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[摘要] 他汀类药物在预防治疗脑卒中所展现出的良好疗效和潜力已得到了临床的普遍认可，本文结合他汀类药物在预防治疗脑卒中的临床应用研究现状，对其预防治疗脑卒中的作用机制、安全用药、应用前景等方面进行综述。
[关键词] 他汀类药物；预防治疗脑卒中；缺血性脑卒中；临床应用
[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）16-38-03
Clinical value of statin therapy in the prevention of stroke
GU Jingrong ZHU Zonghua
Department of Internal Medicine， Southeast Hospital of Huangpu District， Shanghai 200023
[Abstract] The good effect and the potential of statins in prevention and treatment of stroke show has been generally recognized clinically， this combination of statin therapy in the prevention of stroke in clinical application， the mechanism of the prevention and treatment of stroke， the safe use of drugs， review application etc.
[Key words] Statins； Prevention and treatment of stroke； Ischemic stroke； Clinical application
脑卒中已成为继恶性肿瘤和心血管疾病之后，人类健康的又一大杀手。在我国，脑卒中致死率位居各类疾病死亡率的第二，其高致残率同样成为临床治疗的难点。临床统计显示，我国脑卒中发病率逐年升高，其中约14.7%～31.6%患者存在不同程度的神经功能损害或后遗症[1]。在预防和治疗脑卒中研究中降低脑卒中的死亡率和致残率已成为临床探讨的热点[2]。近年来，羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂——他汀类药物在防治脑卒中，以其独特的疗效脱颖而出。研究表明此类药物不但具有抑制HMG-CoA还原酶，降低血脂的作用，还具有改善内皮细胞功能、抑制炎症、抑制血栓产生以及稳定动脉粥样硬化斑块等多效性。他汀类药物在临床预防治疗脑卒中所展现出的良好疗效和潜力得到了越来越多的医师和患者乃至整个社会的认识，本研究就他汀类药物在临床预防治疗脑卒中应用现状综述如下。
1 血脂异常与脑卒中的关系
现代研究表明血脂异常与脑卒中的发生密切相关，其通常包括总胆固醇升高（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，甘油三酯（TG）升高或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。目前临床普遍认为，TC异常与冠心病与动脉粥样硬化的发生密切相关，学者在关于TC与脑卒中的关系上尚无统一性认识，但越来越多的临床研究表明缺血性脑卒中的发生与TC升高有关。1999年美国国家卒中学会（NSA）发表声明：临床降低胆固醇的药物，特别是他汀类药物，能够降低心肌梗死后脑卒中的并发率[3]。Ebrahmi等[4]研究发现，TC含量高于4.14mmol/L时，缺血性脑卒中发生风险显著升高，其含量每增加1mmol/L，缺血性卒中风险比（HR）为1.20。LDL-C对缺血性脑卒中具有重要的影响，其能沉积在血管壁，形成动脉粥样硬化斑块，堵塞血管并诱发血栓的形成，导致缺血性脑卒中的发病。有研究表明，LDL-C含量降低10%，脑卒中的发病风险可降低15.6%[5]。体内TG含量过高，不仅能够增加动脉粥样硬化的发生机率，还能够增加缺血性脑卒中的发病率。最新研究表明，体内TG含量过高成为脑卒中新的危险因素[6-7]。HDL-C具有清除体内动脉粥样硬化斑块的作用，研究显示体内HDL-C与缺血性脑卒中的病发呈负相关，其含量每升高1mmol/L，缺血性脑卒中病发的危险性下降47%[8]，高HDL-C对脑卒中具有一定的保护作用。
2 他汀类药物在缺血性脑卒中的临床应用
2.1 临床预防脑卒中
他汀类药物能够有效的降低TC，同时还对心脏和血管具有显著的保护作用。大量的临床研究显示，他汀类药物在临床脑卒中的一级和二级预防中具有广阔的应用前景。从现有的循证医学证据来看，他汀类药物对脑卒中的预防已得到了普遍的认可，美国心脏协会（AHA）和英国皇家医学会已将他汀类药物列为脑卒中一级和二级预防临床常用药物之一。有学者报道称他汀类药物可通过多种作用机制减轻或预防脑水肿、脑损伤的发生，并通过降低血脂及血管保护作用预防卒中的再次发生[9]。另有报道称[10]，他汀类药物能够增加血管内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）的合成，减少超氧自由基和活性氧物质的生成，稳定和缩小动脉硬化斑块，对脑卒中的预防有积极的意义。
2.2 临床治疗脑卒中
他汀类药物在抗炎、抗氧化和改善血管内皮功能等方面的临床价值已得到证实，无论在缺血性脑卒中发生之前或之后用药，其临床价值毋庸置疑。最新研究表明，他汀类药物能够显著降低脑梗死面积，提高脑的缺血耐受性，降低缺血造成的脑损伤[11]。有报道称辛伐他汀具有很好的降低和稳定斑块体积的作用，减少血栓的形成机率，降低血管事件的危险性[12]。
3 他汀类药物在缺血性脑卒中的作用机制
3.1 调节血脂
他汀類药物通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，减少TC的合成，降低体内TC浓度。此外，他汀类药物还能提高浓度依赖性LDL受体活性，促进LDL的分解，并能够影响VLDL颗粒的分泌和聚集，从而降低血清TG含量。研究表明[13]，其对血清TC（20%～40%）和LDL（18%～55%）具有显著的降低效果，对TG呈现中等强度（7%～30%）的降低效果，对HDL具有轻度的（5%～15%）升高效果，他汀类药物已逐渐成为临床降低TC和LDL-C的首选药物。 3.2 稳定动脉粥样硬化斑块
临床研究已证实他汀类药物通过对血脂的调节作用，能够减小动脉粥样硬化斑块的脂质核心面积，通过多种途径增加斑块的稳定性，防止斑块破裂和脱落，降低缺血性脑卒中的发病机率。
3.3 抗血栓形成
血小板凝聚性升高，凝血-纤溶系统功能失衡与血栓的形成具有密切的关系。他汀类药物通过调节eNOS活性，抑制血小板聚集。此外，大量研究表明，他汀类药物还能通过调控凝血-纤溶系统的活性，抑制血栓的形成，对临床脑卒中的发生具有重要的防治作用。
3.4 改善血管内皮功能
研究表明，他汀类药物具有与血管源性生长因子（VEGF）相类似的生理作用，通过调节诱导性一氧化氮合酶（iNOS）和内皮细胞型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，改善血管内皮功能。血管内皮功能损伤与功能紊乱对缺血性脑卒中的发病和发展起着重要的作用，他汀类药物通过改善血管内皮功能，可以在一定程度上保护缺血性脑卒中患者受损的脑组织，防止进一步的损伤。
3.5 炎症反应
炎症能够对缺血性脑卒中患者的脑组织造成进一步损伤，此外无论中神经系统还是外周神经系统炎症均是导致大脑缺血的危险因素。他汀类药物能够降低缺血性脑卒中病发后有关炎症因子的产生，降低缺血性级联反应，抑制脑缺血引发的炎症反应。
3.6 抗氧化作用
临床研究表明，在发生脑缺血再灌注时，脑内神经元内产生大量的活性氧簇（ROS），导致细胞内的蛋白质、核酸以及脂质发生过氧化反应，引起神经元的死亡。Hong等[14]研究发现，辛伐他汀能够显著的抑制脑缺血再灌注后NADPH氧化酶的活性，并抑制ROS的产生，还可稳定超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶的活性，能够有效防止脑缺血再灌注后的氧化。
4 他汀类药物用药安全性研究
他汀类药物不良反应较少，对长期用药的患者具有相对较低的药物副作用，其临床不良反应主要表现为肝脏和肌肉毒性。约有1%～35%的患者在用药1～3个月后出现暂时性肝功能损伤，一般停药后即可恢复，罕有肝功能衰竭发生，在临床用药时肝病患者需慎重。肌肉毒性的临床表现常以肌肉酸痛、痉挛以及肌无力为主，其发生率低于多3%，横纹肌溶解症是一种严重的肌肉毒性不良发应，其发生率仅为7/100万。
5 临床应用现状与展望
现有的临床动物实验和临床研究表明，在短暂性或永久性局部脑缺血患者中，他汀类药物具有积极的神经保护作用，其在临床预防和治疗缺血性脑卒中的临床价值已逐渐得到认可。在臨床应用中，他汀类药物相对价格较为低廉，药物不良反应少，且效果显著等特点，逐渐成为预防脑卒中发病的常用药物。目前关于其临床应用的报道较多，但其在临床疗效与使用剂量的、治疗疗程和脑卒中亚型的治疗范围，仍需进一步的研究确认。在脑卒中急性期的防治中，患者由于自身因素造成的口服用药效果不理想，通过静脉给予他汀类药物的治疗思路已有报道，但其具体的临床应用仍有待进一步的研究。同时在应用他汀类药物预防治疗脑卒中时，还应密切监视患者的血脂水平，根据患者的血脂基线，给予适当剂量的药物进行治疗，在保证疗效的基础上较少用药量以降低药物毒副作用。
[参考文献]
[1] 王如容.阿托伐他汀在缺血性脑卒中预防中的作用[J].中外健康文摘，2012，9（40）：133-134.
[2] 江波.阿托伐他汀联合阿司匹林对缺血性脑卒中预防作用研究[J].中外医学研究，2012，10（26）：33.
[3] Gorelick PB，Sacco RL，Smith DB，et al. Prevention of a first stroke：a review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Association. The Journal of The American Medical Association. 1999.
[4] Ebrahim S，Sung J，Song YM，et al. Serum cholestero，l haemorrhgic stroke，ischemic stroke，and myocardia l infarction：Korean national health system prospectivecohort study[J]. BM J，2006，333（7）：22.
[5] Amarenco P，Labreuche J，Lavallee P，et al. Statins in stroke prevention and carotidatherosclerosis systematic review and up- to-datemeta-analysis[J]. Stroke，2004，35（8）：2902-2909.
[6] Wei DL，Chuan HD，Ding L，et al. A genome scan for serum triglyceride in obese nuclear families[J]. Journal of Lip id Research，2005，46（10）：432-438.
[7] 陈宁，丁琪，袁志华.阿托伐他汀对老年缺血性脑卒中患者氧化低密度脂蛋白和超氧化物歧化酶的影响[J].中国临床保健杂志，2013，16（1）：23-25.
[8] 邵建伟.105例缺血性脑卒中患者的血脂分析[J].临床检验杂志，2004，22（3）：225.
[9] 李艳阳.探析阿托伐他汀在缺血性脑卒中治疗和预防中的作用研究[J].中外医疗，2013，32（35）：95-97.
[10] 谭莹，何国厚，王磊，等.缺血性脑卒中患者颈动脉斑块性质与同型半胱氨酸、血脂水平的相关性分析[J].卒中与神经疾病，2013，20（2）：99-100.
[11] 陈爱连.缺血性脑卒中偏瘫患者综合治疗的疗效分析[J].中国医学创新，2011，8（21）：159-160.
[12] 韦启东.辛伐他汀对急性缺血性脑卒中疗效的临床观察[J].大家健康，2014，8（4）：161-162.
[13] 闫小燕，曹国颖，胡欣，等.辛伐他汀对高脂饲喂家兔血脂的影响[J].中国现代应用药学杂志，2000，17（4）：263-266.
[14] Hong H，Zeng JS，Kreulen DL，et al. Atorvastatinprotects againstcerebral infarction via inhibitingNADPH oxidase-derived superoxidein ischemicstroke[J]. Am J Physiol Heart CircPhysio， 2006，291（21）：2210- 2215.
（收稿日期：2014-05-21）
[关键词] 他汀类药物；预防治疗脑卒中；缺血性脑卒中；临床应用
[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）16-38-03
Clinical value of statin therapy in the prevention of stroke
GU Jingrong ZHU Zonghua
Department of Internal Medicine， Southeast Hospital of Huangpu District， Shanghai 200023
[Abstract] The good effect and the potential of statins in prevention and treatment of stroke show has been generally recognized clinically， this combination of statin therapy in the prevention of stroke in clinical application， the mechanism of the prevention and treatment of stroke， the safe use of drugs， review application etc.
[Key words] Statins； Prevention and treatment of stroke； Ischemic stroke； Clinical application
脑卒中已成为继恶性肿瘤和心血管疾病之后，人类健康的又一大杀手。在我国，脑卒中致死率位居各类疾病死亡率的第二，其高致残率同样成为临床治疗的难点。临床统计显示，我国脑卒中发病率逐年升高，其中约14.7%～31.6%患者存在不同程度的神经功能损害或后遗症[1]。在预防和治疗脑卒中研究中降低脑卒中的死亡率和致残率已成为临床探讨的热点[2]。近年来，羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂——他汀类药物在防治脑卒中，以其独特的疗效脱颖而出。研究表明此类药物不但具有抑制HMG-CoA还原酶，降低血脂的作用，还具有改善内皮细胞功能、抑制炎症、抑制血栓产生以及稳定动脉粥样硬化斑块等多效性。他汀类药物在临床预防治疗脑卒中所展现出的良好疗效和潜力得到了越来越多的医师和患者乃至整个社会的认识，本研究就他汀类药物在临床预防治疗脑卒中应用现状综述如下。
1 血脂异常与脑卒中的关系
现代研究表明血脂异常与脑卒中的发生密切相关，其通常包括总胆固醇升高（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，甘油三酯（TG）升高或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。目前临床普遍认为，TC异常与冠心病与动脉粥样硬化的发生密切相关，学者在关于TC与脑卒中的关系上尚无统一性认识，但越来越多的临床研究表明缺血性脑卒中的发生与TC升高有关。1999年美国国家卒中学会（NSA）发表声明：临床降低胆固醇的药物，特别是他汀类药物，能够降低心肌梗死后脑卒中的并发率[3]。Ebrahmi等[4]研究发现，TC含量高于4.14mmol/L时，缺血性脑卒中发生风险显著升高，其含量每增加1mmol/L，缺血性卒中风险比（HR）为1.20。LDL-C对缺血性脑卒中具有重要的影响，其能沉积在血管壁，形成动脉粥样硬化斑块，堵塞血管并诱发血栓的形成，导致缺血性脑卒中的发病。有研究表明，LDL-C含量降低10%，脑卒中的发病风险可降低15.6%[5]。体内TG含量过高，不仅能够增加动脉粥样硬化的发生机率，还能够增加缺血性脑卒中的发病率。最新研究表明，体内TG含量过高成为脑卒中新的危险因素[6-7]。HDL-C具有清除体内动脉粥样硬化斑块的作用，研究显示体内HDL-C与缺血性脑卒中的病发呈负相关，其含量每升高1mmol/L，缺血性脑卒中病发的危险性下降47%[8]，高HDL-C对脑卒中具有一定的保护作用。
2 他汀类药物在缺血性脑卒中的临床应用
2.1 临床预防脑卒中
他汀类药物能够有效的降低TC，同时还对心脏和血管具有显著的保护作用。大量的临床研究显示，他汀类药物在临床脑卒中的一级和二级预防中具有广阔的应用前景。从现有的循证医学证据来看，他汀类药物对脑卒中的预防已得到了普遍的认可，美国心脏协会（AHA）和英国皇家医学会已将他汀类药物列为脑卒中一级和二级预防临床常用药物之一。有学者报道称他汀类药物可通过多种作用机制减轻或预防脑水肿、脑损伤的发生，并通过降低血脂及血管保护作用预防卒中的再次发生[9]。另有报道称[10]，他汀类药物能够增加血管内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）的合成，减少超氧自由基和活性氧物质的生成，稳定和缩小动脉硬化斑块，对脑卒中的预防有积极的意义。
2.2 临床治疗脑卒中
他汀类药物在抗炎、抗氧化和改善血管内皮功能等方面的临床价值已得到证实，无论在缺血性脑卒中发生之前或之后用药，其临床价值毋庸置疑。最新研究表明，他汀类药物能够显著降低脑梗死面积，提高脑的缺血耐受性，降低缺血造成的脑损伤[11]。有报道称辛伐他汀具有很好的降低和稳定斑块体积的作用，减少血栓的形成机率，降低血管事件的危险性[12]。
3 他汀类药物在缺血性脑卒中的作用机制
3.1 调节血脂
他汀類药物通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，减少TC的合成，降低体内TC浓度。此外，他汀类药物还能提高浓度依赖性LDL受体活性，促进LDL的分解，并能够影响VLDL颗粒的分泌和聚集，从而降低血清TG含量。研究表明[13]，其对血清TC（20%～40%）和LDL（18%～55%）具有显著的降低效果，对TG呈现中等强度（7%～30%）的降低效果，对HDL具有轻度的（5%～15%）升高效果，他汀类药物已逐渐成为临床降低TC和LDL-C的首选药物。 3.2 稳定动脉粥样硬化斑块
临床研究已证实他汀类药物通过对血脂的调节作用，能够减小动脉粥样硬化斑块的脂质核心面积，通过多种途径增加斑块的稳定性，防止斑块破裂和脱落，降低缺血性脑卒中的发病机率。
3.3 抗血栓形成
血小板凝聚性升高，凝血-纤溶系统功能失衡与血栓的形成具有密切的关系。他汀类药物通过调节eNOS活性，抑制血小板聚集。此外，大量研究表明，他汀类药物还能通过调控凝血-纤溶系统的活性，抑制血栓的形成，对临床脑卒中的发生具有重要的防治作用。
3.4 改善血管内皮功能
研究表明，他汀类药物具有与血管源性生长因子（VEGF）相类似的生理作用，通过调节诱导性一氧化氮合酶（iNOS）和内皮细胞型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，改善血管内皮功能。血管内皮功能损伤与功能紊乱对缺血性脑卒中的发病和发展起着重要的作用，他汀类药物通过改善血管内皮功能，可以在一定程度上保护缺血性脑卒中患者受损的脑组织，防止进一步的损伤。
3.5 炎症反应
炎症能够对缺血性脑卒中患者的脑组织造成进一步损伤，此外无论中神经系统还是外周神经系统炎症均是导致大脑缺血的危险因素。他汀类药物能够降低缺血性脑卒中病发后有关炎症因子的产生，降低缺血性级联反应，抑制脑缺血引发的炎症反应。
3.6 抗氧化作用
临床研究表明，在发生脑缺血再灌注时，脑内神经元内产生大量的活性氧簇（ROS），导致细胞内的蛋白质、核酸以及脂质发生过氧化反应，引起神经元的死亡。Hong等[14]研究发现，辛伐他汀能够显著的抑制脑缺血再灌注后NADPH氧化酶的活性，并抑制ROS的产生，还可稳定超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶的活性，能够有效防止脑缺血再灌注后的氧化。
4 他汀类药物用药安全性研究
他汀类药物不良反应较少，对长期用药的患者具有相对较低的药物副作用，其临床不良反应主要表现为肝脏和肌肉毒性。约有1%～35%的患者在用药1～3个月后出现暂时性肝功能损伤，一般停药后即可恢复，罕有肝功能衰竭发生，在临床用药时肝病患者需慎重。肌肉毒性的临床表现常以肌肉酸痛、痉挛以及肌无力为主，其发生率低于多3%，横纹肌溶解症是一种严重的肌肉毒性不良发应，其发生率仅为7/100万。
5 临床应用现状与展望
现有的临床动物实验和临床研究表明，在短暂性或永久性局部脑缺血患者中，他汀类药物具有积极的神经保护作用，其在临床预防和治疗缺血性脑卒中的临床价值已逐渐得到认可。在臨床应用中，他汀类药物相对价格较为低廉，药物不良反应少，且效果显著等特点，逐渐成为预防脑卒中发病的常用药物。目前关于其临床应用的报道较多，但其在临床疗效与使用剂量的、治疗疗程和脑卒中亚型的治疗范围，仍需进一步的研究确认。在脑卒中急性期的防治中，患者由于自身因素造成的口服用药效果不理想，通过静脉给予他汀类药物的治疗思路已有报道，但其具体的临床应用仍有待进一步的研究。同时在应用他汀类药物预防治疗脑卒中时，还应密切监视患者的血脂水平，根据患者的血脂基线，给予适当剂量的药物进行治疗，在保证疗效的基础上较少用药量以降低药物毒副作用。
[参考文献]
[1] 王如容.阿托伐他汀在缺血性脑卒中预防中的作用[J].中外健康文摘，2012，9（40）：133-134.
[2] 江波.阿托伐他汀联合阿司匹林对缺血性脑卒中预防作用研究[J].中外医学研究，2012，10（26）：33.
[3] Gorelick PB，Sacco RL，Smith DB，et al. Prevention of a first stroke：a review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Association. The Journal of The American Medical Association. 1999.
[4] Ebrahim S，Sung J，Song YM，et al. Serum cholestero，l haemorrhgic stroke，ischemic stroke，and myocardia l infarction：Korean national health system prospectivecohort study[J]. BM J，2006，333（7）：22.
[5] Amarenco P，Labreuche J，Lavallee P，et al. Statins in stroke prevention and carotidatherosclerosis systematic review and up- to-datemeta-analysis[J]. Stroke，2004，35（8）：2902-2909.
[6] Wei DL，Chuan HD，Ding L，et al. A genome scan for serum triglyceride in obese nuclear families[J]. Journal of Lip id Research，2005，46（10）：432-438.
[7] 陈宁，丁琪，袁志华.阿托伐他汀对老年缺血性脑卒中患者氧化低密度脂蛋白和超氧化物歧化酶的影响[J].中国临床保健杂志，2013，16（1）：23-25.
[8] 邵建伟.105例缺血性脑卒中患者的血脂分析[J].临床检验杂志，2004，22（3）：225.
[9] 李艳阳.探析阿托伐他汀在缺血性脑卒中治疗和预防中的作用研究[J].中外医疗，2013，32（35）：95-97.
[10] 谭莹，何国厚，王磊，等.缺血性脑卒中患者颈动脉斑块性质与同型半胱氨酸、血脂水平的相关性分析[J].卒中与神经疾病，2013，20（2）：99-100.
[11] 陈爱连.缺血性脑卒中偏瘫患者综合治疗的疗效分析[J].中国医学创新，2011，8（21）：159-160.
[12] 韦启东.辛伐他汀对急性缺血性脑卒中疗效的临床观察[J].大家健康，2014，8（4）：161-162.
[13] 闫小燕，曹国颖，胡欣，等.辛伐他汀对高脂饲喂家兔血脂的影响[J].中国现代应用药学杂志，2000，17（4）：263-266.
[14] Hong H，Zeng JS，Kreulen DL，et al. Atorvastatinprotects againstcerebral infarction via inhibitingNADPH oxidase-derived superoxidein ischemicstroke[J]. Am J Physiol Heart CircPhysio， 2006，291（21）：2210- 2215.
（收稿日期：2014-05-21）