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[摘要] 目的 对冠心病伴心率失常患者服用地高辛进行个体化用药监护，促进特殊生理状态患者地高辛的使用。方法 从患者年龄、肾功能、药物相互作用、心功能等方面分析患者地高辛中毒原因，进行TDM监测，对患者进行个体化给药及用药教育。 结果 经临床药师积极参与治疗方案的调整，计算患者地高辛合理剂量，保证地高辛浓度稳定在（0.5～2）ng/mL内。 结论 临床药师开展个体化药学服务，促进了地高辛的安全使用，降低ADR发生率，减轻了患者经济负担。
[关键词] 地高辛；药学监护；个体化给药；患者安全
[中图分类号] R95；R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）01-0092-04
Pharmacological care and individualized drug delivery program design of digoxin in patients with coronary heart disease and arrhythmia
LI Songhua MAO Guofu
Department of Pharmacy， Danyang People’s Hospital in Jiangsu Province， Danyang 212300， China
[Abstract] Objective To promote the use of digoxin in patients with special physiological state by individualizedly monitor the digoxin in patients with coronary heart disease and arrhythmia. Methods The causes of digoxin poisoning in patients were analyzed in the aspects of age， renal function， drug interactions， cardiac function. And the TDM was monitored. The patients were given individualized medication and medication education. Results The rational dose of digoxin in patients was calculated after the clinical pharmacists actively involved in the adjustment of treatment options， to ensure that their digoxin concentration was stable within（0.5-2.0） ng/mL. Conclusion The individualized pharmacy services carried out by clinical pharmacists promote the safe use of digoxin， reduce the incidence of ADR and reduce the economic burden of patients.
[Key words] Digoxin； Pharmacological care； Individualized administration； Patient safety
地高辛（强心苷类药物）通过抑制强心苷受体 Na -K -ATP 酶活性，达到加强衰竭心脏的收缩力、减慢心率的作用，因此该药临床常用于治疗急、慢性充血性心力衰竭、室上性心动过速、心房纤颤等疾病。地高辛由于治疗指数低，安全范围窄，一般治療量已接近 60%的中毒剂量[1]，且地高辛用药个体差异大，容易发生剂量不足或过量中毒。我院按照卫生部三级医院要求，药学部应开展血药浓度监测工作，对患者进行个体化给药方案设计，近几年我院临床药师积极响应，运用药物相互作用等相关问题中的药学思维，通过对患者地高辛血药浓度进行分析，制定个体化给药方案，提高了临床药物治疗水平和患者的用药依从性，减少ADR的发生率，保证了地高辛临床使用的安全、合理。
1 监护病例
1.1病例概况
患者女，73岁，体重46 kg，因“反复胸闷气喘6年，加重3 d”于2017-06-05入住我院心血管内科。患者近6年来反复出现胸闷气喘现象，症状逐渐加重，出现气急症状并发展至平日仅能轻度活动，有阵发性夜间呼吸困难及双下肢浮肿，曾多次在外院及我院就诊。2015年查心电图显示：窦性心律，完全左束支传导阻滞，心脏彩超示：左室增大伴左室整体活动性减弱（EF30%），LVDd75 mm，考虑“冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭”，间断药物治疗，反复多次入住我院，最后1次出院为2017-05-10。出院后规律服用地高辛0.125 g，qd。3 d前开始，患者无明显诱因下出现胸闷气急加重，稍活动则气急，夜间不能平卧，无双下肢肿，伴纳差乏力，腹胀，有恶心、呕吐感，无胸痛、黑曚、晕厥，无畏寒、发热，无咳嗽，无咳痰。今来我院门诊就诊，门诊拟以“心功能不全”收住入院。患者有高血压病史10年，平素口服厄贝沙坦片，未规律监测血压。查体：T 37℃，P 55次/min，R 18次/min，BP 100/70 mmHg。发育正常，营养中等，神志清楚，精神萎靡，口唇无紫绀，颈软无抵抗，颈静脉稍充盈，甲状腺无肿大，血管无杂音，气管居中。双肺呼吸音清晰，双肺底少许湿性啰音。心浊音界明显扩大，心率55次/min，律齐，腹软，无压痛，双下肢无浮肿。入院后心电图示：窦性心律缓慢、完全左束支传导阻滞。初步诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，心律失常，心功能Ⅲ级；②高血压病。诊疗计划：继续加强利尿、改善胃肠动力、营养心肌等治疗，因患者胃纳不佳，暂不使用阿司匹林及他汀类降脂药，停用入院前一直服用的地高辛，予氯吡格雷抗血小板聚集治疗。 治疗过程：2017.06.06（入院第2天，简称D2，后同）患者心功能差，EF仅30%，心脏明显扩大，有猝死风险，QRS达150 ms以上，已予长期药物治疗，效果欠佳，建议患者择期行CRTD植入术，患者家属拒绝。D3患者无胸闷气喘，腹胀，恶心呕吐，胃纳欠佳，尿量可。心率60次/min，患者症状减轻，继续改善心衰症状、改善预后等治疗。患者恶心呕吐好转，胸闷气喘好转，余正常。心率60次/min，复查肾功能电解质尿酸 943.6（μmol/L），尿素17.37（mmol/L），肌酐 123.7（μmol/L），较前好转。结合病史、消化道症状，考虑地高辛中毒，进行地高辛血药浓度监测测定：3.08（ng/mL），治疗后复查。患者症状减轻，胃纳好转，继续利尿、改善胃动力、改善预后治疗。D8监测地高辛血药浓度为1.34（ng/mL），在正常范围内。D9患者无恶心呕吐，平静时无胸闷气喘，无晕厥及黑曚。心率63次/min，查电解质：钾 3.13（mmol/L），偏低，继续口服及静脉补钾治疗，注意复查。查肾功能：尿素氮 12.28（mmol/L），肌酐 91.2（μmol/L），较前已明显好转，继续动态监测。患者目前经积极治疗后症状已较前明显好转，治疗上继续利尿、改善胃动力等对症治疗。D10患者无恶心呕吐，无胸闷、气急，尿量尚可。查体：BP 110/80 mmHg，神志清，双肺呼吸音清，双肺无啰音。心率66次/min，余正常。再次复查电解质（急诊）：钾 3.51（mmol/L），较前已明显升高，肾功能（急诊）：肌酐 80.4（μmol/L），尿素氮 9.67（mmol/L），患者症状明显好转要求出院，医生予以出院，建议择日复查肾功能、电解质、地高辛浓度测定。患者住院期間主要用药见表1。
1.2药学监护
患者上一次出院（2017-05-10）带药地高辛片（0.125 mg，qd，po）。阿司匹林肠溶胶囊，氟伐他汀胶囊，螺内酯片，布美他尼片，美托洛尔缓释片，厄贝沙坦片，莫沙必利胶囊，雷贝拉唑肠溶胶囊。入院后发现患者纳差乏力，腹胀，恶心呕吐，窦性心律缓慢、完全左束支传导阻滞，与地高辛中毒症状相符。地高辛中毒诊断依据[2]如下：①心脏反应：窦性心动过缓、房室传导阻滞、快速型心律失常；（2）胃肠道反应：呕吐、厌食、恶心、腹泻；（3）中枢神经系统反应：失眠、头痛、眩晕、绿视、黄视；（4）地高辛停用或减量后心律失常好转或消失。患者符合（1）、（2）两项。入院后立即予以停用地高辛。临床药师查阅相关文献，地高辛中毒原因存在多种可能：①药物自身治疗窗窄，治疗剂量与中毒剂量相近；②高龄是地高辛中毒的高危因素之一，由于高龄患者肝肾功能下降，清除率下降，进入人体的地高辛50%与骨骼肌结合，但高龄患者骨骼肌明显少于年轻人，因此高龄患者表观分布容积小于年轻人[3]。此外，高龄患者心肌细胞中的Na -K -ATP 酶减少，机体对地高辛的敏感性增强，加大了中毒反应发生率[4]。因此年龄>70 岁的老年患者规律服用地高辛时应定期监测血药浓度。本病例患者73岁，院外自行服用地高辛，并未定期监测血药浓度，因此发生中毒症状；③地高辛在体内转化代谢很少，60%～80%以原形从肾脏排泄。朱翠萍等[5]研究，随着Ccr降低，地高辛血清浓度明显增高（P<0.01）。本病例住院期间，监测了3次Ccr：6月5日为3.292 mL/min，6月8日为26 mL/min，6月12日为35.268 mL/min，经入院支持治疗好转。入院时患者Ccr3.292 mL/min，地高辛剂量不能按照肾功能正常患者使用剂量来服用。对于初次服用地高辛的高龄患者，服药6～7 d后血药浓度基本达稳态，最晚不超过5 d 应监测地高辛的血药浓度，避免严重不良反应发生[6]；④本例患者上次出院时同时服用多种药物，可能与地高辛有药物相互作用。查阅地高辛说明书，布美他尼与地高辛同用，可引起低血钾而导致洋地黄中毒。螺内酯可延长地高辛半衰期，厄贝沙坦也可导致地高辛血药浓度增高，上述原因均可能导致地高辛中毒。患者已处于心功能Ⅲ级阶段，出院后继续规律服用地高辛。地高辛重要药动学参数：半衰期（t1/2）=36 h，Vd=6.8 L/kg，口服生物利用度（F）=70%，血浆蛋白结合率25%。参考血药浓度范围为（0.5～2.0）ng/mL。有学者研究地高辛的最高血药浓度在1.50 ng/mL以下相对安全[7]，根据公式D=CSSmax×Vd ×（1-e-kτ）。其中，D：维持剂量；CSSmax：最高血药浓度； k：消除速率常数；τ：给药间隔。本病例τ=24 h，而给药剂量相应[8]调整为：肾衰竭剂量=正常人剂量×[1-F（1-Ccr/100）]。其中，F 值为原形药物从尿中排出的分数。该患者的Ccr=[（140-73）×46（kg）]/[0.818×976.9（μmol/L）]×0.85=3.27 mL/min。维持剂量D=1.5×6.8×（1-e-0.693/36×24）=3.77 μg/kg，肾衰竭患者剂量= 3.77×[1-0.7（1-3.77/100）]=1.217 μg/kg，该患者地高辛的给药剂量=1.217 μg/kg×46 kg×10-3=0.559 mg。出院带药用药教育：地高辛0.0559 mg （1/5片），po，每日1次，或者0.112 mg（约半片），po，隔日1次。出院后定期门诊随访。
2 监护病例
2.1 病例概况
患者女，88岁，体重50 kg，因“反复胸闷心悸5年，加重1周”入院。患者有高血压、血糖异常病史，此二项均为冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素。近5年反复胸闷心悸，与活动无关，含服“保心丸”后好转，曾在我院及外院就诊，近来胸闷心悸较前明显，活动轻度受限。心电图提示心房颤动，诊断心律失常明确，结合患者冠脉硬化高危因素及心电图示心肌缺血，考虑冠心病。我院查心电图显示房颤伴缓慢心室率，ST段下移。平素口服阿司匹林、氨氯地平、单硝酸异山梨酯，地高辛等药物。有血糖异常史，曾口服阿卡波糖；患者因有慢性胃炎及胃溃疡病史，间断口服奥美拉唑、吗丁啉治疗。初步诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，心律失常，心功能Ⅱ级；②高血压病；③慢性胃炎。 入院检查：叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及啰音，未闻及胸膜摩擦音。心尖搏动不弥散，心尖搏动最强点见于第5肋间左锁骨中线内0.5 cm。心率58次/min，律不齐，S1强弱不等，心电图示房颤伴缓慢心室率，ST段下移（2017-02-23我院），临床药师根据患者缓慢房颤，有极度心动过缓、长间隙存在，且患者平素有头昏乏力症状，建议予进一步行地高辛血药浓度监测及心超、颈部血管B超等检查，继续心电监测，动态心电图检查，考虑心率控制不佳，2月27日地高辛血药浓度为0.45 ng/mL。地高辛血药浓度偏低，结合心电图，医生根据用药经验给予患者0.25 mg po bid，但是临床药师依据公式推算维持剂量D=CSSmax×Vd ×（1-e-kτ），建议地高辛维持剂量为0.125 mg， po，qd，密切观察病情变化。治疗方案调整后，经十余天治疗，复查地高辛药物浓度为1.5 ng/mL，患者病情平稳，症状好转出院。
2.2药学监护
患者入院检查氨基末端脑钠肽前体808.68、D-二聚体507.65，心电图常见S-T改变，其他肝肾功能、血糖正常，治疗主要用药：华法林片、瑞舒伐他汀胶囊、氨氯地平片、茶碱片、单硝酸异山梨酯片、多潘立酮片、奥美拉唑胶囊、艾司唑仑片、低分子肝素钙，继服用地高辛0.125 mg，po，qd。临床药师根据患者缓慢房颤，有极度心动过缓、长间隙存在，平素有头昏乏力症状，进行地高辛血药浓度检测偏低为0.45 ng/mL（0.5～2.0 ng/mL）。影响地高辛血药浓度的原因很多，药物联用为其中之一患者住院前曾口服阿卡波糖，阿卡波糖与地高辛联用后会降低地高辛的血药浓度。主要是因为阿卡波糖使碳水化合物的消化吸收延緩，反向刺激胃肠加快蠕动，导致地高辛吸收减少；患者服用奥美拉唑降低了胃内的酸度，减少胃酸对地高辛的破坏，提高了地高辛的生物利用度；但促胃动力药多潘立酮、莫沙必利等能加快胃肠蠕动，减少地高辛在小肠上段的吸收，导致血药浓度降低[9]。该患者住院前后均服用多潘立酮，可能是导致地高辛血药浓度降低的重要因素。临床药师对患者进行用药教育，建议患者服用多潘立酮半小时以后服用地高辛，若发现头痛、失眠、眩晕、视觉异常或者消化道出血、恶心呕吐等现象及时到医院就诊，并定期监测心功能、电解质[10]、肾功能、地高辛的血药浓度。
3 讨论
3.1 地高辛
临床上主要用于治疗心功能不全、室上性心动过速、心房颤动、心房扑动等疾病。因其治疗指数窄，用药个体差异大，易有中毒反应或剂量不足的情况发生。因此必须在用药期间对其进行血药浓度监测，并根据监测结果及临床症状及时调整剂量，以保证患者使用地高辛使用安全。薛胜霞等[11]对该院168例服用地高辛的患者进行分析，结果显示加强地高辛TDM，制定个体化给药方案，有助于保证地高辛疗效，减少不良反应。
3.2 发生地高辛中毒的危险因素
丁全等[12]对影响地高辛作用的相关因素进行系统综述，结果显示：年龄、性别、服药时间、病理状况（低氧血症与酸中毒、心功能受损程度、肾功能不全、电解质紊乱）、用药剂量、取药时间、联合用药，均可以引起地高辛血药浓度改变。而地高辛血药浓度超过2 ng/mL，可发生高钙血症、低镁血症、低钾血症、缺血性心脏病、缺氧、甲状腺功能减退等不良反应，因此年老、体重较轻者、肾功能减退者慎用。
3.3 药物相互作用因素
某些药物可改变地高辛在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程。联合用药会使地高辛吸收增加的药物有：口服青霉素类、红霉素、氯霉素、四环素、P-糖蛋白抑制药（螺内酯、阿托伐他汀[13]、维拉帕米、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、地尔硫卓等）。如Wermeling等[14]研究结果示卡维地洛可升高地高辛浓度，明显抑制P-gp介导的药物转运。使地高辛口服后吸收减少的药物有：甲氧氯普胺、柳氮磺吡啶、新霉素、对氨基水杨酸、止泻吸附药（白陶土、果胶）、考来烯胺、三硅酸镁、硫糖铝、抗肿瘤药（甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素）等。因此应在使用地高辛前或后至少6 h时服用上述药物，以减少地高辛浓度的波动。胺碘酮、沙丁胺醇影响地高辛在体内的分布。肝药酶诱导剂（利福平、苯巴比妥、苯妥英钠、奥美拉唑、螺内酯）可增加肝药酶活性，加速地高辛代谢。吲哚美辛、硝酸甘油、硝普钠、硝苯地平、螺内酯[15-18]可干扰地高辛排泄，因此联用时需注意剂量调整。
综上所述，药师通过分析药物浓度测定结果及变化原因，在报告结果的同时，深入临床与医师共同讨论可能存在的影响血药浓度的相关因素，及时调整给药剂量，制定个体化给药方案避免不良反应的发生。同时，明显提高了临床药师的药学思维能力，也更加体现出临床药师参与临床用药的重要性。
[参考文献]
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[2] 张春霞. 临床应用地高辛血药浓度监测的意义[J]. 内蒙古中医药，2014， 33（10）：74-75.
[3] 刘慧. 地高辛中毒1例[J]. 医药导报，2014，33（5）：688-689.
[4] 余佳，路晓钦，刘利. 112例患者地高辛血药浓度监测及影响因素分析[J]. 中国药业，2007，16（17）：58-59.
[5] 朱翠萍，刘俊. 355例次地高辛血清浓度监测结果及影响因素分析[J]. 药学与临床研究，2014，22（2）：171-173.
[6] Rahimtoola SH. Digitalis therapy for patients in clinical heart failure[J]. Circulation，2004，109（24）：2942.
[7] 司凯英，王守春，栾杰，等. 地高辛治疗窗浓度的再探讨[J]. 中国药房，2005，16（14）：1081-1083. [8] 韩国柱，苏成业. 临床药物代谢动力学[M].北京：科学出版社，2003：153-246.
[9] 任红心，韩雷，赵宁民，等. 影响地高辛血药浓度的因素分析[J]. 中国医药科学，2012，2（19）：33-35.
[10] Shapiro W，Taubert K. Letter：Hypokalaemia and digoxin-induced arrhythmias[J]. Lancet，1975，1（7902）：343-344.
[11] 薛胜霞，王争鸣. 168例服用地高辛患者血药浓度监测结果分析[J].中国农村卫生事业管理，2017，37（3）：274-276.
[12] 丁全，陈世才. 影响地高辛作用的相关因素[J]. 临床药物治疗杂志，2011，9（4）：51-56.
[13] Boyd RA，Ralph H，Stern PhD MD，et al. Atorvastatin coadministration may increase digoxin concentrations by inhibition of intestinal P-glycoprotein-mediated secretion[J].Journal of Clinical Pharmacology，2000，40（1）：91-98.
[14] Wermeling DP，Field CJ，Smith DA，et al. Effects of long-term oral carvedilol on the steady-state pharmacokinetics of oral digoxin in patients with mild to moderate hypertension[J]. Pharmacotherapy the Journal of Human Pharmacology
[关键词] 地高辛；药学监护；个体化给药；患者安全
[中图分类号] R95；R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）01-0092-04
Pharmacological care and individualized drug delivery program design of digoxin in patients with coronary heart disease and arrhythmia
LI Songhua MAO Guofu
Department of Pharmacy， Danyang People’s Hospital in Jiangsu Province， Danyang 212300， China
[Abstract] Objective To promote the use of digoxin in patients with special physiological state by individualizedly monitor the digoxin in patients with coronary heart disease and arrhythmia. Methods The causes of digoxin poisoning in patients were analyzed in the aspects of age， renal function， drug interactions， cardiac function. And the TDM was monitored. The patients were given individualized medication and medication education. Results The rational dose of digoxin in patients was calculated after the clinical pharmacists actively involved in the adjustment of treatment options， to ensure that their digoxin concentration was stable within（0.5-2.0） ng/mL. Conclusion The individualized pharmacy services carried out by clinical pharmacists promote the safe use of digoxin， reduce the incidence of ADR and reduce the economic burden of patients.
[Key words] Digoxin； Pharmacological care； Individualized administration； Patient safety
地高辛（强心苷类药物）通过抑制强心苷受体 Na -K -ATP 酶活性，达到加强衰竭心脏的收缩力、减慢心率的作用，因此该药临床常用于治疗急、慢性充血性心力衰竭、室上性心动过速、心房纤颤等疾病。地高辛由于治疗指数低，安全范围窄，一般治療量已接近 60%的中毒剂量[1]，且地高辛用药个体差异大，容易发生剂量不足或过量中毒。我院按照卫生部三级医院要求，药学部应开展血药浓度监测工作，对患者进行个体化给药方案设计，近几年我院临床药师积极响应，运用药物相互作用等相关问题中的药学思维，通过对患者地高辛血药浓度进行分析，制定个体化给药方案，提高了临床药物治疗水平和患者的用药依从性，减少ADR的发生率，保证了地高辛临床使用的安全、合理。
1 监护病例
1.1病例概况
患者女，73岁，体重46 kg，因“反复胸闷气喘6年，加重3 d”于2017-06-05入住我院心血管内科。患者近6年来反复出现胸闷气喘现象，症状逐渐加重，出现气急症状并发展至平日仅能轻度活动，有阵发性夜间呼吸困难及双下肢浮肿，曾多次在外院及我院就诊。2015年查心电图显示：窦性心律，完全左束支传导阻滞，心脏彩超示：左室增大伴左室整体活动性减弱（EF30%），LVDd75 mm，考虑“冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭”，间断药物治疗，反复多次入住我院，最后1次出院为2017-05-10。出院后规律服用地高辛0.125 g，qd。3 d前开始，患者无明显诱因下出现胸闷气急加重，稍活动则气急，夜间不能平卧，无双下肢肿，伴纳差乏力，腹胀，有恶心、呕吐感，无胸痛、黑曚、晕厥，无畏寒、发热，无咳嗽，无咳痰。今来我院门诊就诊，门诊拟以“心功能不全”收住入院。患者有高血压病史10年，平素口服厄贝沙坦片，未规律监测血压。查体：T 37℃，P 55次/min，R 18次/min，BP 100/70 mmHg。发育正常，营养中等，神志清楚，精神萎靡，口唇无紫绀，颈软无抵抗，颈静脉稍充盈，甲状腺无肿大，血管无杂音，气管居中。双肺呼吸音清晰，双肺底少许湿性啰音。心浊音界明显扩大，心率55次/min，律齐，腹软，无压痛，双下肢无浮肿。入院后心电图示：窦性心律缓慢、完全左束支传导阻滞。初步诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，心律失常，心功能Ⅲ级；②高血压病。诊疗计划：继续加强利尿、改善胃肠动力、营养心肌等治疗，因患者胃纳不佳，暂不使用阿司匹林及他汀类降脂药，停用入院前一直服用的地高辛，予氯吡格雷抗血小板聚集治疗。 治疗过程：2017.06.06（入院第2天，简称D2，后同）患者心功能差，EF仅30%，心脏明显扩大，有猝死风险，QRS达150 ms以上，已予长期药物治疗，效果欠佳，建议患者择期行CRTD植入术，患者家属拒绝。D3患者无胸闷气喘，腹胀，恶心呕吐，胃纳欠佳，尿量可。心率60次/min，患者症状减轻，继续改善心衰症状、改善预后等治疗。患者恶心呕吐好转，胸闷气喘好转，余正常。心率60次/min，复查肾功能电解质尿酸 943.6（μmol/L），尿素17.37（mmol/L），肌酐 123.7（μmol/L），较前好转。结合病史、消化道症状，考虑地高辛中毒，进行地高辛血药浓度监测测定：3.08（ng/mL），治疗后复查。患者症状减轻，胃纳好转，继续利尿、改善胃动力、改善预后治疗。D8监测地高辛血药浓度为1.34（ng/mL），在正常范围内。D9患者无恶心呕吐，平静时无胸闷气喘，无晕厥及黑曚。心率63次/min，查电解质：钾 3.13（mmol/L），偏低，继续口服及静脉补钾治疗，注意复查。查肾功能：尿素氮 12.28（mmol/L），肌酐 91.2（μmol/L），较前已明显好转，继续动态监测。患者目前经积极治疗后症状已较前明显好转，治疗上继续利尿、改善胃动力等对症治疗。D10患者无恶心呕吐，无胸闷、气急，尿量尚可。查体：BP 110/80 mmHg，神志清，双肺呼吸音清，双肺无啰音。心率66次/min，余正常。再次复查电解质（急诊）：钾 3.51（mmol/L），较前已明显升高，肾功能（急诊）：肌酐 80.4（μmol/L），尿素氮 9.67（mmol/L），患者症状明显好转要求出院，医生予以出院，建议择日复查肾功能、电解质、地高辛浓度测定。患者住院期間主要用药见表1。
1.2药学监护
患者上一次出院（2017-05-10）带药地高辛片（0.125 mg，qd，po）。阿司匹林肠溶胶囊，氟伐他汀胶囊，螺内酯片，布美他尼片，美托洛尔缓释片，厄贝沙坦片，莫沙必利胶囊，雷贝拉唑肠溶胶囊。入院后发现患者纳差乏力，腹胀，恶心呕吐，窦性心律缓慢、完全左束支传导阻滞，与地高辛中毒症状相符。地高辛中毒诊断依据[2]如下：①心脏反应：窦性心动过缓、房室传导阻滞、快速型心律失常；（2）胃肠道反应：呕吐、厌食、恶心、腹泻；（3）中枢神经系统反应：失眠、头痛、眩晕、绿视、黄视；（4）地高辛停用或减量后心律失常好转或消失。患者符合（1）、（2）两项。入院后立即予以停用地高辛。临床药师查阅相关文献，地高辛中毒原因存在多种可能：①药物自身治疗窗窄，治疗剂量与中毒剂量相近；②高龄是地高辛中毒的高危因素之一，由于高龄患者肝肾功能下降，清除率下降，进入人体的地高辛50%与骨骼肌结合，但高龄患者骨骼肌明显少于年轻人，因此高龄患者表观分布容积小于年轻人[3]。此外，高龄患者心肌细胞中的Na -K -ATP 酶减少，机体对地高辛的敏感性增强，加大了中毒反应发生率[4]。因此年龄>70 岁的老年患者规律服用地高辛时应定期监测血药浓度。本病例患者73岁，院外自行服用地高辛，并未定期监测血药浓度，因此发生中毒症状；③地高辛在体内转化代谢很少，60%～80%以原形从肾脏排泄。朱翠萍等[5]研究，随着Ccr降低，地高辛血清浓度明显增高（P<0.01）。本病例住院期间，监测了3次Ccr：6月5日为3.292 mL/min，6月8日为26 mL/min，6月12日为35.268 mL/min，经入院支持治疗好转。入院时患者Ccr3.292 mL/min，地高辛剂量不能按照肾功能正常患者使用剂量来服用。对于初次服用地高辛的高龄患者，服药6～7 d后血药浓度基本达稳态，最晚不超过5 d 应监测地高辛的血药浓度，避免严重不良反应发生[6]；④本例患者上次出院时同时服用多种药物，可能与地高辛有药物相互作用。查阅地高辛说明书，布美他尼与地高辛同用，可引起低血钾而导致洋地黄中毒。螺内酯可延长地高辛半衰期，厄贝沙坦也可导致地高辛血药浓度增高，上述原因均可能导致地高辛中毒。患者已处于心功能Ⅲ级阶段，出院后继续规律服用地高辛。地高辛重要药动学参数：半衰期（t1/2）=36 h，Vd=6.8 L/kg，口服生物利用度（F）=70%，血浆蛋白结合率25%。参考血药浓度范围为（0.5～2.0）ng/mL。有学者研究地高辛的最高血药浓度在1.50 ng/mL以下相对安全[7]，根据公式D=CSSmax×Vd ×（1-e-kτ）。其中，D：维持剂量；CSSmax：最高血药浓度； k：消除速率常数；τ：给药间隔。本病例τ=24 h，而给药剂量相应[8]调整为：肾衰竭剂量=正常人剂量×[1-F（1-Ccr/100）]。其中，F 值为原形药物从尿中排出的分数。该患者的Ccr=[（140-73）×46（kg）]/[0.818×976.9（μmol/L）]×0.85=3.27 mL/min。维持剂量D=1.5×6.8×（1-e-0.693/36×24）=3.77 μg/kg，肾衰竭患者剂量= 3.77×[1-0.7（1-3.77/100）]=1.217 μg/kg，该患者地高辛的给药剂量=1.217 μg/kg×46 kg×10-3=0.559 mg。出院带药用药教育：地高辛0.0559 mg （1/5片），po，每日1次，或者0.112 mg（约半片），po，隔日1次。出院后定期门诊随访。
2 监护病例
2.1 病例概况
患者女，88岁，体重50 kg，因“反复胸闷心悸5年，加重1周”入院。患者有高血压、血糖异常病史，此二项均为冠状动脉粥样硬化性心脏病危险因素。近5年反复胸闷心悸，与活动无关，含服“保心丸”后好转，曾在我院及外院就诊，近来胸闷心悸较前明显，活动轻度受限。心电图提示心房颤动，诊断心律失常明确，结合患者冠脉硬化高危因素及心电图示心肌缺血，考虑冠心病。我院查心电图显示房颤伴缓慢心室率，ST段下移。平素口服阿司匹林、氨氯地平、单硝酸异山梨酯，地高辛等药物。有血糖异常史，曾口服阿卡波糖；患者因有慢性胃炎及胃溃疡病史，间断口服奥美拉唑、吗丁啉治疗。初步诊断：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，心律失常，心功能Ⅱ级；②高血压病；③慢性胃炎。 入院检查：叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及啰音，未闻及胸膜摩擦音。心尖搏动不弥散，心尖搏动最强点见于第5肋间左锁骨中线内0.5 cm。心率58次/min，律不齐，S1强弱不等，心电图示房颤伴缓慢心室率，ST段下移（2017-02-23我院），临床药师根据患者缓慢房颤，有极度心动过缓、长间隙存在，且患者平素有头昏乏力症状，建议予进一步行地高辛血药浓度监测及心超、颈部血管B超等检查，继续心电监测，动态心电图检查，考虑心率控制不佳，2月27日地高辛血药浓度为0.45 ng/mL。地高辛血药浓度偏低，结合心电图，医生根据用药经验给予患者0.25 mg po bid，但是临床药师依据公式推算维持剂量D=CSSmax×Vd ×（1-e-kτ），建议地高辛维持剂量为0.125 mg， po，qd，密切观察病情变化。治疗方案调整后，经十余天治疗，复查地高辛药物浓度为1.5 ng/mL，患者病情平稳，症状好转出院。
2.2药学监护
患者入院检查氨基末端脑钠肽前体808.68、D-二聚体507.65，心电图常见S-T改变，其他肝肾功能、血糖正常，治疗主要用药：华法林片、瑞舒伐他汀胶囊、氨氯地平片、茶碱片、单硝酸异山梨酯片、多潘立酮片、奥美拉唑胶囊、艾司唑仑片、低分子肝素钙，继服用地高辛0.125 mg，po，qd。临床药师根据患者缓慢房颤，有极度心动过缓、长间隙存在，平素有头昏乏力症状，进行地高辛血药浓度检测偏低为0.45 ng/mL（0.5～2.0 ng/mL）。影响地高辛血药浓度的原因很多，药物联用为其中之一患者住院前曾口服阿卡波糖，阿卡波糖与地高辛联用后会降低地高辛的血药浓度。主要是因为阿卡波糖使碳水化合物的消化吸收延緩，反向刺激胃肠加快蠕动，导致地高辛吸收减少；患者服用奥美拉唑降低了胃内的酸度，减少胃酸对地高辛的破坏，提高了地高辛的生物利用度；但促胃动力药多潘立酮、莫沙必利等能加快胃肠蠕动，减少地高辛在小肠上段的吸收，导致血药浓度降低[9]。该患者住院前后均服用多潘立酮，可能是导致地高辛血药浓度降低的重要因素。临床药师对患者进行用药教育，建议患者服用多潘立酮半小时以后服用地高辛，若发现头痛、失眠、眩晕、视觉异常或者消化道出血、恶心呕吐等现象及时到医院就诊，并定期监测心功能、电解质[10]、肾功能、地高辛的血药浓度。
3 讨论
3.1 地高辛
临床上主要用于治疗心功能不全、室上性心动过速、心房颤动、心房扑动等疾病。因其治疗指数窄，用药个体差异大，易有中毒反应或剂量不足的情况发生。因此必须在用药期间对其进行血药浓度监测，并根据监测结果及临床症状及时调整剂量，以保证患者使用地高辛使用安全。薛胜霞等[11]对该院168例服用地高辛的患者进行分析，结果显示加强地高辛TDM，制定个体化给药方案，有助于保证地高辛疗效，减少不良反应。
3.2 发生地高辛中毒的危险因素
丁全等[12]对影响地高辛作用的相关因素进行系统综述，结果显示：年龄、性别、服药时间、病理状况（低氧血症与酸中毒、心功能受损程度、肾功能不全、电解质紊乱）、用药剂量、取药时间、联合用药，均可以引起地高辛血药浓度改变。而地高辛血药浓度超过2 ng/mL，可发生高钙血症、低镁血症、低钾血症、缺血性心脏病、缺氧、甲状腺功能减退等不良反应，因此年老、体重较轻者、肾功能减退者慎用。
3.3 药物相互作用因素
某些药物可改变地高辛在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程。联合用药会使地高辛吸收增加的药物有：口服青霉素类、红霉素、氯霉素、四环素、P-糖蛋白抑制药（螺内酯、阿托伐他汀[13]、维拉帕米、克拉霉素、罗红霉素、红霉素、地尔硫卓等）。如Wermeling等[14]研究结果示卡维地洛可升高地高辛浓度，明显抑制P-gp介导的药物转运。使地高辛口服后吸收减少的药物有：甲氧氯普胺、柳氮磺吡啶、新霉素、对氨基水杨酸、止泻吸附药（白陶土、果胶）、考来烯胺、三硅酸镁、硫糖铝、抗肿瘤药（甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素）等。因此应在使用地高辛前或后至少6 h时服用上述药物，以减少地高辛浓度的波动。胺碘酮、沙丁胺醇影响地高辛在体内的分布。肝药酶诱导剂（利福平、苯巴比妥、苯妥英钠、奥美拉唑、螺内酯）可增加肝药酶活性，加速地高辛代谢。吲哚美辛、硝酸甘油、硝普钠、硝苯地平、螺内酯[15-18]可干扰地高辛排泄，因此联用时需注意剂量调整。
综上所述，药师通过分析药物浓度测定结果及变化原因，在报告结果的同时，深入临床与医师共同讨论可能存在的影响血药浓度的相关因素，及时调整给药剂量，制定个体化给药方案避免不良反应的发生。同时，明显提高了临床药师的药学思维能力，也更加体现出临床药师参与临床用药的重要性。
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