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摘要：目的：研究恶性脑胶质瘤亚临床肿瘤分割照射优化方案。方法：选择人脑胶质母细胞瘤裸小鼠植瘤亚临床肿瘤作为实验模型，给予不同分割方案以及不同总剂量，经过24周密切观察，比较肿瘤复发时间、成瘤率以及肿瘤基底最大径。结果：40Gy总剂量控制BT325细胞增值剂量偏低，且任何一种分割方案均未阻止肿瘤持續生长；60Gy总剂量超分割方案效果相对好于300cGy5次/周，但400cGy3次/周治疗效果最差。结论：相比较而言，超分割300cGy5次/周与160cGy2次/周是控制肿瘤生长比较有效的方案，值得临床使用和推广。
关键词：分割照射；恶性脑胶质瘤亚临床肿瘤；肿瘤移植
据相关临床总结报告显示，导致脑胶质瘤治疗失败的主要原因在于出现局部复发，再加上脑组织结构自身带有的复杂性，给临床二次治疗增加了一定难度，也增加了并发症的危险。因此，选择正确的不影响预后的术后初次放疗方案尤为重要[1]。本文选择人脑胶质母细胞瘤裸小鼠植瘤亚临床肿瘤作为实验模型，探讨不同分割方案控制肿瘤的效果，以便筛选适宜临床使用的优化方案，现报告如下：
1资料与方法
1.1 一般资料
选择人脑胶质母细胞瘤裸小鼠植瘤亚临床肿瘤作为实验模型，选取经2.5g/L胰酶消化好的指数生长期人脑胶质母细胞瘤细胞（BT325细胞）制成单细胞悬液，于裸小鼠右后肢皮下接种已设置好剂量的细胞，其中接种2.2×105/只的剂量为40Gy，接种3.1×105/只、3.2×105/只的剂量均为60Gy，待接种结束72h后，即对接种部位进行设定方案的照射。具体的照射条件和方法如下：将已接种BT325细胞的裸小鼠固定在本次实验特制的有机玻璃容器之内，并在裸小鼠清醒状态下进行设定剂量的照射。放射源为直线加速器，具体数值：6MV X射线，剂量率：300cGy/min。
1.2 实验分组与具体的分割方案
将本次设定细胞数的裸小鼠随机分为空白对照组（不照射）以及包括常规分割和不常规分割照射在内的分割照射组，共4个亚组，其中常规分割：200cGy 1次/d，5次/周，大分割：300cGy 1次/d，5次/周和400cGy/次，间隔1d照射，1周3次，总剂量：1次实验40Gy，2次实验60Gy；超分割：160cGy 2次/d，间隔6h后进行第2次，1周10次。
1.3 观察指标
观察肿瘤复发时间、成瘤率以及肿瘤基底最大径等指标。
1.4 统计学分析
本组实验选择数据均选择SPSS17.0软件进行统计处理，计量资料使用平均值±标准差（ ），进行t检验，计数资料则进行x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 总剂量40Gy不同分割方案的剂量效应关系
空白对照组成瘤率为87.5%，疗程结束时，常规分割组、超分割组、大分割组的成瘤率分别为75%、25%、0%；观察结束时，常规分割组、超分割组、大分割组的成瘤率均为100%，这表明对控制BT325细胞增值而言，40Gy总剂量偏低，见表1。
组别 疗程结束时成瘤率 观察结束时成瘤率 平均复发时间（d） 观察结束时肿瘤基底最大径（cm）
空白对照组 7/8 - - 1.88±0.22
常规分割 3/4 4/4 97 1.24±0.22
超分割 1/4 4/4 108 1.21±0.23
大分割 0/4 4/4 103 1.28±0.24
表 1 总剂量40Gy不同分割方案的剂量效应关系
注：大分割为400cGy3次/周，超分割为160cGy（2次/d）10次
/周，常规分割为200cGy5次/周。
2.2 总剂量60Gy不同分割方案的剂量效应关系
空白对照组成瘤率为1005，疗程结束时（4-6周），全部非常规分割组的近期疗效均显著优于常规分割，成瘤率为100%；观察结束时，超分割方案、300cGy5次/周远期控制分别为25%/12.5%，超分割方案治疗效果相对最好；400cGy3次/周成瘤率为100%，治疗效果相对最差，见表2。
表 2 总剂量60Gy不同分割方案的剂量效应关系
组别 疗程结束时成瘤率 观察结束时成瘤率 平均复发时间（d） 观察结束时肿瘤基底最大径（cm）
空白对照组 8/8 8/8 1.99±0.47
常规分割 8/8 8/8 109 1.46±0.12
超分割 2/8 6/8 144 1.23±0.10
大分割-1 1/8 7/8 138 1.19±0.25
大分割-2 2/8 8/8 117 1.16±0.21
注：超分割为160cGy（2次/d）10次/周，常规分割为200cGy5次/周，大分割-2为400cGy3次/周，大分割-1为200cGy5次/周。
3讨论
脑胶质瘤的主要治疗依据为WHO分级，临床通常会选择手术加以治疗，而术后放疗及化疗是延长患者生存期的必要保障[2]。过去的20多年之中，临床经验总结出低分级脑胶质瘤患者的总生存期要明显长于以月描述的高分子脑胶质瘤患者，且一直以来无突破，无进展。总结以往临床治疗失败的脑胶质瘤案例可知，导致脑胶质瘤治疗失败的主要原因在于患者出现局部复发，其根源在于亚临床灶中仍残留着肿瘤干细胞的再群体化[3]。
随着医学科技的不断发展，将现代放疗与生物学特点更好的结合提高肿瘤放疗治疗效率，已成为临床放疗医生共同关注的研究课题。多数国内外学者将恶性脑胶质瘤辐射生物效应和剂量效应之间的关系集中在体外培养细胞及小鼠移植瘤两个方面，但各项实验结果均表明可延长生存期但无法治愈肿瘤[4-5]。本组实验中，40Gy总剂量控制BT325细胞增值剂量偏低，且任何一种分割方案均未阻止肿瘤持续生长；60Gy总剂量超分割方案效果相对好于300cGy5次/周，但400cGy3次/周治疗效果最差。可见针对体积较大的脑胶质瘤实体瘤而言，即使采用任何分割模式，并且总剂量在>100Gy的条件下，单纯采用放疗模式也无法将肿瘤生长控制在理想的范围之内。这可能是因为实体肿瘤和细胞放射敏感性的相关因素是比较多面的，亦是由多种不同因素共同构成。此外，常规分割照射针对恶性脑胶质瘤亚临床肿瘤并不是有效的优化方案，
就目前而言，临床选择的手术治疗为主，术后放疗为辅的治疗措施是具备一定合理性的。为尽可能的延长脑胶质瘤患者的生存时间和改善患者生活质量，今后，临床应该不断加强对术后亚临床肿瘤控制方案的改进，以便提供更加科学可靠的治疗方案[6]。
综上所述，就本次实验而言，超分割300cGy5次/周与160cGy2次/周是控制肿瘤生长比较有效的方案，值得临床使用和推广。
参考文献
[1]张俊平，魏大年，史泓浏等.体外药敏试验及化疗耐药和敏感分子特征指导的恶性脑胶质瘤临床个体化化疗研究[J].中国神经精神疾病杂志，2009，35（8）：476-480.
[2]林清，金冶宁，吴国华等.恶性脑胶质瘤的化疗以及与放疗的相互作用[J].中国肿瘤临床与康复，2007，14（6）：560-562.
[3]杨群英，沈冬，赛克等.初诊恶性脑胶质瘤患者综合治疗的生存情况分析[J].中华医学杂志，2013，93（1）：8-10.
[4]盖雪.恶性脑胶质瘤亚临床肿瘤分割照射方案优化及机制的实验研究[D].北京协和医学院（中国医学科学院），2011，23（16）：580-581.
[5]许新，杨伟志，高黎等.恶性脑胶质瘤亚临床肿瘤分割照射方案优化的实验研究[J].中华放射肿瘤学杂志，2012，21（6）：563-566.
[6]牟永告，邓星海，严苏丽等.脑胶质瘤患者T淋巴细胞亚群检测的临床意义[J].中华神经医学杂志，2009，8（12）：1244-1247.
关键词：分割照射；恶性脑胶质瘤亚临床肿瘤；肿瘤移植
据相关临床总结报告显示，导致脑胶质瘤治疗失败的主要原因在于出现局部复发，再加上脑组织结构自身带有的复杂性，给临床二次治疗增加了一定难度，也增加了并发症的危险。因此，选择正确的不影响预后的术后初次放疗方案尤为重要[1]。本文选择人脑胶质母细胞瘤裸小鼠植瘤亚临床肿瘤作为实验模型，探讨不同分割方案控制肿瘤的效果，以便筛选适宜临床使用的优化方案，现报告如下：
1资料与方法
1.1 一般资料
选择人脑胶质母细胞瘤裸小鼠植瘤亚临床肿瘤作为实验模型，选取经2.5g/L胰酶消化好的指数生长期人脑胶质母细胞瘤细胞（BT325细胞）制成单细胞悬液，于裸小鼠右后肢皮下接种已设置好剂量的细胞，其中接种2.2×105/只的剂量为40Gy，接种3.1×105/只、3.2×105/只的剂量均为60Gy，待接种结束72h后，即对接种部位进行设定方案的照射。具体的照射条件和方法如下：将已接种BT325细胞的裸小鼠固定在本次实验特制的有机玻璃容器之内，并在裸小鼠清醒状态下进行设定剂量的照射。放射源为直线加速器，具体数值：6MV X射线，剂量率：300cGy/min。
1.2 实验分组与具体的分割方案
将本次设定细胞数的裸小鼠随机分为空白对照组（不照射）以及包括常规分割和不常规分割照射在内的分割照射组，共4个亚组，其中常规分割：200cGy 1次/d，5次/周，大分割：300cGy 1次/d，5次/周和400cGy/次，间隔1d照射，1周3次，总剂量：1次实验40Gy，2次实验60Gy；超分割：160cGy 2次/d，间隔6h后进行第2次，1周10次。
1.3 观察指标
观察肿瘤复发时间、成瘤率以及肿瘤基底最大径等指标。
1.4 统计学分析
本组实验选择数据均选择SPSS17.0软件进行统计处理，计量资料使用平均值±标准差（ ），进行t检验，计数资料则进行x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1 总剂量40Gy不同分割方案的剂量效应关系
空白对照组成瘤率为87.5%，疗程结束时，常规分割组、超分割组、大分割组的成瘤率分别为75%、25%、0%；观察结束时，常规分割组、超分割组、大分割组的成瘤率均为100%，这表明对控制BT325细胞增值而言，40Gy总剂量偏低，见表1。
组别 疗程结束时成瘤率 观察结束时成瘤率 平均复发时间（d） 观察结束时肿瘤基底最大径（cm）
空白对照组 7/8 - - 1.88±0.22
常规分割 3/4 4/4 97 1.24±0.22
超分割 1/4 4/4 108 1.21±0.23
大分割 0/4 4/4 103 1.28±0.24
表 1 总剂量40Gy不同分割方案的剂量效应关系
注：大分割为400cGy3次/周，超分割为160cGy（2次/d）10次
/周，常规分割为200cGy5次/周。
2.2 总剂量60Gy不同分割方案的剂量效应关系
空白对照组成瘤率为1005，疗程结束时（4-6周），全部非常规分割组的近期疗效均显著优于常规分割，成瘤率为100%；观察结束时，超分割方案、300cGy5次/周远期控制分别为25%/12.5%，超分割方案治疗效果相对最好；400cGy3次/周成瘤率为100%，治疗效果相对最差，见表2。
表 2 总剂量60Gy不同分割方案的剂量效应关系
组别 疗程结束时成瘤率 观察结束时成瘤率 平均复发时间（d） 观察结束时肿瘤基底最大径（cm）
空白对照组 8/8 8/8 1.99±0.47
常规分割 8/8 8/8 109 1.46±0.12
超分割 2/8 6/8 144 1.23±0.10
大分割-1 1/8 7/8 138 1.19±0.25
大分割-2 2/8 8/8 117 1.16±0.21
注：超分割为160cGy（2次/d）10次/周，常规分割为200cGy5次/周，大分割-2为400cGy3次/周，大分割-1为200cGy5次/周。
3讨论
脑胶质瘤的主要治疗依据为WHO分级，临床通常会选择手术加以治疗，而术后放疗及化疗是延长患者生存期的必要保障[2]。过去的20多年之中，临床经验总结出低分级脑胶质瘤患者的总生存期要明显长于以月描述的高分子脑胶质瘤患者，且一直以来无突破，无进展。总结以往临床治疗失败的脑胶质瘤案例可知，导致脑胶质瘤治疗失败的主要原因在于患者出现局部复发，其根源在于亚临床灶中仍残留着肿瘤干细胞的再群体化[3]。
随着医学科技的不断发展，将现代放疗与生物学特点更好的结合提高肿瘤放疗治疗效率，已成为临床放疗医生共同关注的研究课题。多数国内外学者将恶性脑胶质瘤辐射生物效应和剂量效应之间的关系集中在体外培养细胞及小鼠移植瘤两个方面，但各项实验结果均表明可延长生存期但无法治愈肿瘤[4-5]。本组实验中，40Gy总剂量控制BT325细胞增值剂量偏低，且任何一种分割方案均未阻止肿瘤持续生长；60Gy总剂量超分割方案效果相对好于300cGy5次/周，但400cGy3次/周治疗效果最差。可见针对体积较大的脑胶质瘤实体瘤而言，即使采用任何分割模式，并且总剂量在>100Gy的条件下，单纯采用放疗模式也无法将肿瘤生长控制在理想的范围之内。这可能是因为实体肿瘤和细胞放射敏感性的相关因素是比较多面的，亦是由多种不同因素共同构成。此外，常规分割照射针对恶性脑胶质瘤亚临床肿瘤并不是有效的优化方案，
就目前而言，临床选择的手术治疗为主，术后放疗为辅的治疗措施是具备一定合理性的。为尽可能的延长脑胶质瘤患者的生存时间和改善患者生活质量，今后，临床应该不断加强对术后亚临床肿瘤控制方案的改进，以便提供更加科学可靠的治疗方案[6]。
综上所述，就本次实验而言，超分割300cGy5次/周与160cGy2次/周是控制肿瘤生长比较有效的方案，值得临床使用和推广。
参考文献
[1]张俊平，魏大年，史泓浏等.体外药敏试验及化疗耐药和敏感分子特征指导的恶性脑胶质瘤临床个体化化疗研究[J].中国神经精神疾病杂志，2009，35（8）：476-480.
[2]林清，金冶宁，吴国华等.恶性脑胶质瘤的化疗以及与放疗的相互作用[J].中国肿瘤临床与康复，2007，14（6）：560-562.
[3]杨群英，沈冬，赛克等.初诊恶性脑胶质瘤患者综合治疗的生存情况分析[J].中华医学杂志，2013，93（1）：8-10.
[4]盖雪.恶性脑胶质瘤亚临床肿瘤分割照射方案优化及机制的实验研究[D].北京协和医学院（中国医学科学院），2011，23（16）：580-581.
[5]许新，杨伟志，高黎等.恶性脑胶质瘤亚临床肿瘤分割照射方案优化的实验研究[J].中华放射肿瘤学杂志，2012，21（6）：563-566.
[6]牟永告，邓星海，严苏丽等.脑胶质瘤患者T淋巴细胞亚群检测的临床意义[J].中华神经医学杂志，2009，8（12）：1244-1247.