燥方式也至关重要，前期参照文献使用烘箱干燥，药物体外释放度很不好，在以后多次试验中，使用流化床干燥物料对药物的缓释起到了很大的作用，而且使用流化床干燥比烘箱耗时少[9]。
参考文献
[1] 宦娣，易涛，刘颖，肖璐，何吉奎，歐阳辉.挤出滚圆法制备吲哚美辛缓释微丸[J].中国药房.2011（17）.
[2] 孟凤梅，闫丽.洛索洛芬钠缓释微丸的制备[J].黑龙江医药.2011（01）.
[3] 白靖，张倩，李立，方瑜，曹德英.复方盐酸二甲双胍缓释胶囊的制备及体外释放度考察[J].中国新药杂志.2011（07）.
[4] 张彦文，石澍，段蓉，姚智.滤材对制剂中盐酸二甲双胍含量测定的影响[J].中国现代应用药学.2008（S2）.
[5] 郑林，陆振举，张亦斌，邓盛齐，任静.制备缓释微丸质量研究[J].中国抗生素杂志.2012（04）.
[6] 金元宝，王艳珍，郭旋，潘英娇，滕利荣.氨茶碱缓释微丸的制备工艺研究[J].时珍国医国药.2012（06）.
[7] 吴娟，张敏，郑伟，高申.盐酸哌甲酯缓释微丸胶囊剂的研制与体外释放[J].华西医学.2013（11）.
[8] 席军，黄桂华.盐酸二甲双胍缓释制剂研究进展[J].中国医药科学.2011（06）.
[9] 谈颖，林巧平，刘春晖，狄留庆.星点设计-效应面法优化盐酸二甲双胍缓释片处方[J].安徽医药.2011（07）.