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摘 要 D-苯甘氨酸是一种白色或类白色细粉末晶体，微溶于水，熔点为302℃，它的比旋度是[ ]20/D：-156€？€埃凵渎？158€啊S捎贒-苯甘氨酸的用途广泛，因此研究其制备方法具有广阔的应用前景，它的制备方法有：（1）化学拆分法；（2）酶法拆分；（3）酶发酵法；（4）不对称转化法。
关键词 D-苯甘氨酸 DL-苯甘氨酸 性质 不对称转化法
中图分类号：TQ245 文献标识码：A
Discussion on D- Phenylglycine Physical
Properties and Preparation Methods
CAI Lianzhou
（Baoshan College of Traditional Chinese Medicine， Baoshan， Yunnan 678000）
Abstract D-Phenylglycine is a white or almost white thin farina crystal， dissolve water slightly， melting point is 302℃， specific rotation is []20/D：-156€？€？ refractive index is -158€？ Because D-Phenylglycine has wide purpose， studying its preparation methods will have wide application foreground， its preparation methods are as following： 1. chemistry splitting method； 2. enzymic method； 3. enzymosis method； 4. asymmetric resolution.
Key words D-Phenylglycine； DL-Phenylglycine； property； asymmetric resolution
D-苯甘氨酸又名左旋苯甘氨酸，D--苯甘氨酸，D-（-）-2-苯甘氨酸，D-（-）-苯甘氨酸，（R）--氨基苯乙酸，D-（-）--氨基苯乙酸，D-2-苯基甘氨酸，左旋-1-苯基-氨基乙酸。其英文名称为：D-Phenylglycine，英文别名为：（R）-（-）-alpha-Amin- ophenylacetic acid，D-Phenyl Glycine，D-（-）-alpha-Phenylglycine，2，4-Dichloro- Valerophenone，D（-）-alpha-Phenylglycine，D-PG。它是一种白色或类白色细粉末晶体，有时还可能为鳞片状结晶粉末；微溶于水，具体的水溶性是0.3g/100mL；熔点为302℃，它的比旋度是[]20/D：-156€？€埃凵渎？158€埃恋？50€埃粲谝恢止庋Щ钚曰衔铮痪钊苄允匝椋峁狣-苯甘氨酸溶液是透明的。D-苯甘氨酸的分子式为：C8H9NO2，由分子式可得出它的分子量是：151.16。其结构式如图1：
图1
在化学中，化合物的结构决定它的性质，性质决定它的用途。因此，了解和掌握化合物的结构是非常重要的。化学工作者通过对D-苯甘氨酸的结构及理化性质进行大量的研究之后，得出D-苯甘氨酸可以广泛地应用于人们的生活和生产中。它的主要用途有：（1）用于制造、合成半合成头孢菌素，如：头孢氨苄、头孢克罗、匹夫氨苄、芬拉卡帕和其它 -内酰胺类抗生素的中间体，如左旋苯甘氨酸邓盐、左旋双氢苯甘氨酸邓盐、左旋苯甘氨酸酰氯盐酸盐等；（2）用于制造氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素、苯咪唑青霉素、头孢沙定等；（3）作为重要医药合成有机合成的原料。由此可以看出，D-苯甘氨酸具有广阔的市场前景。的确，早在上世纪60年代，国外就开始批量生产D-苯甘氨酸。随着经济的不断发展，80年代我国也开始研制生产D-苯甘氨酸，目前，该产品已成为我国紧缺的医药中间体之一。
因此，关于制备D-苯甘氨酸的研究具有非常大的应用价值。那么，国内外研制和生产D-苯甘氨酸的方法到底有哪些呢？通过查阅资料和文献，可以总结出四种D-苯甘氨酸的制备方法，它们具体指的是：（1）化学拆分法；（2）酶法拆分；（3）酶发酵法；（4）不对称转化法。其中，化学法包括氰化钠法、氯仿法和乙醛酸法。而氯仿法又可以分为：固体氢氧化钾法，相转移法和氢氧化钠法。
对于化学拆分法而言，都是首先合成DL-苯甘氨酸，然后再用不同的拆分剂在无机强酸中进行分步拆分，最终得到产品D-苯甘氨酸。其中的氰化钠法就是这样进行制备的，此方法所采用的原料是氰化钠和苯甲醛，让其环合后经加压水解和酸化生成DL-苯甘氨酸，再用樟脑磺酸或L-酒石酸拆分得D-苯甘氨酸。该方法成熟，生产历史较长，收率高，目前国内外一般多采用此工艺，但唯一缺点是生产中须用大量氰化钠，毒性大，劳动保护条件要求高，三废必须进行严格处理。而氯仿法所使用的原料有：氯仿、苯甲醛、氨和固体铵盐，并用水作溶媒，在常温常压下反应生成DL-苯甘氨酸，再将消旋樟脑磺酸用D-苯甘氨酸在水溶媒中进行拆分，然后再用得到的右旋和左旋樟脑磺酸分别连续拆分DL-苯甘氨酸，从而制得D-苯甘氨酸。根据原料的不同，此方法又分为：固体氢氧化钾法，该方法条件需求高，收率低，成本高，一般不采用大批量生成。相转移法，同样收率低，成本较高。氢氧化钠法，则采用水相、价格便宜的氢氧化钠和液氨为原料，最后得出的收率仍然较低。由此可知，氯仿法能降低生产成本，与氰化钠法相比，最大的优点就是避免用到毒性很大的氰化钠，但是其收率低。为此，研究者通过用乙醛酸、苯和乙酰胺在催化剂存在下反应生成N-乙酰基苯甘氨酸，再脱去乙酰基得DL-苯甘氨酸，合成后的DL-苯甘氨酸播入结晶种，采用先进的诱导结晶技术进行拆分，加入某一种光学异构体作为晶种诱导与晶种相同的异构体先行析出，以此达到分离目的。这就是乙醛酸法，应用此制备方法可以提高其收率，且能够降低成本。 酶法拆分也是制备D-苯甘氨酸的一种方法，它主要是以DL-苯甘氨酸的酰化衍生物为底物，利用氨基酰化酶的选择性进行拆分，得到D-苯甘氨酸或N-乙酰-D-苯甘氨酸，对于N-乙酰-D-苯甘氨酸用酸解除去乙酰基即可。
而酶发酵法也称化学酶法，一般是利用海因酶对D-苯海因的光学特异性直接将DL-苯海因中的D-苯海因开环生成N-氨甲酰基-D-苯甘氨酸，同时L-苯海因可在弱碱性的溶液中自动消旋。酶解产物可在HCI，NaNO2处理下定量脱氨甲酰基或利用NCA水解酶除去氨甲酰基，最终得到D-苯甘氨酸。李隽等研究者就是采用荧光假单胞菌9806作为酶源，将DL-苯海因生物转化为N-氨甲酰基-D-苯甘氨酸，后者与亚硝酸钠反应生成D-苯甘氨酸的。张小林等研究者则采用DL-5-苯乙内酰脲在酶作用下发酵生成D-苯甘氨酸。经过查阅文献后，得出化学酶法具有制备工艺简单，产品收率高，光学活性单一，产品纯度好，能源消耗少，“三废”污染小等许多优点，被认为是可进行大规模工业化的最经济的工艺方法。
除了以上的制备方法外，还有一种新型的不对称转化法用于D-苯甘氨酸的制备。该方法首先以DL-苯甘氨酸、d-樟脑磺酸盐和冰醋酸作为原料，水杨酸作为催化剂，制备出D-苯甘氨酸·d-樟脑磺酸盐，然后把D-苯甘氨酸·d-樟脑磺酸盐和氢氧化钠或碳酸钠加入水中反应生成粗的D-苯甘氨酸，得到的粗品再用等电点法提纯即可。此方法的收率较高，且相对于经典的化学拆分法和酶法拆分来说，还具有拆分效率高、光学纯度高、经济可行等显著的优点。更重要的是不对称转化法的反应条件温和（一般为：反应温度低于100 ℃，常压，无强酸与强碱参与反应）、操作方便、没有污染。
综上所述，D-苯甘氨酸能广泛运用于医疗领域，因此人们应该选择收率较高，成本较低，工艺简单，没有污染的方法进行工业化生产。
参考文献
[1] 温家柱，刘英芬.左旋苯甘氨酸的技术进展[J].石家庄化工，1997（1）：18-21.
[2] 贾倍焕，宋立贤.D-（-）- -苯甘氨酸的合成[J].河北化工，1993（1）：12-14.
[3] 李隽，余江河.化学酶法制备D-苯甘氨酸[J].中国药科大学学报，2000.31（4）：294-296.
[4] 王益，毛耀明，辛其铭.D-（-）-1-苯甘氨酸的制备方法[P].CN：1552694A，2004-12-08.
[5] 张小林，陶影，漆剑，程金星.不对称转化法制备D-苯甘氨酸[D].沈阳药科大学学报，2007.24（3）：148-163.
[6] 陶影.不对称转化法制备D-组氨酸和D-苯甘氨酸的工艺研究[J].南昌大学，2006：1-63.
[7] 杨艺虹，杨建设，张晰.不对称转化法制备D-（-）-苯甘氨酸[J].中国现代应用药学杂志，2003.20（5）：358-359.
[8] 陆军民.国内苯甘氨酸类产品的生产与市场前景[J].浙江化工，2002.33（1）：46-48.
[9] 徐雅妮，张凤宝，王燕.手性化合物拆分方法的研究进展[J].天津化工，2002（11）：20-22.
[10] 杨艺虹，吴元欣，杨建设.不对称转换法制备D-（-）-对羟基苯甘氨酸的研究 [J].精细化工中间体，2004（24）：19-21.
[11] 蔡杨君，许文松.DL-对羟基苯甘氨酸的不对称转化研究[J].化学反应工程 与工艺，2003（19）：69-73.
[12] Chikara H， Ryuzo Y， Masanori T， etal. Racemaization of Optically Active Amino Acid Salts and an Approach to Asymmetric Transformation of DL- Amino Acids[J]. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983（56）：3744-3747.
[13] 任国宾，詹予忠，郭士岭.手性拆分技术进展[J].河南化工，2002（1）：1-3.
[14] 马莉，齐秀兰，刘丽宏.由DL-5-苯乙内酰脲酶法生产D-苯甘氨酸的菌种选 育[J].沈阳药学院学报，1991.8（4）：258-264.
[15] 张林林，孙家娟，李敏，杨秀玲，王晓峰.苯甘氨酸的合成研究[J].山东化工， 1998（2）：24-25.
[16] 袁黎明，常银霞，周玲玲，向兰，任朝兴.D-苯甘氨酸手性固定相的制备及对 多种手性化合物的拆分[J].分析测试学报，2007.26（1）：107-109.
关键词 D-苯甘氨酸 DL-苯甘氨酸 性质 不对称转化法
中图分类号：TQ245 文献标识码：A
Discussion on D- Phenylglycine Physical
Properties and Preparation Methods
CAI Lianzhou
（Baoshan College of Traditional Chinese Medicine， Baoshan， Yunnan 678000）
Abstract D-Phenylglycine is a white or almost white thin farina crystal， dissolve water slightly， melting point is 302℃， specific rotation is []20/D：-156€？€？ refractive index is -158€？ Because D-Phenylglycine has wide purpose， studying its preparation methods will have wide application foreground， its preparation methods are as following： 1. chemistry splitting method； 2. enzymic method； 3. enzymosis method； 4. asymmetric resolution.
Key words D-Phenylglycine； DL-Phenylglycine； property； asymmetric resolution
D-苯甘氨酸又名左旋苯甘氨酸，D--苯甘氨酸，D-（-）-2-苯甘氨酸，D-（-）-苯甘氨酸，（R）--氨基苯乙酸，D-（-）--氨基苯乙酸，D-2-苯基甘氨酸，左旋-1-苯基-氨基乙酸。其英文名称为：D-Phenylglycine，英文别名为：（R）-（-）-alpha-Amin- ophenylacetic acid，D-Phenyl Glycine，D-（-）-alpha-Phenylglycine，2，4-Dichloro- Valerophenone，D（-）-alpha-Phenylglycine，D-PG。它是一种白色或类白色细粉末晶体，有时还可能为鳞片状结晶粉末；微溶于水，具体的水溶性是0.3g/100mL；熔点为302℃，它的比旋度是[]20/D：-156€？€埃凵渎？158€埃恋？50€埃粲谝恢止庋Щ钚曰衔铮痪钊苄允匝椋峁狣-苯甘氨酸溶液是透明的。D-苯甘氨酸的分子式为：C8H9NO2，由分子式可得出它的分子量是：151.16。其结构式如图1：
图1
在化学中，化合物的结构决定它的性质，性质决定它的用途。因此，了解和掌握化合物的结构是非常重要的。化学工作者通过对D-苯甘氨酸的结构及理化性质进行大量的研究之后，得出D-苯甘氨酸可以广泛地应用于人们的生活和生产中。它的主要用途有：（1）用于制造、合成半合成头孢菌素，如：头孢氨苄、头孢克罗、匹夫氨苄、芬拉卡帕和其它 -内酰胺类抗生素的中间体，如左旋苯甘氨酸邓盐、左旋双氢苯甘氨酸邓盐、左旋苯甘氨酸酰氯盐酸盐等；（2）用于制造氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素、苯咪唑青霉素、头孢沙定等；（3）作为重要医药合成有机合成的原料。由此可以看出，D-苯甘氨酸具有广阔的市场前景。的确，早在上世纪60年代，国外就开始批量生产D-苯甘氨酸。随着经济的不断发展，80年代我国也开始研制生产D-苯甘氨酸，目前，该产品已成为我国紧缺的医药中间体之一。
因此，关于制备D-苯甘氨酸的研究具有非常大的应用价值。那么，国内外研制和生产D-苯甘氨酸的方法到底有哪些呢？通过查阅资料和文献，可以总结出四种D-苯甘氨酸的制备方法，它们具体指的是：（1）化学拆分法；（2）酶法拆分；（3）酶发酵法；（4）不对称转化法。其中，化学法包括氰化钠法、氯仿法和乙醛酸法。而氯仿法又可以分为：固体氢氧化钾法，相转移法和氢氧化钠法。
对于化学拆分法而言，都是首先合成DL-苯甘氨酸，然后再用不同的拆分剂在无机强酸中进行分步拆分，最终得到产品D-苯甘氨酸。其中的氰化钠法就是这样进行制备的，此方法所采用的原料是氰化钠和苯甲醛，让其环合后经加压水解和酸化生成DL-苯甘氨酸，再用樟脑磺酸或L-酒石酸拆分得D-苯甘氨酸。该方法成熟，生产历史较长，收率高，目前国内外一般多采用此工艺，但唯一缺点是生产中须用大量氰化钠，毒性大，劳动保护条件要求高，三废必须进行严格处理。而氯仿法所使用的原料有：氯仿、苯甲醛、氨和固体铵盐，并用水作溶媒，在常温常压下反应生成DL-苯甘氨酸，再将消旋樟脑磺酸用D-苯甘氨酸在水溶媒中进行拆分，然后再用得到的右旋和左旋樟脑磺酸分别连续拆分DL-苯甘氨酸，从而制得D-苯甘氨酸。根据原料的不同，此方法又分为：固体氢氧化钾法，该方法条件需求高，收率低，成本高，一般不采用大批量生成。相转移法，同样收率低，成本较高。氢氧化钠法，则采用水相、价格便宜的氢氧化钠和液氨为原料，最后得出的收率仍然较低。由此可知，氯仿法能降低生产成本，与氰化钠法相比，最大的优点就是避免用到毒性很大的氰化钠，但是其收率低。为此，研究者通过用乙醛酸、苯和乙酰胺在催化剂存在下反应生成N-乙酰基苯甘氨酸，再脱去乙酰基得DL-苯甘氨酸，合成后的DL-苯甘氨酸播入结晶种，采用先进的诱导结晶技术进行拆分，加入某一种光学异构体作为晶种诱导与晶种相同的异构体先行析出，以此达到分离目的。这就是乙醛酸法，应用此制备方法可以提高其收率，且能够降低成本。 酶法拆分也是制备D-苯甘氨酸的一种方法，它主要是以DL-苯甘氨酸的酰化衍生物为底物，利用氨基酰化酶的选择性进行拆分，得到D-苯甘氨酸或N-乙酰-D-苯甘氨酸，对于N-乙酰-D-苯甘氨酸用酸解除去乙酰基即可。
而酶发酵法也称化学酶法，一般是利用海因酶对D-苯海因的光学特异性直接将DL-苯海因中的D-苯海因开环生成N-氨甲酰基-D-苯甘氨酸，同时L-苯海因可在弱碱性的溶液中自动消旋。酶解产物可在HCI，NaNO2处理下定量脱氨甲酰基或利用NCA水解酶除去氨甲酰基，最终得到D-苯甘氨酸。李隽等研究者就是采用荧光假单胞菌9806作为酶源，将DL-苯海因生物转化为N-氨甲酰基-D-苯甘氨酸，后者与亚硝酸钠反应生成D-苯甘氨酸的。张小林等研究者则采用DL-5-苯乙内酰脲在酶作用下发酵生成D-苯甘氨酸。经过查阅文献后，得出化学酶法具有制备工艺简单，产品收率高，光学活性单一，产品纯度好，能源消耗少，“三废”污染小等许多优点，被认为是可进行大规模工业化的最经济的工艺方法。
除了以上的制备方法外，还有一种新型的不对称转化法用于D-苯甘氨酸的制备。该方法首先以DL-苯甘氨酸、d-樟脑磺酸盐和冰醋酸作为原料，水杨酸作为催化剂，制备出D-苯甘氨酸·d-樟脑磺酸盐，然后把D-苯甘氨酸·d-樟脑磺酸盐和氢氧化钠或碳酸钠加入水中反应生成粗的D-苯甘氨酸，得到的粗品再用等电点法提纯即可。此方法的收率较高，且相对于经典的化学拆分法和酶法拆分来说，还具有拆分效率高、光学纯度高、经济可行等显著的优点。更重要的是不对称转化法的反应条件温和（一般为：反应温度低于100 ℃，常压，无强酸与强碱参与反应）、操作方便、没有污染。
综上所述，D-苯甘氨酸能广泛运用于医疗领域，因此人们应该选择收率较高，成本较低，工艺简单，没有污染的方法进行工业化生产。
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[5] 张小林，陶影，漆剑，程金星.不对称转化法制备D-苯甘氨酸[D].沈阳药科大学学报，2007.24（3）：148-163.
[6] 陶影.不对称转化法制备D-组氨酸和D-苯甘氨酸的工艺研究[J].南昌大学，2006：1-63.
[7] 杨艺虹，杨建设，张晰.不对称转化法制备D-（-）-苯甘氨酸[J].中国现代应用药学杂志，2003.20（5）：358-359.
[8] 陆军民.国内苯甘氨酸类产品的生产与市场前景[J].浙江化工，2002.33（1）：46-48.
[9] 徐雅妮，张凤宝，王燕.手性化合物拆分方法的研究进展[J].天津化工，2002（11）：20-22.
[10] 杨艺虹，吴元欣，杨建设.不对称转换法制备D-（-）-对羟基苯甘氨酸的研究 [J].精细化工中间体，2004（24）：19-21.
[11] 蔡杨君，许文松.DL-对羟基苯甘氨酸的不对称转化研究[J].化学反应工程 与工艺，2003（19）：69-73.
[12] Chikara H， Ryuzo Y， Masanori T， etal. Racemaization of Optically Active Amino Acid Salts and an Approach to Asymmetric Transformation of DL- Amino Acids[J]. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983（56）：3744-3747.
[13] 任国宾，詹予忠，郭士岭.手性拆分技术进展[J].河南化工，2002（1）：1-3.
[14] 马莉，齐秀兰，刘丽宏.由DL-5-苯乙内酰脲酶法生产D-苯甘氨酸的菌种选 育[J].沈阳药学院学报，1991.8（4）：258-264.
[15] 张林林，孙家娟，李敏，杨秀玲，王晓峰.苯甘氨酸的合成研究[J].山东化工， 1998（2）：24-25.
[16] 袁黎明，常银霞，周玲玲，向兰，任朝兴.D-苯甘氨酸手性固定相的制备及对 多种手性化合物的拆分[J].分析测试学报，2007.26（1）：107-109.