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[摘要] 目的 探析儿童急性髓系白血病实施阿糖胞苷冲击大剂量疗法的安全性，以期指导临床用药。 方法 两组均应用DA方案化疗，临床甲组阿糖胞苷应用剂量为3g/m2，临床乙组为2g/m2，比照两组白血病症状缓解效果，神经系统受损及其他毒副反应情况。结果 临床甲组贫血、出血及白细胞浸润显著优于临床乙组，两组感染情况无差异。临床甲组其头痛、嗜睡、淡漠、注意力涣散、惊厥这些神经系统受损程度显著重于临床乙组。临床甲组其眼球震颤、轮替运动障碍、共济失调这些毒副反应显著重于临床乙组。结论 儿童急性髓系白血病实施阿糖胞苷冲击大剂量疗法可有效提升临床疗效，但毒副反应严重。
[关键词]急性髓系白血病；阿糖胞苷；安全性
[中图分类号] R733.7 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）17-147-03
[Abstract] Objective To explore the safety of cytarabine high-dose therapy in the treatment of acute myelogenous leukemia for children patients，so as to provide guidance for clinical drug use. Methods Two groups all received chemotherapy of DA.The dosage of cytarabine in clinical group A was 3g/m2，and the dosage in clinical group B was 2g/m2.Symptoms alleviation，damages of nervous system and other toxic and adverse effects were compared between the two groups. Results Conditions of anemia，bleeding and leukocyte infiltration in clinical group A were significantly minor than those in clinical group B，and the difference of infections in the two groups was not significant.Damages of nervous system such as headache，somnolence， dullness，attention lapses and convulsion in clinical group A were significantly severer than those in clinical group B.Toxic and adverse effects such as nystagmus，dysdiadochokinesia and ataxia in clinical group A were significantly severer than those in clinical group B. Conclusion Cytarabine high-dose therapy in the treatment of acute myelogenous leukemia for children patients is effective in improving clinical efficacy，but its toxic and adverse effects are severe.
[Key words] Acute myelogenous leukemia；Cytarabine；Safety
在临床上，某种髓细胞发生不成熟化并且蓄积于骨髓内，使骨髓受到拮抗性造血抑制，即可诱发急性髓系白血病，系血液系统常见恶性髓系肿瘤病变之一[1]。此病患者以青壮年人居多，且其遗传易感性[2-3]尤为显著。在血液科领域，阿糖胞苷治疗白血病应用广泛。阿糖胞苷可以使肿瘤细胞的DNA合成进程遭到阻抗和破坏[4]，进而遏制其分裂增殖，从而达到遏制肿瘤生长、消灭肿瘤原发体的临床效果。近年来，儿童白血病的发病率逐年上升，我院针对这一现状特开展了儿童急性髓系白血病应用阿糖胞苷的临床专项研究，旨在于探析儿童急性髓系白血病实施阿糖胞苷冲击大剂量疗法的安全性，成果显著，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本次研究纳入病例样本均为我院2012年8月～2013年9月确诊并收治的急性髓系白血病儿科患者，合计164例。其中男95例，女69例。患者年龄在2～12岁之间，平均（7.1±1.4）岁。患者病程在1～8个月之间。按照随机数资料表将所有患者分为临床甲组和临床乙组，每组82例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），故具有可比性。见表1。
1.2 研究方法
3 讨论
在临床上，儿科恶性肿瘤中最常见的就是白血病。在现代医学体系尚未完善的年代，白血病曾被公认是不治之症，20世纪70年代儿童白血病的存活率仅为22%[5]。随着医疗科技的进步，抗恶性肿瘤相继问世，血液肿瘤科也构建了逐渐完善的化学治疗体系，到了20世纪90年代，儿童白血病存活率提升至43%[6]，较70年代相比已然倍增。时至今日，绝大多数儿童白血病患者依靠完善的化学治疗技术，辅以高尖端的造血干细胞移植技术，绝大多数患者可重获健康，一部分患者甚至能够获得临床治愈。
阿糖胞苷其药理机制如下：（1）自由扩散[7]至细胞膜内，迅速倍增细胞内药物水平，促进肿瘤核酸的破坏，使其细胞最终凋亡；（2）人体内的胞苷脱胺酶将阿糖胞苷迅速分解为失活的尿嘧啶阿拉伯糖苷[8]，将肿瘤内的胞苷脱胺酶竞争性拮抗，令其细胞学分化在S期停滞不前，避免病理性恶化；（3）阿糖胞苷可穿透血脑屏障，迅速提升脑脊液药物水平[9]，由于脑脊液内无高活性脱氨酶，故药物可长期保持高浓度，避免白血病细胞浸润中枢神经；（4）阿糖胞苷可顺利穿透血睾屏障[10]，避免髓外白血病的发生。在本次研究中，大剂量应用阿糖胞苷后，患者其贫血率、出血率及白细胞浸润率均显著低于中等剂量应用的患儿，说明阿糖胞苷大剂量应用可显著改善白血病症状。两组感染率无统计学意义，或因为阿糖胞苷中等剂量及大剂量应用均可显著降低血象，杀灭白细胞，故两组患儿其病原微生物免疫功能大致相似。 然而，大剂量应用阿糖胞苷可使本来常规剂量时发生机率较低的神经系统毒性得以显现，在本次研究中，大剂量应用阿糖胞苷后头痛、嗜睡、淡漠、注意力涣散、惊厥、眼球震颤、轮替运动障碍、共济失调等神经系统受损症状显著提升。临床研究指出[11-12]，阿糖胞苷在体内蓄积剂量低于24g/m2这一血药浓度时，多不会诱发神经毒性，若蓄积至48g/m2可诱发神经系统的不可逆受损而危及生命。小剂量或中等剂量应用阿糖胞苷时，阿糖胞苷虽可穿透血脑屏障，但是脑内药物水平尚较低，随着剂量的增加，使得血药浓度整体基数增加，脑内药物水平一旦达到一定程度，就会损害中枢神经系统，引发上述症状。
综上所述，儿童急性髓系白血病实施阿糖胞苷冲击大剂量疗法时，患儿一般可耐受，并且也更有助于改善白血病症状，然而由于血药浓度与毒副反应发生风险呈正相关，故大剂量应用阿糖胞苷可使脑内血药浓度过大而诱发相对更为严重的神经系统受损，因此在临床上应仔细权衡，谨慎应用。
[参考文献]
[1] 胡敏，荣红.大剂量阿糖胞苷治疗急性髓系白血病的远期疗效观察[J].海南医学院学报，2011，17（2）：197-199.
[2] Ma Y，Chen BB，Xu XP，et al.Therapy-related acute myeloid leukemia in a primary pulmonary leiomyosarcoma patient with skin metastasis[J].Chin J Cancer Res，2011，23（3）：236-238.
[3] Riera L，Marmont F，Toppino D，et al.Core binding factor acute myeloid leukaemia and c-KIT mutations[J].Oncol Rep，2013，5（10）：3892.
[4] 施路宁，高志勋，沈阳.阿糖胞苷治疗白血病的不良反应及防治[J].中国医学工程，2011，10（7）：170-172.
[5] Makar G，Al-Zubaidi M，Amar S，et al.Successful large-volume cerebrospinal fluid aspiration for an accidental overdose of intrathecal cytarabine[J].Med Oncol，2013，30（2）：525.
[6] 罗贞.大剂量阿糖胞苷强化治疗急性髓性白血病的疗效观察[J].肿瘤药学，2011，1（3）：200-202.
[7] Vora A，Goulden N，Wade R，et al.Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease （UKALL 2003）：a randomised controlledtrial[J].Lancet Oncol，2013，14（3）：199-209.
[8] Keane N，Freeman C，Swords R，et al.Elacytarabine：lipid vector technology under investigation in acute myeloid leukemia[J].Expert Rev Hematol，2013，6（1）：9-24.
[9] 毛建平，赵利东，贾韬，等.含大剂量阿糖胞苷方案治疗急性髓系白血病疗效观察[J].中国现代医学杂志，2013，13（3）：87-91.
[10] 刘新民，袁晓梅，张强，等.大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效观察[J].中国药房，2012，23（20）：1858-1860.
[11] Kaspers GJ，Zimmermann M，Reinhardt D，et al.Improved Outcome in Pediatric Relapsed Acute Myeloid Leukemia： Results of a Randomized Trial on Liposomal Daunorubicin by the International BFM Study Group[J].J Clin Oncol， 2013，31（5）：599-607.
[12] Krug U，Koschmieder A，Schwammbach D，et al.Feasibility of azacitidine added to standard chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia--a randomised SAL pilot study[J].PLoS One，2012，7（12）：52695.
（收稿日期：2014-06-04）
[关键词]急性髓系白血病；阿糖胞苷；安全性
[中图分类号] R733.7 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）17-147-03
[Abstract] Objective To explore the safety of cytarabine high-dose therapy in the treatment of acute myelogenous leukemia for children patients，so as to provide guidance for clinical drug use. Methods Two groups all received chemotherapy of DA.The dosage of cytarabine in clinical group A was 3g/m2，and the dosage in clinical group B was 2g/m2.Symptoms alleviation，damages of nervous system and other toxic and adverse effects were compared between the two groups. Results Conditions of anemia，bleeding and leukocyte infiltration in clinical group A were significantly minor than those in clinical group B，and the difference of infections in the two groups was not significant.Damages of nervous system such as headache，somnolence， dullness，attention lapses and convulsion in clinical group A were significantly severer than those in clinical group B.Toxic and adverse effects such as nystagmus，dysdiadochokinesia and ataxia in clinical group A were significantly severer than those in clinical group B. Conclusion Cytarabine high-dose therapy in the treatment of acute myelogenous leukemia for children patients is effective in improving clinical efficacy，but its toxic and adverse effects are severe.
[Key words] Acute myelogenous leukemia；Cytarabine；Safety
在临床上，某种髓细胞发生不成熟化并且蓄积于骨髓内，使骨髓受到拮抗性造血抑制，即可诱发急性髓系白血病，系血液系统常见恶性髓系肿瘤病变之一[1]。此病患者以青壮年人居多，且其遗传易感性[2-3]尤为显著。在血液科领域，阿糖胞苷治疗白血病应用广泛。阿糖胞苷可以使肿瘤细胞的DNA合成进程遭到阻抗和破坏[4]，进而遏制其分裂增殖，从而达到遏制肿瘤生长、消灭肿瘤原发体的临床效果。近年来，儿童白血病的发病率逐年上升，我院针对这一现状特开展了儿童急性髓系白血病应用阿糖胞苷的临床专项研究，旨在于探析儿童急性髓系白血病实施阿糖胞苷冲击大剂量疗法的安全性，成果显著，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本次研究纳入病例样本均为我院2012年8月～2013年9月确诊并收治的急性髓系白血病儿科患者，合计164例。其中男95例，女69例。患者年龄在2～12岁之间，平均（7.1±1.4）岁。患者病程在1～8个月之间。按照随机数资料表将所有患者分为临床甲组和临床乙组，每组82例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），故具有可比性。见表1。
1.2 研究方法
3 讨论
在临床上，儿科恶性肿瘤中最常见的就是白血病。在现代医学体系尚未完善的年代，白血病曾被公认是不治之症，20世纪70年代儿童白血病的存活率仅为22%[5]。随着医疗科技的进步，抗恶性肿瘤相继问世，血液肿瘤科也构建了逐渐完善的化学治疗体系，到了20世纪90年代，儿童白血病存活率提升至43%[6]，较70年代相比已然倍增。时至今日，绝大多数儿童白血病患者依靠完善的化学治疗技术，辅以高尖端的造血干细胞移植技术，绝大多数患者可重获健康，一部分患者甚至能够获得临床治愈。
阿糖胞苷其药理机制如下：（1）自由扩散[7]至细胞膜内，迅速倍增细胞内药物水平，促进肿瘤核酸的破坏，使其细胞最终凋亡；（2）人体内的胞苷脱胺酶将阿糖胞苷迅速分解为失活的尿嘧啶阿拉伯糖苷[8]，将肿瘤内的胞苷脱胺酶竞争性拮抗，令其细胞学分化在S期停滞不前，避免病理性恶化；（3）阿糖胞苷可穿透血脑屏障，迅速提升脑脊液药物水平[9]，由于脑脊液内无高活性脱氨酶，故药物可长期保持高浓度，避免白血病细胞浸润中枢神经；（4）阿糖胞苷可顺利穿透血睾屏障[10]，避免髓外白血病的发生。在本次研究中，大剂量应用阿糖胞苷后，患者其贫血率、出血率及白细胞浸润率均显著低于中等剂量应用的患儿，说明阿糖胞苷大剂量应用可显著改善白血病症状。两组感染率无统计学意义，或因为阿糖胞苷中等剂量及大剂量应用均可显著降低血象，杀灭白细胞，故两组患儿其病原微生物免疫功能大致相似。 然而，大剂量应用阿糖胞苷可使本来常规剂量时发生机率较低的神经系统毒性得以显现，在本次研究中，大剂量应用阿糖胞苷后头痛、嗜睡、淡漠、注意力涣散、惊厥、眼球震颤、轮替运动障碍、共济失调等神经系统受损症状显著提升。临床研究指出[11-12]，阿糖胞苷在体内蓄积剂量低于24g/m2这一血药浓度时，多不会诱发神经毒性，若蓄积至48g/m2可诱发神经系统的不可逆受损而危及生命。小剂量或中等剂量应用阿糖胞苷时，阿糖胞苷虽可穿透血脑屏障，但是脑内药物水平尚较低，随着剂量的增加，使得血药浓度整体基数增加，脑内药物水平一旦达到一定程度，就会损害中枢神经系统，引发上述症状。
综上所述，儿童急性髓系白血病实施阿糖胞苷冲击大剂量疗法时，患儿一般可耐受，并且也更有助于改善白血病症状，然而由于血药浓度与毒副反应发生风险呈正相关，故大剂量应用阿糖胞苷可使脑内血药浓度过大而诱发相对更为严重的神经系统受损，因此在临床上应仔细权衡，谨慎应用。
[参考文献]
[1] 胡敏，荣红.大剂量阿糖胞苷治疗急性髓系白血病的远期疗效观察[J].海南医学院学报，2011，17（2）：197-199.
[2] Ma Y，Chen BB，Xu XP，et al.Therapy-related acute myeloid leukemia in a primary pulmonary leiomyosarcoma patient with skin metastasis[J].Chin J Cancer Res，2011，23（3）：236-238.
[3] Riera L，Marmont F，Toppino D，et al.Core binding factor acute myeloid leukaemia and c-KIT mutations[J].Oncol Rep，2013，5（10）：3892.
[4] 施路宁，高志勋，沈阳.阿糖胞苷治疗白血病的不良反应及防治[J].中国医学工程，2011，10（7）：170-172.
[5] Makar G，Al-Zubaidi M，Amar S，et al.Successful large-volume cerebrospinal fluid aspiration for an accidental overdose of intrathecal cytarabine[J].Med Oncol，2013，30（2）：525.
[6] 罗贞.大剂量阿糖胞苷强化治疗急性髓性白血病的疗效观察[J].肿瘤药学，2011，1（3）：200-202.
[7] Vora A，Goulden N，Wade R，et al.Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease （UKALL 2003）：a randomised controlledtrial[J].Lancet Oncol，2013，14（3）：199-209.
[8] Keane N，Freeman C，Swords R，et al.Elacytarabine：lipid vector technology under investigation in acute myeloid leukemia[J].Expert Rev Hematol，2013，6（1）：9-24.
[9] 毛建平，赵利东，贾韬，等.含大剂量阿糖胞苷方案治疗急性髓系白血病疗效观察[J].中国现代医学杂志，2013，13（3）：87-91.
[10] 刘新民，袁晓梅，张强，等.大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效观察[J].中国药房，2012，23（20）：1858-1860.
[11] Kaspers GJ，Zimmermann M，Reinhardt D，et al.Improved Outcome in Pediatric Relapsed Acute Myeloid Leukemia： Results of a Randomized Trial on Liposomal Daunorubicin by the International BFM Study Group[J].J Clin Oncol， 2013，31（5）：599-607.
[12] Krug U，Koschmieder A，Schwammbach D，et al.Feasibility of azacitidine added to standard chemotherapy in older patients with acute myeloid leukemia--a randomised SAL pilot study[J].PLoS One，2012，7（12）：52695.
（收稿日期：2014-06-04）