论文部分内容阅读
【文章编号】1004-7484（2014）07-4187-01
百草枯（PQ）是一种有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂。经口服、呼吸道吸入、皮肤吸收等方式是造成百草枯急性中毒几种常见原因，其中口服中毒最为多见。百草枯后进入人体后可使多器官出现损伤，其中肺部损害是百草枯中毒患者最为显著的表现。大剂量口服百草枯中毒的患者，可迅速出现肺出血和肺水肿，严重的患者甚至发生急性呼吸窘迫综合征。即使轻度中毒或慢性中毒患者1～2周后仍可逐渐出现肺间质不可逆的纤维化改变，肺部高分辨CT出现异常影象。超大剂量PQ中毒患者可在短期内死于多器官功能衰竭。因此，探讨分析百草枯中毒所引起的急性肺损伤，肺纤维化的作用机制与治疗方法，对提高患者整体治疗质量，改善预后情况，具有积极的临床意义。
1 百草枯中毒致肺纤维化的机制
1.1 氧化损伤
百草枯进入体内，通过氧化还原反应和单电子传递反应，生成大量超氧离子（O-），OH-和H2O2等活性氧自由基，使细胞内抗氧化酶系耗竭，膜脂质损害严重，进而引起肺泡I型和II型上皮细胞结构和功能的改变[1]。主要表现为肺组织水肿、充血、肺泡壁增厚，肺泡内的渗出物大量增加，之后渗出物逐渐机化，出现间质成纤维细胞和单核细胞浸润增生，肺间质增厚，引起肺组织的纤维化和实变。
1.2 炎性介质释放引发MODS
百草枯进入体内通过单电子传递反应和氧化还原反应，生成超氧离子，激活大量炎症细胞聚集，释放血小板生长因子，白介素-1，白介素-2，白介素-6，白介素-10和肿瘤坏死因子等介导发生全身炎症反应综合征（SIRS），继而引起全身多组织器官功能的损伤，最终导MODS。
1.3肺泡上皮损伤
I型和II型肺泡上皮细胞，特别是II型肺泡上皮细胞是百草枯选择性毒性作用的主要靶细胞。受损的肺泡上皮细胞可以分泌多种促纤维生长因子（如PDGF、TNF-α及TGF-β等），这些细胞因子被激活并且促使成纤维细胞的增殖及表型转变，增加肌成纤维细胞的数量，刺激肺纤维化的发生。
1.4 细胞因子网络
肺泡上皮细胞受损后可分泌多种促纤维生长因子（如CTGF、TGF-β1、PDGF等）刺激肺间质的成纤维细胞增生，最终导致肺间质纤维化的发生[2]，进而肺实变。
1.4.1 转化生长因子-β（ TGF-β）
TGF-β是目前所知最强的致纤维化因子，在细胞生长、分化、免疫调节及细胞外基质合成调节中发挥重要作用，成为纤维化形成的启动枢纽[3]。Jian等[4]实验中发现，百草枯制作的肺纤维化模型中TGF-β表达明显增强；在早期，TGF-β可刺激成纤维细胞的增殖和分化；但随着肺间质纤维化的进展，TGF-β与肺间质间相互作用，促使间充质干细胞分泌细胞外基质和增殖。TGF-β1可诱导其下游效应因子结缔组织生长因子（CTGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、白介素-6（IL-6）等过度表达，使成纤维细胞活化、增殖和纤维增生，后转化为肌成纤维细胞；同时TGF-β1通过上调胶原和纤维粘连蛋白的基因表达，特别是刺激肺成纤维细胞可产生胶原纤维，诱导I、IV型胶原信使RNA表达，增加纤维粘连蛋白和胶原的合成，促进ECM的沉积。TGF-β1通过对ECM的调节来实现对肺损伤与修复的作用。
1.4.2 结缔组织生长因子（CTGF）
CTGF是TGF-β的下游效应介质。CTGF可促进[5]肺成纤维细胞的活化；CTGF还可直接诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，从而促进基质合成以及胶原分泌。CTGF能够促进细胞进行有丝分裂，进而介导成纤维细胞增殖和胶原分泌，促进细胞外基质（ECM）的合成，是多种组织器官纤维化形成的重要介质。
1.4.3 血小板衍生生长因子（PDGF）
PDGF对成纤维细胞具有强烈的趋化作用，其能够促进成纤维细胞进行有丝分裂的活性.PDGF不仅促进大鼠肺成纤维细胞增殖[6]，而且能使其I、III、V型前胶原的合成量增加，其调控机制可能是在转录水平上增强前胶原mRNA的表达。
1.5 MMPs /TIMPs 的失衡
百草枯中毒患者肺泡灌洗液内MMP-2 和MMP-9明显增高。MMP-2和MMP-9作用域肺泡壁基底膜，由致病因素引起MMP-2及MMP-9的高表达，在通过破坏肺泡上皮细胞基底膜继而使纤维母细胞侵入肺泡腔而引起肺间质纤维化中起到重要作用。
2 百草枯中毒致肺纤维化的治疗
2. 1 减少毒物吸收和快速清除体内毒物：除洗胃、催吐、导泄、利尿促排泄等常规方法外，目前常采用血液透析及血液灌流术联合治疗。
2.2糖皮质激素和免疫抑制剂
糖皮质激素[7]可减少中性粒细胞聚集到炎症损伤区，抑制肺泡II型细胞增殖、胶原过度沉积、肺组织重构，同时可以抑制细胞对百草枯的吸收。环磷酰胺[8]有广泛的免疫调节作用，影响自身免疫，减轻炎症反应，并通过减少白细胞减轻其诱导肺部炎症。Afzali和 Gholyaf[9]通过临床上早期联合应用甲泼尼龙、环磷酰胺治疗百草枯中毒患者，可减少肺纤维化发生，能有效抑制呼吸衰竭的发生，大大减轻了百草枯中毒的死亡率。
2.3抗自由基药物：由于认识到百草枯中毒致肺损伤发病机制中氧化损伤所占的重要作用，积极补充外源性抗氧化剂或抗氧化酶，对重建机体氧化与抗氧化平衡起到预防或治疗肺损伤的作用。目前常用药物有维生素C、维生素E、还原型谷胱甘肽。而褪黑素、赖氨酸水杨酸钠、N-乙酰半胱氨酸、氯原酸等药物经国外实验证明均具有抗氧化作用，可显著抑制PQ中毒引起的脂质过氧化反应.
2.4血管紧张素II受体拮抗剂（ARB） 血管紧张素II受体拮抗剂可阻断局部组织血管紧张素系统，可能通过抑制TGF-β，ECM，MMP-2和MMP-9的表达，促进PGE2合成及抑制炎症反应等机制，及其他各种影响因子的作用而起到减少成纤维细胞增加和胶原合成，减缓肺间质纤维化的功效。 2.5 肺移植 国外已有单肺肺移植[10]并获得成功的案例。这是目前对于PQ中毒已发生肺纤维化患者唯一可行的治疗方法，但因为缺乏供体肺治疗费用昂贵等原因很难在临床中得到广泛应用。
小结
综上所述，今年对百草枯中毒所致肺纤维化的发病机制研究结论各有不同，但主要是围绕着脂质过氧化反应，细胞因子网络的相互作用，以及成纤维细胞增生和细胞外基质过度沉积在研究。治疗也是针对各种发病机制所提出的治疗方法。因二者尚都处于实验阶段，其确切疗效和临床意义有待大量的临床研究及观察 。但随着对百草枯致肺纤维化研究的深入、关注的提高，以及分子生物学的发展与进步，治疗也会不断的出现新方法、新手段。
参考文献
[1] Yasaka T，Okudaira K，Fujito H，et a1.Further studies of lipid peroxidation in human paraquat poisoning [J].Arch Intern Med，1986，146（4）：681-685.
[2] 王浩凌，谢敏，刘涛.C干扰素对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的干预作用.中国呼吸与危重监护杂志， 2007， 6： 105-109.
[3] Verrecchia F， Mauviel A. Transforming growth factor-beta and fibrosis[J]. World Journal of Gastroenterology， 2007， 13（22）： 3056-62.
[4] Ihn H. Pathogenesis of fibrosis： role of TGF-β and CTGF[J]. Current opinion in rheumatology， 2002， 14（6）： 681-685.
[5] Torres M. Mitogen-activated protein kinase pathways in redox signaling[J]. Frontiers in bioscience： a journal and virtual library， 2003， 8： d369-91.
[6]Lasky J A， Tonthat B， Liu J Y， et al. Upregulation of the PDGF-alpha receptor precedes asbestos-induced lung fibrosis in rats[J]. American journal of respiratory and critical care medicine， 1998， 157（5）： 1652-1657.
[7] 程大鹏， 李颖佳， 路红梅. 血液灌流联合环磷酰胺和甲基强的松龙治疗百草枯中毒的疗效与安全性[J]. 山西医科大学学报， 2010 （1）： 58-60.
[8] Lin J L， Lin-Tan D T， Chen K H， et al. Repeated pulse of methylprednisolone and cyclophosphamide with continuous dexamethasone therapy for patients with severe paraquat poisoning[J]. Critical care medicine， 2006， 34（2）： 368-373.
[9] Afzali S， Gholyaf M. The effectiveness of combined treatment with methylprednisolone and cyclophosphamide in oral paraquat poisoning[J]. Arch Iran Med， 2008， 11（4）： 387-391.
[10] Walder B， Bründler M A， Spiliopoulos A， et al. Successful single-lung transplantation after paraquat intoxication[J]. Transplantation， 1997， 64（5）： 789-791.
通讯作者：
王伟华，男，1964.11.23，50岁，安徽省黄山市歙县人，皖南医学院弋矶山医院急诊内科，主任医师。
百草枯（PQ）是一种有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂。经口服、呼吸道吸入、皮肤吸收等方式是造成百草枯急性中毒几种常见原因，其中口服中毒最为多见。百草枯后进入人体后可使多器官出现损伤，其中肺部损害是百草枯中毒患者最为显著的表现。大剂量口服百草枯中毒的患者，可迅速出现肺出血和肺水肿，严重的患者甚至发生急性呼吸窘迫综合征。即使轻度中毒或慢性中毒患者1～2周后仍可逐渐出现肺间质不可逆的纤维化改变，肺部高分辨CT出现异常影象。超大剂量PQ中毒患者可在短期内死于多器官功能衰竭。因此，探讨分析百草枯中毒所引起的急性肺损伤，肺纤维化的作用机制与治疗方法，对提高患者整体治疗质量，改善预后情况，具有积极的临床意义。
1 百草枯中毒致肺纤维化的机制
1.1 氧化损伤
百草枯进入体内，通过氧化还原反应和单电子传递反应，生成大量超氧离子（O-），OH-和H2O2等活性氧自由基，使细胞内抗氧化酶系耗竭，膜脂质损害严重，进而引起肺泡I型和II型上皮细胞结构和功能的改变[1]。主要表现为肺组织水肿、充血、肺泡壁增厚，肺泡内的渗出物大量增加，之后渗出物逐渐机化，出现间质成纤维细胞和单核细胞浸润增生，肺间质增厚，引起肺组织的纤维化和实变。
1.2 炎性介质释放引发MODS
百草枯进入体内通过单电子传递反应和氧化还原反应，生成超氧离子，激活大量炎症细胞聚集，释放血小板生长因子，白介素-1，白介素-2，白介素-6，白介素-10和肿瘤坏死因子等介导发生全身炎症反应综合征（SIRS），继而引起全身多组织器官功能的损伤，最终导MODS。
1.3肺泡上皮损伤
I型和II型肺泡上皮细胞，特别是II型肺泡上皮细胞是百草枯选择性毒性作用的主要靶细胞。受损的肺泡上皮细胞可以分泌多种促纤维生长因子（如PDGF、TNF-α及TGF-β等），这些细胞因子被激活并且促使成纤维细胞的增殖及表型转变，增加肌成纤维细胞的数量，刺激肺纤维化的发生。
1.4 细胞因子网络
肺泡上皮细胞受损后可分泌多种促纤维生长因子（如CTGF、TGF-β1、PDGF等）刺激肺间质的成纤维细胞增生，最终导致肺间质纤维化的发生[2]，进而肺实变。
1.4.1 转化生长因子-β（ TGF-β）
TGF-β是目前所知最强的致纤维化因子，在细胞生长、分化、免疫调节及细胞外基质合成调节中发挥重要作用，成为纤维化形成的启动枢纽[3]。Jian等[4]实验中发现，百草枯制作的肺纤维化模型中TGF-β表达明显增强；在早期，TGF-β可刺激成纤维细胞的增殖和分化；但随着肺间质纤维化的进展，TGF-β与肺间质间相互作用，促使间充质干细胞分泌细胞外基质和增殖。TGF-β1可诱导其下游效应因子结缔组织生长因子（CTGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、白介素-6（IL-6）等过度表达，使成纤维细胞活化、增殖和纤维增生，后转化为肌成纤维细胞；同时TGF-β1通过上调胶原和纤维粘连蛋白的基因表达，特别是刺激肺成纤维细胞可产生胶原纤维，诱导I、IV型胶原信使RNA表达，增加纤维粘连蛋白和胶原的合成，促进ECM的沉积。TGF-β1通过对ECM的调节来实现对肺损伤与修复的作用。
1.4.2 结缔组织生长因子（CTGF）
CTGF是TGF-β的下游效应介质。CTGF可促进[5]肺成纤维细胞的活化；CTGF还可直接诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，从而促进基质合成以及胶原分泌。CTGF能够促进细胞进行有丝分裂，进而介导成纤维细胞增殖和胶原分泌，促进细胞外基质（ECM）的合成，是多种组织器官纤维化形成的重要介质。
1.4.3 血小板衍生生长因子（PDGF）
PDGF对成纤维细胞具有强烈的趋化作用，其能够促进成纤维细胞进行有丝分裂的活性.PDGF不仅促进大鼠肺成纤维细胞增殖[6]，而且能使其I、III、V型前胶原的合成量增加，其调控机制可能是在转录水平上增强前胶原mRNA的表达。
1.5 MMPs /TIMPs 的失衡
百草枯中毒患者肺泡灌洗液内MMP-2 和MMP-9明显增高。MMP-2和MMP-9作用域肺泡壁基底膜，由致病因素引起MMP-2及MMP-9的高表达，在通过破坏肺泡上皮细胞基底膜继而使纤维母细胞侵入肺泡腔而引起肺间质纤维化中起到重要作用。
2 百草枯中毒致肺纤维化的治疗
2. 1 减少毒物吸收和快速清除体内毒物：除洗胃、催吐、导泄、利尿促排泄等常规方法外，目前常采用血液透析及血液灌流术联合治疗。
2.2糖皮质激素和免疫抑制剂
糖皮质激素[7]可减少中性粒细胞聚集到炎症损伤区，抑制肺泡II型细胞增殖、胶原过度沉积、肺组织重构，同时可以抑制细胞对百草枯的吸收。环磷酰胺[8]有广泛的免疫调节作用，影响自身免疫，减轻炎症反应，并通过减少白细胞减轻其诱导肺部炎症。Afzali和 Gholyaf[9]通过临床上早期联合应用甲泼尼龙、环磷酰胺治疗百草枯中毒患者，可减少肺纤维化发生，能有效抑制呼吸衰竭的发生，大大减轻了百草枯中毒的死亡率。
2.3抗自由基药物：由于认识到百草枯中毒致肺损伤发病机制中氧化损伤所占的重要作用，积极补充外源性抗氧化剂或抗氧化酶，对重建机体氧化与抗氧化平衡起到预防或治疗肺损伤的作用。目前常用药物有维生素C、维生素E、还原型谷胱甘肽。而褪黑素、赖氨酸水杨酸钠、N-乙酰半胱氨酸、氯原酸等药物经国外实验证明均具有抗氧化作用，可显著抑制PQ中毒引起的脂质过氧化反应.
2.4血管紧张素II受体拮抗剂（ARB） 血管紧张素II受体拮抗剂可阻断局部组织血管紧张素系统，可能通过抑制TGF-β，ECM，MMP-2和MMP-9的表达，促进PGE2合成及抑制炎症反应等机制，及其他各种影响因子的作用而起到减少成纤维细胞增加和胶原合成，减缓肺间质纤维化的功效。 2.5 肺移植 国外已有单肺肺移植[10]并获得成功的案例。这是目前对于PQ中毒已发生肺纤维化患者唯一可行的治疗方法，但因为缺乏供体肺治疗费用昂贵等原因很难在临床中得到广泛应用。
小结
综上所述，今年对百草枯中毒所致肺纤维化的发病机制研究结论各有不同，但主要是围绕着脂质过氧化反应，细胞因子网络的相互作用，以及成纤维细胞增生和细胞外基质过度沉积在研究。治疗也是针对各种发病机制所提出的治疗方法。因二者尚都处于实验阶段，其确切疗效和临床意义有待大量的临床研究及观察 。但随着对百草枯致肺纤维化研究的深入、关注的提高，以及分子生物学的发展与进步，治疗也会不断的出现新方法、新手段。
参考文献
[1] Yasaka T，Okudaira K，Fujito H，et a1.Further studies of lipid peroxidation in human paraquat poisoning [J].Arch Intern Med，1986，146（4）：681-685.
[2] 王浩凌，谢敏，刘涛.C干扰素对博莱霉素诱导的大鼠肺纤维化的干预作用.中国呼吸与危重监护杂志， 2007， 6： 105-109.
[3] Verrecchia F， Mauviel A. Transforming growth factor-beta and fibrosis[J]. World Journal of Gastroenterology， 2007， 13（22）： 3056-62.
[4] Ihn H. Pathogenesis of fibrosis： role of TGF-β and CTGF[J]. Current opinion in rheumatology， 2002， 14（6）： 681-685.
[5] Torres M. Mitogen-activated protein kinase pathways in redox signaling[J]. Frontiers in bioscience： a journal and virtual library， 2003， 8： d369-91.
[6]Lasky J A， Tonthat B， Liu J Y， et al. Upregulation of the PDGF-alpha receptor precedes asbestos-induced lung fibrosis in rats[J]. American journal of respiratory and critical care medicine， 1998， 157（5）： 1652-1657.
[7] 程大鹏， 李颖佳， 路红梅. 血液灌流联合环磷酰胺和甲基强的松龙治疗百草枯中毒的疗效与安全性[J]. 山西医科大学学报， 2010 （1）： 58-60.
[8] Lin J L， Lin-Tan D T， Chen K H， et al. Repeated pulse of methylprednisolone and cyclophosphamide with continuous dexamethasone therapy for patients with severe paraquat poisoning[J]. Critical care medicine， 2006， 34（2）： 368-373.
[9] Afzali S， Gholyaf M. The effectiveness of combined treatment with methylprednisolone and cyclophosphamide in oral paraquat poisoning[J]. Arch Iran Med， 2008， 11（4）： 387-391.
[10] Walder B， Bründler M A， Spiliopoulos A， et al. Successful single-lung transplantation after paraquat intoxication[J]. Transplantation， 1997， 64（5）： 789-791.
通讯作者：
王伟华，男，1964.11.23，50岁，安徽省黄山市歙县人，皖南医学院弋矶山医院急诊内科，主任医师。