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【摘要】迟发性脑血管痉挛（delayed cerebral vasospasm，DCVS）是自发性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的常见并发症，也是蛛网膜下腔出血患者致死、致残的重要因素，但是仍不明确其具体的生理病理过程[1]。然而随着现代医学对迟发性脑血管痉挛认识的不断提高，药物治疗以及相关研究一直是DCVS临床研究重点，包括一些祖国传统医药、内皮素合成抑制剂体， 抗炎、抗氧化制剂， 纤维蛋白溶解剂和离子通道阻断剂或开放剂等药物[2]。本文综述近近几年来对蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛的药物治疗的研究文献，探讨迟发性脑血管痉挛药物治疗的研究方向、现状以及存在的争议等[3].
【关键词】迟发性脑血管痉挛；蛛网膜下腔出血；方向；研究；药物治疗
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2015）04-0007-02
即使蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后脑血管痉挛被認为是最严重的蛛网膜下腔出血 并发症，同时也被人们所认识有几个世纪，但是迟发性脑血管痉挛 （delayed cerebral vasospasm，DCVS） 是蛛网膜下腔出血患者最为常见的病症之一，而且发生率很高，迟发性脑血管痉挛一般区别于急性脑血管痉挛（Acute cerebrovascular spasm），而且迟发性脑血管痉挛 （delayed cerebral vasospasm，DCVS）出血是在48h后发生，在7～10d达高峰，可持续2W或更长时间，可造成严重的脑缺血和脑损伤，是蛛网膜下腔出血后致死或致残的重要因素[4]。其发病机制直至目前仍不完全清楚，基础研究认为是多因素促成的一种病理生理过程，包括氧合血红蛋白、炎症反应、缩血管物质增多、细胞凋亡、血液高凝状态和血管细胞增殖等[5]。鉴于迟发性脑血管痉挛的危害性以及治疗困难，针对已知的发病机制，药物治疗以及相关研究一直是迟发性脑血管痉挛临床研究重点，现按药物的药理分类对国内外近年来蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛的药物治疗现状以及目前的研究方向以下综述。
1 抗氧化剂及氧自由基清除剂
在脂质过氧化下很有可能会发生蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛，所以使用抗氧化剂或者氧自由基清除剂能够有效控制住脂质过氧化物的积累， 对缓解迟发性脑血管痉挛来说有重要意义，在此基础上还可以减轻迟发性脑血管痉挛的灌注损伤以及缺血[6]。其中自由基清除剂主要包括维生素E和C以及甘露醇，依达拉奉是目前国内广泛使用的氧自由基清除剂，多数研究指出，依达拉奉可有效缓解脑血管痉挛，改善后期神经症状。去铁胺（Deferoxamine）是一种铁离子螯合剂，能够降低血管内皮细胞铁负荷，减少超氧阴离子和过氧化氢向羟自由基转化，减轻自由损害[7]。国外有关于使用去铁胺治疗DCVS临床报告，但临床效果分析尚不了解[8]。
2 离子通道类药物
2.1 钙离子通道拮抗剂
钙离子通道拮抗剂在日常生活中已被应用于治疗脑血管痉挛，在现阶段来说，钙离子通道拮抗剂是最有效的对蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛药物之一，其中的尼莫地平是我国现阶段最常用的治疗脑血管痉挛的药物[9]。尼莫地平为L-电压依赖性钙离子通道拮抗药，通过血脑屏障好并选择性作用于脑血管，通过抑制脑动脉平滑肌内磷酸二酯酶活性，使动脉平滑肌细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度增高，从而平滑肌松驰，血管扩张。尼莫地还通过减少神经元外Ca2+内流从而减轻神经功能损伤；目前还发现尼莫地平具有增加纤溶活性的作用，改善脑组织微循环[10]。对于目前的治疗还是建议采用经静脉持续定量的注射尼莫地平。
2.2 钾离子通道开放剂（ potassium channel openers， PCOs）
PCOs是一种相对K+通透性的化合物的特异性增强细胞膜。蛛网膜下腔出血后平滑肌细胞 K+通透性下降，导致血管收缩。经过实验证明，K+通道活化剂如克罗卡林、二氮嗪可以开放K+通道，提高通透性，并且促进 K+外流，从而扩张脑血管。对兔子进行实验后，采用动脉内注以及局部应用的方法， 经过实验发现动脉内注以及局部应用都能在很大程度上消除脉迟发性痉挛，其治疗的效果有着对剂量的依赖[11]。动脉内注以及局部应用治疗蛛网膜下腔出血 后脑血管痉挛在现阶段的临床应用详细消息并不是很多，所以需要研究者深度研究。
3 纠正血管内皮细胞功能紊乱的药物
血管内皮细胞是一层覆盖在血管内腔的扁平细胞， 扁平细胞在调节纤溶凝血系统后能够避免血管内皮细胞的凋亡（形成血管痉挛的的机制），从而治疗脑血管痉挛这个病症[12]。
3.1NO控释体
NO控释体是一种强效扩血管物质在L-精氨酸合成中血管细胞中的一氧化氮合酶（nitric oxide synthe-tase，NOS）。已知NO控释体和ET-1之间存在相互调节作用，ET-1通过Ca2+内流促进NO控释体释放，而NO控释体可通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（SGC），抑制ET-1合成，减少Ca2+内流，使血管平滑肌舒张[13]。目前我国的临床使用不多。
3.2 内皮素（Endothelin，ET）合成抑制剂和内皮素受体拮抗剂
血管ET是存在于血管内皮细胞的一种血管活性肽，由21个氨基酸组成，其作用是在血管内外进行缩血管。蛛网膜下腔出血后内皮细胞NO控释体减少打破了NO控释体与ET（内皮素）之间的平衡，导致内皮素介导血管痉挛的发生，选择性或非选择性ET（内皮素）受体拮抗剂和 ET（内皮素）合成抑制剂能在一定程度上改善脑血管痉挛[14]。克拉生坦（clazosentan）是非肽类内皮素受体拮抗剂，目前已应用于临床，但是现阶段我国对克拉生坦（clazosentan）的使用经验报告不多[15]。 4 纤维蛋白溶解剂
由于蛛网膜下腔出血后形成的组织蛋白可活化多种缩血管因子从而导致血管痉挛，所以， 加大清除蛛网膜下腔的积血步伐，可以有效地阻止迟发性脑血管痉挛的发生[16]。清除积血的一般途径是：释放血性脑脊液、释放鞘内注射组织型纤溶酶原激活物（Tissue plasminogen activator， tPA）、释放尿激酶。通过以上途径可以实现蛛网膜下腔积血吸收吸收和吸收的目的。在现阶段，我国对纤维蛋白溶解剂的主要应用方式是局部注射或者鞘内注射，在临床上的应用效果明显，但是欠缺系统的理论结果，在应用的过程中会引起新的出血[17]。
5 中成药
我国的传统中医认为蛛网膜下腔出血是脑中风的集中表现，而且其急性期病理特点是颅脑水瘀、络破血溢等。再根据“活血可以止血”“见血休止血，首当祛瘀”等理论基础，研究发现中医治疗脑血管痉挛的主要治疗手段是活血化瘀、开窍醒脑[18]。
结束语
综上所述：随着科技的发展，对迟发性脑血管痉挛的病理生理过程的进一步明确，以及对其病症的药物治疗手段随着技术的革新、创新的研究将会对检测迟发性脑血管的痉挛和早期脑缺血手段的发展有着促进作用，我们有理由相信对蛛网膜下腔出血后的迟发性脑血管痉挛治疗效果将会越来越好。
参考文献
[1]Tseng MY.Hutchinson PJ.Czosnyka M Effects of acute pravastatin treatment on intensity of rescuetherapy，length of inpatient stay，and 6-month outcome in patients after aneurysmal subarachnoid.2013
[2]Macdonald RL.Kassell NF.Mayer SClazosentan to overcome neurological ischemia andinfarctionoccurringaftersubarachnoidhemorrhage（CONSCIOUS-1）：randomized，doubleblind，placebocontrolledphase 2 dose-finding trial.2014
[3] Tejada JG.Taylor RA.Ugurel MS Safety and feasibility of intra-arterial nicardipine for thetreatment of subarachnoid hemorrhage-associated vasospasm：initial clinical experience withhigh-doseinfusions.2014
[4] Santhanam AV.Smith LA.Akiyama M Role of endothelial NO synthase phosphorylation incerebrovascular protective effect of recombinant erythropoietin during subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm.2014
[5] 吕发金；谢鹏；罗天友；何怡红；张志伟；孙晓川；牟君；方维东；；数字减影CTA在蛛网膜下腔出血诊断中的应用价值[A]；中华医学会第十三届全国放射学大会论文汇编（下册）[C]；2013年
[6] 莫丽冬；黄慧玲；李鸣华；王辰；范维佳；；亚低温治疗对蛛网膜下腔出血大鼠脑组织间液的影响[A]；第七届全国创伤学术会议暨2009海峡两岸创伤医学论坛论文汇编[C]；2013年
[7]张晓梅；陈英娜；；复方羊角胶囊加尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后头痛[A]；第三届全国少数民族地区神经病学会论文汇编[C]；2014年
8 刘丹；包秀荣；张敏；；颅内静脉窦血栓形成误诊为蛛网膜下腔出血9例分析[A]；第三届全国少数民族地区神经病学会论文汇编[C]；2013年
[9] 宋杰；相寿长；许鹏；付廷刚；惠志强；孙龙；孙德科；；腰穿置管持续蛛网膜下腔引流与单纯腰穿释放脑脊液治疗[A]；中华医学会神经外科学分会第九次学术会议论文汇编[C]；2014年
[10] 赵旭东；周怡婷；茅磊；史继新；；过氧化物酶体增殖物激活受体gamma辅助活化受体因子（PGC-1）在蛛网膜下腔出血后脑血管中表达的实验研究[A]；中华医学会神经外科学分会第九次学术会议论文汇编[C]；2010年
[11] 李建柯. Cystatin C 对大鼠蛛网膜下腔出血后早期脑损伤保护作用及与自噬相关性的实验研究[D]. 苏州大学 2014
[12] 韩冲. 蛛网膜下腔出血后脑血管内皮细胞凋亡及凋亡相关因子Bcl-2、Bax的表达变化及干預的意义[D]. 遵义医学院 2014
[13] 王楠斐. MMP-2、MMP-9在自发性蛛网膜下腔出血患者血清中的表达与脑血管痉挛的相关性研究[D]. 南昌大学 2014
[14] 梁爽. 多排螺旋CT灌注成像及血管成像对蛛网膜下腔出血后脑血流动力学改变的临床研究[D]. 延边大学 2014
[15] 周晓明. SIRT1/P53通路在蛛网膜下腔出血后脑水肿机制中作用的初步探讨[D]. 第二军医大学 2014
[16] 安家印. Rock信号通路参与TNF-α刺激兔基底动脉平滑肌增殖的研究[D]. 第三军医大学 2014
[17]吴大鸿；吴立新；；脑脊液置换治疗蛛网膜下腔出血[A]；2000年全国危重病急救医学学术会议论文集[C]；2013年
[18]万金中；；尼莫地平对蛛网膜下腔出血患者脑循环动力学参数的影响[A]；中国医师协会神经外科医师分会首届全国代表大会论文汇编[C]；2013年
【关键词】迟发性脑血管痉挛；蛛网膜下腔出血；方向；研究；药物治疗
【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2015）04-0007-02
即使蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后脑血管痉挛被認为是最严重的蛛网膜下腔出血 并发症，同时也被人们所认识有几个世纪，但是迟发性脑血管痉挛 （delayed cerebral vasospasm，DCVS） 是蛛网膜下腔出血患者最为常见的病症之一，而且发生率很高，迟发性脑血管痉挛一般区别于急性脑血管痉挛（Acute cerebrovascular spasm），而且迟发性脑血管痉挛 （delayed cerebral vasospasm，DCVS）出血是在48h后发生，在7～10d达高峰，可持续2W或更长时间，可造成严重的脑缺血和脑损伤，是蛛网膜下腔出血后致死或致残的重要因素[4]。其发病机制直至目前仍不完全清楚，基础研究认为是多因素促成的一种病理生理过程，包括氧合血红蛋白、炎症反应、缩血管物质增多、细胞凋亡、血液高凝状态和血管细胞增殖等[5]。鉴于迟发性脑血管痉挛的危害性以及治疗困难，针对已知的发病机制，药物治疗以及相关研究一直是迟发性脑血管痉挛临床研究重点，现按药物的药理分类对国内外近年来蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛的药物治疗现状以及目前的研究方向以下综述。
1 抗氧化剂及氧自由基清除剂
在脂质过氧化下很有可能会发生蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛，所以使用抗氧化剂或者氧自由基清除剂能够有效控制住脂质过氧化物的积累， 对缓解迟发性脑血管痉挛来说有重要意义，在此基础上还可以减轻迟发性脑血管痉挛的灌注损伤以及缺血[6]。其中自由基清除剂主要包括维生素E和C以及甘露醇，依达拉奉是目前国内广泛使用的氧自由基清除剂，多数研究指出，依达拉奉可有效缓解脑血管痉挛，改善后期神经症状。去铁胺（Deferoxamine）是一种铁离子螯合剂，能够降低血管内皮细胞铁负荷，减少超氧阴离子和过氧化氢向羟自由基转化，减轻自由损害[7]。国外有关于使用去铁胺治疗DCVS临床报告，但临床效果分析尚不了解[8]。
2 离子通道类药物
2.1 钙离子通道拮抗剂
钙离子通道拮抗剂在日常生活中已被应用于治疗脑血管痉挛，在现阶段来说，钙离子通道拮抗剂是最有效的对蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛药物之一，其中的尼莫地平是我国现阶段最常用的治疗脑血管痉挛的药物[9]。尼莫地平为L-电压依赖性钙离子通道拮抗药，通过血脑屏障好并选择性作用于脑血管，通过抑制脑动脉平滑肌内磷酸二酯酶活性，使动脉平滑肌细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度增高，从而平滑肌松驰，血管扩张。尼莫地还通过减少神经元外Ca2+内流从而减轻神经功能损伤；目前还发现尼莫地平具有增加纤溶活性的作用，改善脑组织微循环[10]。对于目前的治疗还是建议采用经静脉持续定量的注射尼莫地平。
2.2 钾离子通道开放剂（ potassium channel openers， PCOs）
PCOs是一种相对K+通透性的化合物的特异性增强细胞膜。蛛网膜下腔出血后平滑肌细胞 K+通透性下降，导致血管收缩。经过实验证明，K+通道活化剂如克罗卡林、二氮嗪可以开放K+通道，提高通透性，并且促进 K+外流，从而扩张脑血管。对兔子进行实验后，采用动脉内注以及局部应用的方法， 经过实验发现动脉内注以及局部应用都能在很大程度上消除脉迟发性痉挛，其治疗的效果有着对剂量的依赖[11]。动脉内注以及局部应用治疗蛛网膜下腔出血 后脑血管痉挛在现阶段的临床应用详细消息并不是很多，所以需要研究者深度研究。
3 纠正血管内皮细胞功能紊乱的药物
血管内皮细胞是一层覆盖在血管内腔的扁平细胞， 扁平细胞在调节纤溶凝血系统后能够避免血管内皮细胞的凋亡（形成血管痉挛的的机制），从而治疗脑血管痉挛这个病症[12]。
3.1NO控释体
NO控释体是一种强效扩血管物质在L-精氨酸合成中血管细胞中的一氧化氮合酶（nitric oxide synthe-tase，NOS）。已知NO控释体和ET-1之间存在相互调节作用，ET-1通过Ca2+内流促进NO控释体释放，而NO控释体可通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（SGC），抑制ET-1合成，减少Ca2+内流，使血管平滑肌舒张[13]。目前我国的临床使用不多。
3.2 内皮素（Endothelin，ET）合成抑制剂和内皮素受体拮抗剂
血管ET是存在于血管内皮细胞的一种血管活性肽，由21个氨基酸组成，其作用是在血管内外进行缩血管。蛛网膜下腔出血后内皮细胞NO控释体减少打破了NO控释体与ET（内皮素）之间的平衡，导致内皮素介导血管痉挛的发生，选择性或非选择性ET（内皮素）受体拮抗剂和 ET（内皮素）合成抑制剂能在一定程度上改善脑血管痉挛[14]。克拉生坦（clazosentan）是非肽类内皮素受体拮抗剂，目前已应用于临床，但是现阶段我国对克拉生坦（clazosentan）的使用经验报告不多[15]。 4 纤维蛋白溶解剂
由于蛛网膜下腔出血后形成的组织蛋白可活化多种缩血管因子从而导致血管痉挛，所以， 加大清除蛛网膜下腔的积血步伐，可以有效地阻止迟发性脑血管痉挛的发生[16]。清除积血的一般途径是：释放血性脑脊液、释放鞘内注射组织型纤溶酶原激活物（Tissue plasminogen activator， tPA）、释放尿激酶。通过以上途径可以实现蛛网膜下腔积血吸收吸收和吸收的目的。在现阶段，我国对纤维蛋白溶解剂的主要应用方式是局部注射或者鞘内注射，在临床上的应用效果明显，但是欠缺系统的理论结果，在应用的过程中会引起新的出血[17]。
5 中成药
我国的传统中医认为蛛网膜下腔出血是脑中风的集中表现，而且其急性期病理特点是颅脑水瘀、络破血溢等。再根据“活血可以止血”“见血休止血，首当祛瘀”等理论基础，研究发现中医治疗脑血管痉挛的主要治疗手段是活血化瘀、开窍醒脑[18]。
结束语
综上所述：随着科技的发展，对迟发性脑血管痉挛的病理生理过程的进一步明确，以及对其病症的药物治疗手段随着技术的革新、创新的研究将会对检测迟发性脑血管的痉挛和早期脑缺血手段的发展有着促进作用，我们有理由相信对蛛网膜下腔出血后的迟发性脑血管痉挛治疗效果将会越来越好。
参考文献
[1]Tseng MY.Hutchinson PJ.Czosnyka M Effects of acute pravastatin treatment on intensity of rescuetherapy，length of inpatient stay，and 6-month outcome in patients after aneurysmal subarachnoid.2013
[2]Macdonald RL.Kassell NF.Mayer SClazosentan to overcome neurological ischemia andinfarctionoccurringaftersubarachnoidhemorrhage（CONSCIOUS-1）：randomized，doubleblind，placebocontrolledphase 2 dose-finding trial.2014
[3] Tejada JG.Taylor RA.Ugurel MS Safety and feasibility of intra-arterial nicardipine for thetreatment of subarachnoid hemorrhage-associated vasospasm：initial clinical experience withhigh-doseinfusions.2014
[4] Santhanam AV.Smith LA.Akiyama M Role of endothelial NO synthase phosphorylation incerebrovascular protective effect of recombinant erythropoietin during subarachnoid hemorrhage-induced cerebral vasospasm.2014
[5] 吕发金；谢鹏；罗天友；何怡红；张志伟；孙晓川；牟君；方维东；；数字减影CTA在蛛网膜下腔出血诊断中的应用价值[A]；中华医学会第十三届全国放射学大会论文汇编（下册）[C]；2013年
[6] 莫丽冬；黄慧玲；李鸣华；王辰；范维佳；；亚低温治疗对蛛网膜下腔出血大鼠脑组织间液的影响[A]；第七届全国创伤学术会议暨2009海峡两岸创伤医学论坛论文汇编[C]；2013年
[7]张晓梅；陈英娜；；复方羊角胶囊加尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后头痛[A]；第三届全国少数民族地区神经病学会论文汇编[C]；2014年
8 刘丹；包秀荣；张敏；；颅内静脉窦血栓形成误诊为蛛网膜下腔出血9例分析[A]；第三届全国少数民族地区神经病学会论文汇编[C]；2013年
[9] 宋杰；相寿长；许鹏；付廷刚；惠志强；孙龙；孙德科；；腰穿置管持续蛛网膜下腔引流与单纯腰穿释放脑脊液治疗[A]；中华医学会神经外科学分会第九次学术会议论文汇编[C]；2014年
[10] 赵旭东；周怡婷；茅磊；史继新；；过氧化物酶体增殖物激活受体gamma辅助活化受体因子（PGC-1）在蛛网膜下腔出血后脑血管中表达的实验研究[A]；中华医学会神经外科学分会第九次学术会议论文汇编[C]；2010年
[11] 李建柯. Cystatin C 对大鼠蛛网膜下腔出血后早期脑损伤保护作用及与自噬相关性的实验研究[D]. 苏州大学 2014
[12] 韩冲. 蛛网膜下腔出血后脑血管内皮细胞凋亡及凋亡相关因子Bcl-2、Bax的表达变化及干預的意义[D]. 遵义医学院 2014
[13] 王楠斐. MMP-2、MMP-9在自发性蛛网膜下腔出血患者血清中的表达与脑血管痉挛的相关性研究[D]. 南昌大学 2014
[14] 梁爽. 多排螺旋CT灌注成像及血管成像对蛛网膜下腔出血后脑血流动力学改变的临床研究[D]. 延边大学 2014
[15] 周晓明. SIRT1/P53通路在蛛网膜下腔出血后脑水肿机制中作用的初步探讨[D]. 第二军医大学 2014
[16] 安家印. Rock信号通路参与TNF-α刺激兔基底动脉平滑肌增殖的研究[D]. 第三军医大学 2014
[17]吴大鸿；吴立新；；脑脊液置换治疗蛛网膜下腔出血[A]；2000年全国危重病急救医学学术会议论文集[C]；2013年
[18]万金中；；尼莫地平对蛛网膜下腔出血患者脑循环动力学参数的影响[A]；中国医师协会神经外科医师分会首届全国代表大会论文汇编[C]；2013年