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摘 要：本工艺中粉末直接压片法，避免了水分以及有机溶剂等对主药的影响，简化了制粒、干燥工序，工艺简单，有利于自动化连续生产，缩短工作时间，节约成本。
关键词：干法；工艺；研究
头孢呋辛酯为第二代头孢菌素类抗生素。头孢呋辛酯对革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶显得相当稳定[1-8]。头孢呋辛酯采用湿法制粒工艺时极易引起含量下降和有关物质超标。干法制粒法是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。干法制粒压片法常用于热敏性物料、遇水易分解的药物，方法简单，省工省时。干法制粒法适用于对湿、热不稳定的药物。本文对头孢呋辛酯片干法制备工艺条件进行研究。
1 材料
1.1 仪器
BJ-1智能崩解时限仪（天津天光光学仪器有限公司）；GK120型干式制粒机（常州市佳诺制粒干燥设备厂）；NS800制药小型振动筛（新乡市诺狮振动机械有限公司）；YD-20智能片剂硬度仪（北京联合科力科技有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；WaterPro？超纯水系统（照生有限公司）；奥豪斯Explorer专业型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；HH-4数显恒温水浴锅（常州普天仪器制造有限公司）；SK3300HP功率可调台式超声器（上海垒固仪器有限公司）；SHB-III 循环水真空泵（西安中诺仪器有限公司）；P230高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）。
1.2 试药
头孢呋辛酯原料（武汉宏信康精细化工有限公司）、滑石粉（苏州天赐生物科技有限公司）、乳糖（郑州尚仁科技有限公司）、低取代羟丙基纤维素（郑州市鸿程化工产品有限公司）、微粉硅胶（郑州尚仁科技有限公司）、微晶纤维素（西安悦来医药科技有限公司）、羧甲基淀粉钠（苏州天赐生物科技有限公司）、硬脂酸镁（西安悦来医药科技有限公司）。
2 方法与结果
2.1 干法制粒压片工艺流程
干法制粒压片工艺流程如下：药物+辅料→粉碎→过筛→混合→压块→粉碎→整粒→混合→压片。
2.2 干法制粒三要素筛选
2.2.1 液压压力筛选。分别采用液压压力为1.5MPa、2.0MPa、2.5MPa、3.0MPa进行制粒，整粒后进行压片。当液压压力为1.5MPa时头孢呋辛酯片收率为百分之九十一，液压压力为2.0MPa时头孢呋辛酯片收率为百分之九十三，液压压力为2.5MPa时头孢呋辛酯片收率为百分之九十二，液压压力为3.0MPa时头孢呋辛酯片收率为百分之八十六。实验结果表明当液压压力为2.0MPa时收率最高。
2.2.2 挤压速度筛选。分别采用挤压速度为10r·min-1、15r·min-1、20r·min-1、25r·min-1进行制粒，整粒后进行压片。当挤压速度为10r·min-1时头孢呋辛酯片收率为百分之八十三，挤压速度为15r·min-1时头孢呋辛酯片收率为百分之九十一，挤压速度为20r·min-1时头孢呋辛酯片收率为百分之九十三，挤压速度为25r·min-1时头孢呋辛酯片收率为百分之八十八。实验结果表明当挤压速度为20r·min-1时收率最高。
2.2.3 加料速度筛选。分别采用加料速度分别为每分钟0.2、0.25、0.3、0.35千克进行制粒，整粒后进行压片。
当加料速度分别为每分钟0.2千克时头孢呋辛酯片收率为百分之八十五，加料速度分别为每分钟0.25千克时头孢呋辛酯片收率为百分之九十三，加料速度分别为每分钟0.3千克时头孢呋辛酯片收率为百分之八十八，加料速度分别为每分钟0.35千克时头孢呋辛酯片收率为百分之八十二。
2.3 实验结果
最佳工艺为液压压力2.0MPa，挤压速度20r·min-1，加料速度分别为每分钟0.25千克。
3 含量均匀度的测定
3.1 色谱条件
色谱条件为流动相：0.2mol/L磷酸二氢铵溶液-甲醇（62∶38），為流动相，检测波长：278nm，流速：1.0m·min-1[9-12]。柱温：30℃。理论板数按头孢呋辛酯计算应不得低于3000。
3.2 含量均匀度测定
分别取6批，每批样品取10片，每片分别置100ml量瓶中，各加水适量，振摇使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液适量，用流动相稀释制成每1ml中含头孢呋辛酯200μg的溶液，摇匀，照含量测定方法测定含量，应符合规定（中国药典2010年版二部附录）。
4 稳定性考察
4.1 影响因素试验
取头孢呋辛酯片60片，分三组在药品稳定性试验箱内进行影响因素试验。主要包括高温试验（60℃）、高湿度试验（25℃，75%±5%，饱和氯化钠溶液）和强光照射试验（4500lx±500lx），考察影响其稳定性。
4.2 稳定性试验
取3批头孢呋辛酯片样品，按照上市产品包装后，进行稳定性试验。每批样品取60盒在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置6个月，进行加速试验。试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，观察其稳定性。
5 讨论
现有技术中采用湿法制粒压片技术，工序多，工艺复杂，耗时费力且多加入粘合剂，成本高不适于工业化大生产。本工艺中粉末直接压片法，避免了水分以及有机溶剂等对主药的影响，简化了制粒、干燥（冻干）工序，工艺简单，有利于自动化连续生产，缩短工作时间，节约成本。最佳工艺为液压压力2.0MPa，挤压速度20romin-1，加料速度分别为每分钟0.25千克。
参考文献
[1]刘敏毅，姚立新，罗利琼.头孢呋辛酯片的临床应用[J].西北药学杂志2004（5）.
[2]申屠建中，林群，章霞，陈志根，吴丽花，史美甫.头孢呋辛酯片的人体药物动力学及生物等效性[J].中国临床药学杂志，2001（6）.
[3]赵甘霖，张强，孙华东，张大卫，吕万良.头孢呋辛酯干混悬剂人体相对生物利用度研究[J].中国药学杂志，2001（9）.
[4]黄民，曾桂雄，黄丽慧，潘伟雄.国产与进口头孢呋辛酯片的人体生物等效性研究[J].中国临床药理学杂志，2000（5）.
[5]胡玉钦，刘建芳，王江峰，刘会臣，侯艳宁.头孢呋辛酯片相对生物利用度研究[J].中国医药工业杂志，2002（11）.
[6]胡玉钦，杨燕燕，王江峰，刘会臣，侯艳宁.健康志愿者口服国产头孢呋辛酯片的药动学[J].中国医院药学杂志，2001（8）.
[7]刘敏毅，姚立新，罗利琼.头孢呋辛酯片的临床应用[J].西北药学杂志，2004（5）.
[8]高晨，赵志刚，李晔，杨骁潇，李冬梅，魏建涛，王景田，余立，庞青云，王成刚.头孢呋辛酯分散片人体生物等效性[J].中国临床药理学杂志，2002（6）.
[9]陈祥峰，赵俊，戴建国.头孢呋辛酯片含量测定的不同方法比较[J].中国新药杂志，2003（4）.
[10]武宏伟，相婷，李银.头孢呋辛酯片的制备及其溶出度研究[J].西北药学杂志，2012（5）.
[11]孙丽君，张婉直，冯端浩.高效液相色谱法测定头孢呋辛酯片的含量[J].中国医药导报，2011（14）.
[12]陈祥峰，赵俊，戴建国.头孢呋辛酯片含量测定的不同方法比较[J].中国新药杂志，2003（4）.
关键词：干法；工艺；研究
头孢呋辛酯为第二代头孢菌素类抗生素。头孢呋辛酯对革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶显得相当稳定[1-8]。头孢呋辛酯采用湿法制粒工艺时极易引起含量下降和有关物质超标。干法制粒法是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。干法制粒压片法常用于热敏性物料、遇水易分解的药物，方法简单，省工省时。干法制粒法适用于对湿、热不稳定的药物。本文对头孢呋辛酯片干法制备工艺条件进行研究。
1 材料
1.1 仪器
BJ-1智能崩解时限仪（天津天光光学仪器有限公司）；GK120型干式制粒机（常州市佳诺制粒干燥设备厂）；NS800制药小型振动筛（新乡市诺狮振动机械有限公司）；YD-20智能片剂硬度仪（北京联合科力科技有限公司）；TU-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；WaterPro？超纯水系统（照生有限公司）；奥豪斯Explorer专业型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；HH-4数显恒温水浴锅（常州普天仪器制造有限公司）；SK3300HP功率可调台式超声器（上海垒固仪器有限公司）；SHB-III 循环水真空泵（西安中诺仪器有限公司）；P230高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）。
1.2 试药
头孢呋辛酯原料（武汉宏信康精细化工有限公司）、滑石粉（苏州天赐生物科技有限公司）、乳糖（郑州尚仁科技有限公司）、低取代羟丙基纤维素（郑州市鸿程化工产品有限公司）、微粉硅胶（郑州尚仁科技有限公司）、微晶纤维素（西安悦来医药科技有限公司）、羧甲基淀粉钠（苏州天赐生物科技有限公司）、硬脂酸镁（西安悦来医药科技有限公司）。
2 方法与结果
2.1 干法制粒压片工艺流程
干法制粒压片工艺流程如下：药物+辅料→粉碎→过筛→混合→压块→粉碎→整粒→混合→压片。
2.2 干法制粒三要素筛选
2.2.1 液压压力筛选。分别采用液压压力为1.5MPa、2.0MPa、2.5MPa、3.0MPa进行制粒，整粒后进行压片。当液压压力为1.5MPa时头孢呋辛酯片收率为百分之九十一，液压压力为2.0MPa时头孢呋辛酯片收率为百分之九十三，液压压力为2.5MPa时头孢呋辛酯片收率为百分之九十二，液压压力为3.0MPa时头孢呋辛酯片收率为百分之八十六。实验结果表明当液压压力为2.0MPa时收率最高。
2.2.2 挤压速度筛选。分别采用挤压速度为10r·min-1、15r·min-1、20r·min-1、25r·min-1进行制粒，整粒后进行压片。当挤压速度为10r·min-1时头孢呋辛酯片收率为百分之八十三，挤压速度为15r·min-1时头孢呋辛酯片收率为百分之九十一，挤压速度为20r·min-1时头孢呋辛酯片收率为百分之九十三，挤压速度为25r·min-1时头孢呋辛酯片收率为百分之八十八。实验结果表明当挤压速度为20r·min-1时收率最高。
2.2.3 加料速度筛选。分别采用加料速度分别为每分钟0.2、0.25、0.3、0.35千克进行制粒，整粒后进行压片。
当加料速度分别为每分钟0.2千克时头孢呋辛酯片收率为百分之八十五，加料速度分别为每分钟0.25千克时头孢呋辛酯片收率为百分之九十三，加料速度分别为每分钟0.3千克时头孢呋辛酯片收率为百分之八十八，加料速度分别为每分钟0.35千克时头孢呋辛酯片收率为百分之八十二。
2.3 实验结果
最佳工艺为液压压力2.0MPa，挤压速度20r·min-1，加料速度分别为每分钟0.25千克。
3 含量均匀度的测定
3.1 色谱条件
色谱条件为流动相：0.2mol/L磷酸二氢铵溶液-甲醇（62∶38），為流动相，检测波长：278nm，流速：1.0m·min-1[9-12]。柱温：30℃。理论板数按头孢呋辛酯计算应不得低于3000。
3.2 含量均匀度测定
分别取6批，每批样品取10片，每片分别置100ml量瓶中，各加水适量，振摇使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液适量，用流动相稀释制成每1ml中含头孢呋辛酯200μg的溶液，摇匀，照含量测定方法测定含量，应符合规定（中国药典2010年版二部附录）。
4 稳定性考察
4.1 影响因素试验
取头孢呋辛酯片60片，分三组在药品稳定性试验箱内进行影响因素试验。主要包括高温试验（60℃）、高湿度试验（25℃，75%±5%，饱和氯化钠溶液）和强光照射试验（4500lx±500lx），考察影响其稳定性。
4.2 稳定性试验
取3批头孢呋辛酯片样品，按照上市产品包装后，进行稳定性试验。每批样品取60盒在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置6个月，进行加速试验。试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，观察其稳定性。
5 讨论
现有技术中采用湿法制粒压片技术，工序多，工艺复杂，耗时费力且多加入粘合剂，成本高不适于工业化大生产。本工艺中粉末直接压片法，避免了水分以及有机溶剂等对主药的影响，简化了制粒、干燥（冻干）工序，工艺简单，有利于自动化连续生产，缩短工作时间，节约成本。最佳工艺为液压压力2.0MPa，挤压速度20romin-1，加料速度分别为每分钟0.25千克。
参考文献
[1]刘敏毅，姚立新，罗利琼.头孢呋辛酯片的临床应用[J].西北药学杂志2004（5）.
[2]申屠建中，林群，章霞，陈志根，吴丽花，史美甫.头孢呋辛酯片的人体药物动力学及生物等效性[J].中国临床药学杂志，2001（6）.
[3]赵甘霖，张强，孙华东，张大卫，吕万良.头孢呋辛酯干混悬剂人体相对生物利用度研究[J].中国药学杂志，2001（9）.
[4]黄民，曾桂雄，黄丽慧，潘伟雄.国产与进口头孢呋辛酯片的人体生物等效性研究[J].中国临床药理学杂志，2000（5）.
[5]胡玉钦，刘建芳，王江峰，刘会臣，侯艳宁.头孢呋辛酯片相对生物利用度研究[J].中国医药工业杂志，2002（11）.
[6]胡玉钦，杨燕燕，王江峰，刘会臣，侯艳宁.健康志愿者口服国产头孢呋辛酯片的药动学[J].中国医院药学杂志，2001（8）.
[7]刘敏毅，姚立新，罗利琼.头孢呋辛酯片的临床应用[J].西北药学杂志，2004（5）.
[8]高晨，赵志刚，李晔，杨骁潇，李冬梅，魏建涛，王景田，余立，庞青云，王成刚.头孢呋辛酯分散片人体生物等效性[J].中国临床药理学杂志，2002（6）.
[9]陈祥峰，赵俊，戴建国.头孢呋辛酯片含量测定的不同方法比较[J].中国新药杂志，2003（4）.
[10]武宏伟，相婷，李银.头孢呋辛酯片的制备及其溶出度研究[J].西北药学杂志，2012（5）.
[11]孙丽君，张婉直，冯端浩.高效液相色谱法测定头孢呋辛酯片的含量[J].中国医药导报，2011（14）.
[12]陈祥峰，赵俊，戴建国.头孢呋辛酯片含量测定的不同方法比较[J].中国新药杂志，2003（4）.