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[摘要] 目的 探讨卡培他滨联合多西他赛治疗乳腺癌脑转移的临床疗效。 方法 选择2015年1月～2016年1月我院确诊的乳腺癌脑转移患者60例，采用卡培他滨联合多西他赛进行化疗，21 d为1个化疗周期，共治疗6个周期。结果 治疗第2、4、6个周期后，60例患者的总有效率分别为40.0%、48.3%、43.3%，组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗6个周期后，卡培他滨化疗期间主要毒副作用为白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、脱发、手足综合征、口腔黏膜损伤等。根据KPS行为状态评分标准判定，治疗后KPS评分≥10 分40例，占66.7%；KPS评分增加或减少≤10分11例，占18.30%； KPS 评分减少>10分9例，占15.0%。 结论 卡培他滨联合多西他赛治疗乳腺癌脑转移疗效确切，毒副作用少，且能明显改善患者的生活质量，值得临床推广应用。
[关键词] 卡培他滨；多西他赛；乳腺癌；脑转移；化疗
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）31-0084-03
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，约25%～50% 乳腺癌患者在接受手术治疗后10年内发展为转移性乳腺癌，出现局部复发及肝、脑、肺、脑膜等部位远处转移，生存时间短[1-2]。转移性乳腺癌的治疗以化疗为主，延缓疾病进展，提高生存质量，延长患者生存时间是治疗的关键，且联合化疗是复发转移乳腺癌的主要治疗手段，其治疗目的是在提高生存质量的同时尽可能的延长生命、缓解症状。
卡培他滨是一种在肿瘤内激活的氟尿嘧啶前体药物，抗肿瘤活性高，毒副作用小，是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表之一[3]。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，研究证实，其通过抑制和干扰癌细胞的有丝分裂而发挥抗肿瘤作用[4]。本研究旨在探讨卡培他滨联合多西他赛治疗乳腺癌脑转移的疗效，从而为转移性乳腺癌的临床治疗提供理论依据。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择2015年1月～2016年1月我院确诊的乳腺癌脑转移患者60例，原发肿瘤均经病理学诊断，分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌TNM分期第6版。所有患者骨髓储备及心、肺、肝、肾等重要脏器功能基本正常，预计生存期均>3个月，年龄范围38～62岁，平均（32.53±18.64）岁。30例为绝经前患者。病理类型：48例为浸润性导管癌，2例为浸润性小叶癌，10例病理类型不详。临床表现主要为剧烈头痛，现恶心、呕吐、行为改变以及精神活动异常等症状。其中12例脑转移无症状。脑转移时KPS评分≥70分48例，<70分9例，不详3例。本研究经医院伦理委员会通过，患者均知情同意并签署知情同意书。
1.2 治疗方法
采用卡培他滨联合多西他赛进行化疗，首日给予75 mg/m2多西他赛（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字YBH00872012），每日1次，第1～14天给予2000 mg/m2卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024），每日2次口服，21 d为1个周期。 每2个周期进行疗效评价，共治疗6个周期。化疗时常规予以止吐等辅助用药，不良反应按常规处理。
1.3 评价指标
1.3.1 临床疗效评价 完全缓解（CR）：所有病灶消失，未出现新的病灶，临床症状消失。部分缓解（PR）：所有病灶最长径总和减少30%，临床症状缓解。无变化（SD）：所有病灶最长径总和减少，但未达到部分缓解，或增大但未达到进展，临床症状有所缓解或无变化。进展（PD）：所有病灶最长径增大20%，或出现新的病灶，临床症状加重。总有效=CR CR[5]。
1.3.2 毒副作用 根据WHO抗癌药物毒副作用分度标准分为0～Ⅳ度[6]。
1.3.3 生活质量评定 根据KPS行为状态评分标准判定，改善：治疗后KPS评分≥10分；稳定：KPS评分增加或减少≤10分；下降：KPS评分减少>10分[7]。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，其中计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效评价
本组60例患者均完成2个以上周期的治疗，均可以进行疗效评价，共治疗6个周期。其中治疗第2、4、6个周期后，60例患者的总有效率分别为40.0%、48.3%、43.3%，组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2毒副作用
治疗6个周期后，对患者治疗期间的毒副作用进行观察和记录。结果显示，卡培他滨化疗期间主要毒副作用为白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、脱发、手足综合征、口腔黏膜损伤等。其中36例患者出现手足综合征，为Ⅰ～Ⅱ度，表现为手掌足踱皮肤红肿，伴或不伴触痛。25例发生腹泻，予蒙脱石散、盐酸小檗碱处理后好转。治疗期间3例出现转氨酶升高，经护肝治疗后好转。所有患者均未无过敏反应发生。见表2。
2.3 生活质量改善情况
根据KPS行为状态评分标准判定，治疗后KPS 评分≥10分40例，占66.7%；KPS评分增加或减少≤10分11例，占18.30%；KPS评分减少>10分9例，占15.0%。
3 讨论
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，仅次于子宫癌，其发病常与遗传有关，40～60岁之间绝经期前后的妇女发病率较高是通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，乳腺癌男性罕见，仅约1%～2%的乳腺患者是男性[8-12]。
乳腺癌的病因尚未完全清楚，研究发现乳腺癌的發病存在一定的规律性，具有乳腺癌高危因素的女性容易患乳腺癌。所谓高危因素是指与乳腺癌发病有关的各种危险因素，而大多数乳腺癌患者均具有的危险因素就称为乳腺癌的高危因素。乳腺癌的早期发现、早期诊断是提高疗效的关键[13]。 乳腺癌脑转移多出现在疾病的后期阶段，病情进展快，预后不良[14-16]。因此，转移性乳腺癌是晚期乳腺癌治疗的一个难点，但乳腺癌的肺转移、肝转移等治疗后生存率均较长，转移性乳腺癌治疗后生存率较长，因此转移性乳腺癌患者不要轻易放弃。
转移性乳腺癌多数不能治愈，多数患者必须接受化疗，治疗目的是姑息性的，可通过控制肿瘤达到减轻症状、改善生活质量、甚至延长生存时间的作用。理想的选择应是治疗有效、相对低毒、便于长期使用的药物，如口服化疗药物卡培他滨[17-18]。
卡培他滨为一种新型氟尿嘧啶衍生物，在肿瘤细胞内被转化为具有抗肿瘤活性的5-氟尿嘧啶，研究发现，其与多种化疗药物联合应用具有协同作用[19-20]。但应用卡培他滨治疗可以避免对正常组织的损伤，起到选择性细胞毒作用。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，研究证实，其通过抑制和干扰癌细胞的有丝分裂而发挥抗肿瘤作用[4]。有研究报道，多西他赛在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并且在细胞内滞留时间长[21，22]。
本研究将二者联用，结果显示，多西他赛联合卡培他滨临床表现出抗肿瘤的协同作用，治疗第6个周期后，60例患者的总有效率达43.3%，治疗6个周期后，虽然手足综合征、胃肠道反应发生率较高，但均可耐受。根据KPS行为状态评分标准判定，治疗后KPS评分≥10分40例，占66.7%，与黄红艳等[23]报道的观点是一致的，说明卡培他滨联合化疗治疗乳腺癌脑转移疗效确切，毒副作用少，且能明显改善患者的生活质量，值得临床推广应用。
[参考文献]
[1] 马一栋. 卡培他滨在三阴性乳腺癌术后复发转移维持治疗的临床观察[J]. 湖北中医药大学学报，2016，15（1）：69-70.
[2] 江泽飞，徐兵河，邵志敏，等. 复发转移乳腺癌化疗基本原则[J]. 中华医学杂志，2011，91（2）：73-75.
[3] 彭小波，王梅，王薇，等. 卡培他滨维持治疗转移性乳腺癌的临床观察[J]. 实用癌症杂志，2014，29（9）：1124-1125.
[4] Fan Y，Xu BH，Yuan P，et al. Prospective study of vinorelbine and capecitabine combination therapy in Chinese patients with metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines and taxanes[J]. Chemotherapy，2010，56（4）：340-347.
[5] 肖华伍，欧阳取长. 含卡培他滨方案治疗复发转移性乳腺癌的临床观察[J]. 中国肿瘤临床与康复，2012，19（3）：221-223.
[6] 林潇，胡倩，姚和瑞. 转移性乳腺癌的化疗策略[J]. 中华临床医师杂志：电子版，2015，9（6）：966-971.
[7] 徐兵河. 晚期乳腺癌的治疗原则与策略[J]. 中国医药导报，2010，7（6）：6-8.
[8] 王英哲，司文，令狐锐霞，等. 卡培他滨联合吉西他滨或长春瑞滨治疗复发转移性乳腺癌的疗效观察[J]. 解放军医学院学报，2015，36（11）：1085-1086.
[9] Jemal A，Center MM，De Santis C，et al. Global patterns of cancer incidence and mortality rates and trends[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2010，19（8）：1893-1907.
[10] Van Walsum GA，De Ridder JA，Verhoef C，et al. Resection of liver metastases in patients with breast cancer： Survival and prognostic factors[J]. Eur J Surg Oncol，2012， 38（10）：910-917.
[11] 李艳，王丕琳，宋茂民，等. 乳腺癌脑转移治疗的研究进展[J]. 中国癌症杂志，2009，19（4）：313-317.
[12] Vern-Gross TZ，Lawrence JA，Case LD，et al. Breast cancer subtype affects patterns of failure of brain metastases after treatment with stereotactic radiosurgery[J]. J Neurooncol，2012，110（3）：381-388.
[13] Chiba A，Shimizu S，Yoshida A，et al. Efficacy and toxicity of lapatinib plus capecitabine therapy in HER2-positive metastatic breast cancer[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2012， 39（11）：1675-1679.
[14] 高會全，马学真，董桂芝，等. 卡培他滨联合放疗治疗乳腺癌脑转移疗效分析[J]. 中华脑科疾病与康复杂志（电子版），2013，3（2）：29-32.
[15] 高会全，马学真，朱超，等. 卡培他滨治疗进展期三阴性乳腺癌疗效分析[J]. 肿瘤防治研究，2014，41（4）：383-386.
[16] 李剑英，季从飞，陈佳，等. 卡培他滨维持治疗晚期乳腺癌的临床观察[J]. 中国癌症杂志，2014，24（5）：381-396.
[17] 马一栋. 卡培他滨在三阴性乳腺癌术后复发转移维持治疗的临床观察[J]. 安徽卫生职业技术学院学报，2016， 15（1）：69-70.
[18] Leonard R，Hennessy BT，Blum JL，et al. Dose-adjusting capecitabine minimizes adverse effects while maintaining efficacy：A retrospective review of capecitabine formetas-tatic breast cancer[J]. Clin Breast Cancer，2011，11（6）：349-356.
[19] 陆林，徐秀理，卢虎生，等. 多西他赛联合卡培他滨治疗耐药性晚期乳腺癌疗效观察[J]. 中国热带医学，2010，10（7） ：857-858.
[20] 鲁光平，潘骥群，周雪峰，等. 卡培他滨单药维持治疗晚期转移性乳腺癌疗效观察[J]. 实用肿瘤杂志，2013， 28（5）：517-518.
[21] 赵军，蒙家祥，刘贤明，等. 乳腺痛脑转移例临床分析[J].中国医师进修杂志，2011，34（7）：35-38.
[22] 时伟锋，周士福. 多西他赛联合卡培他滨在乳腺癌新辅助化疗中的应用[J]. 中国癌症杂志，2009，19（11）：861-863.
[23] 黄红艳，江泽飞，王涛，等. 卡培他滨单药或联合方案治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性[J]. 中华肿瘤杂志，2011，33（11）：850-853.
（收稿日期：2016-07-09）
[关键词] 卡培他滨；多西他赛；乳腺癌；脑转移；化疗
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）31-0084-03
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，约25%～50% 乳腺癌患者在接受手术治疗后10年内发展为转移性乳腺癌，出现局部复发及肝、脑、肺、脑膜等部位远处转移，生存时间短[1-2]。转移性乳腺癌的治疗以化疗为主，延缓疾病进展，提高生存质量，延长患者生存时间是治疗的关键，且联合化疗是复发转移乳腺癌的主要治疗手段，其治疗目的是在提高生存质量的同时尽可能的延长生命、缓解症状。
卡培他滨是一种在肿瘤内激活的氟尿嘧啶前体药物，抗肿瘤活性高，毒副作用小，是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表之一[3]。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，研究证实，其通过抑制和干扰癌细胞的有丝分裂而发挥抗肿瘤作用[4]。本研究旨在探讨卡培他滨联合多西他赛治疗乳腺癌脑转移的疗效，从而为转移性乳腺癌的临床治疗提供理论依据。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择2015年1月～2016年1月我院确诊的乳腺癌脑转移患者60例，原发肿瘤均经病理学诊断，分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌TNM分期第6版。所有患者骨髓储备及心、肺、肝、肾等重要脏器功能基本正常，预计生存期均>3个月，年龄范围38～62岁，平均（32.53±18.64）岁。30例为绝经前患者。病理类型：48例为浸润性导管癌，2例为浸润性小叶癌，10例病理类型不详。临床表现主要为剧烈头痛，现恶心、呕吐、行为改变以及精神活动异常等症状。其中12例脑转移无症状。脑转移时KPS评分≥70分48例，<70分9例，不详3例。本研究经医院伦理委员会通过，患者均知情同意并签署知情同意书。
1.2 治疗方法
采用卡培他滨联合多西他赛进行化疗，首日给予75 mg/m2多西他赛（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字YBH00872012），每日1次，第1～14天给予2000 mg/m2卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024），每日2次口服，21 d为1个周期。 每2个周期进行疗效评价，共治疗6个周期。化疗时常规予以止吐等辅助用药，不良反应按常规处理。
1.3 评价指标
1.3.1 临床疗效评价 完全缓解（CR）：所有病灶消失，未出现新的病灶，临床症状消失。部分缓解（PR）：所有病灶最长径总和减少30%，临床症状缓解。无变化（SD）：所有病灶最长径总和减少，但未达到部分缓解，或增大但未达到进展，临床症状有所缓解或无变化。进展（PD）：所有病灶最长径增大20%，或出现新的病灶，临床症状加重。总有效=CR CR[5]。
1.3.2 毒副作用 根据WHO抗癌药物毒副作用分度标准分为0～Ⅳ度[6]。
1.3.3 生活质量评定 根据KPS行为状态评分标准判定，改善：治疗后KPS评分≥10分；稳定：KPS评分增加或减少≤10分；下降：KPS评分减少>10分[7]。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，其中计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床疗效评价
本组60例患者均完成2个以上周期的治疗，均可以进行疗效评价，共治疗6个周期。其中治疗第2、4、6个周期后，60例患者的总有效率分别为40.0%、48.3%、43.3%，组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
2.2毒副作用
治疗6个周期后，对患者治疗期间的毒副作用进行观察和记录。结果显示，卡培他滨化疗期间主要毒副作用为白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、脱发、手足综合征、口腔黏膜损伤等。其中36例患者出现手足综合征，为Ⅰ～Ⅱ度，表现为手掌足踱皮肤红肿，伴或不伴触痛。25例发生腹泻，予蒙脱石散、盐酸小檗碱处理后好转。治疗期间3例出现转氨酶升高，经护肝治疗后好转。所有患者均未无过敏反应发生。见表2。
2.3 生活质量改善情况
根据KPS行为状态评分标准判定，治疗后KPS 评分≥10分40例，占66.7%；KPS评分增加或减少≤10分11例，占18.30%；KPS评分减少>10分9例，占15.0%。
3 讨论
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，仅次于子宫癌，其发病常与遗传有关，40～60岁之间绝经期前后的妇女发病率较高是通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤，是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，乳腺癌男性罕见，仅约1%～2%的乳腺患者是男性[8-12]。
乳腺癌的病因尚未完全清楚，研究发现乳腺癌的發病存在一定的规律性，具有乳腺癌高危因素的女性容易患乳腺癌。所谓高危因素是指与乳腺癌发病有关的各种危险因素，而大多数乳腺癌患者均具有的危险因素就称为乳腺癌的高危因素。乳腺癌的早期发现、早期诊断是提高疗效的关键[13]。 乳腺癌脑转移多出现在疾病的后期阶段，病情进展快，预后不良[14-16]。因此，转移性乳腺癌是晚期乳腺癌治疗的一个难点，但乳腺癌的肺转移、肝转移等治疗后生存率均较长，转移性乳腺癌治疗后生存率较长，因此转移性乳腺癌患者不要轻易放弃。
转移性乳腺癌多数不能治愈，多数患者必须接受化疗，治疗目的是姑息性的，可通过控制肿瘤达到减轻症状、改善生活质量、甚至延长生存时间的作用。理想的选择应是治疗有效、相对低毒、便于长期使用的药物，如口服化疗药物卡培他滨[17-18]。
卡培他滨为一种新型氟尿嘧啶衍生物，在肿瘤细胞内被转化为具有抗肿瘤活性的5-氟尿嘧啶，研究发现，其与多种化疗药物联合应用具有协同作用[19-20]。但应用卡培他滨治疗可以避免对正常组织的损伤，起到选择性细胞毒作用。多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，研究证实，其通过抑制和干扰癌细胞的有丝分裂而发挥抗肿瘤作用[4]。有研究报道，多西他赛在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并且在细胞内滞留时间长[21，22]。
本研究将二者联用，结果显示，多西他赛联合卡培他滨临床表现出抗肿瘤的协同作用，治疗第6个周期后，60例患者的总有效率达43.3%，治疗6个周期后，虽然手足综合征、胃肠道反应发生率较高，但均可耐受。根据KPS行为状态评分标准判定，治疗后KPS评分≥10分40例，占66.7%，与黄红艳等[23]报道的观点是一致的，说明卡培他滨联合化疗治疗乳腺癌脑转移疗效确切，毒副作用少，且能明显改善患者的生活质量，值得临床推广应用。
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[1] 马一栋. 卡培他滨在三阴性乳腺癌术后复发转移维持治疗的临床观察[J]. 湖北中医药大学学报，2016，15（1）：69-70.
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[6] 林潇，胡倩，姚和瑞. 转移性乳腺癌的化疗策略[J]. 中华临床医师杂志：电子版，2015，9（6）：966-971.
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[8] 王英哲，司文，令狐锐霞，等. 卡培他滨联合吉西他滨或长春瑞滨治疗复发转移性乳腺癌的疗效观察[J]. 解放军医学院学报，2015，36（11）：1085-1086.
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[17] 马一栋. 卡培他滨在三阴性乳腺癌术后复发转移维持治疗的临床观察[J]. 安徽卫生职业技术学院学报，2016， 15（1）：69-70.
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[19] 陆林，徐秀理，卢虎生，等. 多西他赛联合卡培他滨治疗耐药性晚期乳腺癌疗效观察[J]. 中国热带医学，2010，10（7） ：857-858.
[20] 鲁光平，潘骥群，周雪峰，等. 卡培他滨单药维持治疗晚期转移性乳腺癌疗效观察[J]. 实用肿瘤杂志，2013， 28（5）：517-518.
[21] 赵军，蒙家祥，刘贤明，等. 乳腺痛脑转移例临床分析[J].中国医师进修杂志，2011，34（7）：35-38.
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[23] 黄红艳，江泽飞，王涛，等. 卡培他滨单药或联合方案治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性[J]. 中华肿瘤杂志，2011，33（11）：850-853.
（收稿日期：2016-07-09）