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【摘要】目的：观察重组人白细胞介素Ⅱ（ rhIL-Ⅱ）治疗初发急性白血病化疗后血小板减少的临床疗效及不良反应 方法：20例初发急性白血病患者，诱导化疗结束后rhIL-Ⅱ 1.5 mg/d皮下注射，连用7-14天，对照组23例同期住院的初发急性白血病患者，诱导化疗后不用rhIL-Ⅱ，对比观察组疗效。结果：治疗组注射rhIL-Ⅱ 后血小板恢复至≥30 ×109/ L、≥50 ×109/ L 、≥100 ×109/ L 的平均时间均早于对照组（P<0.05），输注机采血小板数量少，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）,患者常见的不良反应有肌肉关节酸痛，水肿、发热，乏力、恶心，程度较轻，停药后消失。结论：rhIL-Ⅱ治疗初发急性白血病诱导化疗后血小板疗效好，安全，可缩短血小板恢复的时间，减少血小板量的输注。
The Efficacy of Recombinant Human Interleukin- Ⅱ in Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia of Initial Acute Leukemia
ZHANG Zhi-xueXIAO Niu-mingLUO Li-xin
(The Centeral People’s Hospital of Ji’an, Jiangxi, 343000, China)
【Abstract】Objective：To observe the efficacy，safety and possible mechanism of recombinant human interleukin- Ⅱ ( rhIL- Ⅱ)in chemotherapy induced thrombocytopenia of initial acute leukemia．Methods 20 initial acute leukemia patients were treated with rhIL- Ⅱ after the completion of chemotherapy at 1.5mg /d，injection for 7～14 days．23 acute leukemia patients during the same time entered into the control group．Results The meantime of platelet count≥30 ×109/ L、50 ×109/ L、100 ×109/ L in the patients who received rhIL-Ⅱ was less than that of control group（P<0.05）. And this treatment policy can significantly reduce the platelet transfusions.（P<0.05） Major adverse events associated withrhIL- Ⅱ were fatigue，edema， nausea，callosity and so on．They were mild， reversible with drug discontinuation and easily managed Conclusion RhIL- Ⅱ can safely accelerate the recovery of chemotherapy induced thrombocytopenia in initial acute leukemia,Shorten the recovery time of platelet, reduce the amount of platelet transfusion.
化疗是治疗初发急性白血病的主要治疗手段，为达到治疗目的化疗后骨髓抑制明显，导致粒细胞缺乏和血小板的严重减少，可能诱发化疗后严重感染或出血，甚至因此死亡。近年来由于重组粒细胞集落刺激因子、粒- 巨噬细胞集落刺激因子的广泛应用，因而化疗后严重感染率和相关死亡率大大降低．但严重血小板减少可导致患者出血甚至死亡。既往输注血小板是帮助患者度过危险期的主要方法。但血小板费用昂贵，作用时间短，多次输注增加了感染的风险和抗体的产生，且目前血源非常紧张，因此, 临床上对促血小板生长因子的需要十分迫切,近年来开发的重组白细胞介素- Ⅱ（rhIL-Ⅱ）被认为对血小板的生成有促进作用．我院对于2006年8月至2010年10月观察了rh IL-Ⅱ治疗初发急性白血病患者诱导化疗后血小板减少的疗效及不良反应。报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2006年8月至2010 年10月我院血液内科收住的初发急性白血病43例患者(本研究观察病例不包括急性早幼粒细胞性白血病), 治療组20 例，男12例，女8例；年龄16～69 岁， 中位年龄41.2 岁．均经骨髓细胞学检查，部分流式、染色体检查，所有诊断均参考张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[1]，确诊为初发急性白血病．其中急性非淋巴细胞白血病（ANLL） 13例：M1 1 例，M25 例， M4 3 例，M5 3 例，M6 1 例；急性淋巴细胞性白血病（ALL） 7例：L1 2 例，L24 例，L3 1 例．对照组23 例，系我院血液内科同期住院治疗的初发急性白血病患者，男14 例，女9 例；年龄19～68 岁，中位年龄42.4岁．其中ANLL15例：M1 1 例，M2 5 例，M4 4 例，M5 4 例，M6 1 例；ALL8例：L1 2 例，L2 5 例，L3 1 例．两组患者在年龄、性别、白血病类型方面、化疗前的血小板数值，经统计学比较,差异无统计学意义（P > 0. 05），具有可比性。
1.2 方法
ANLL 患者用标准的“DA3 加7”方案或相似方案,急性淋巴细胞白血病(ALL) 采用标准的“DVLP”或“DVCLP”方案或相似方案，治疗组在化疗结束后给予rhIL- Ⅱ 治疗， rhIL- Ⅱ 给药方案：化疗结束后即予rhIL- Ⅱ 1.5mg/d．皮下注射，连用7～14 d ，平均10 d ，至血小板≥80×109 /L （连续2 次） 停药．连用14d 未≥80×109 /L 也停药．对照组化疗结束后不给予rhIL- Ⅱ 治疗．治疗期间，当血小板计数<10×109 /L 时或有内脏出血，输注单采血小板并行其他支持治疗，如粒细胞集落刺激因子，应用抗生素等，治疗组和对照组相同．
1.3 观察指标
（1） 血常规：治疗开始后每2 d 复查；当血小板≤20×109 /L 时，每天复查;当血小板≥30×109 /L，每2 d 复查；（2） 血小板基础值：化疗前血小板计数值；（3） 单采血小板输注情况，血小板输注2d内不做疗效评估；（4） 化疗前后查血液肝、肾功能、心电图、尿常规，骨髓细胞学。观察患者发热，齿龈、皮肤、粘膜出血现象及rIL- Ⅱ 等其他不良反应．
1.4 临床反应评估
比较rhIL-Ⅱ 治疗组与对照组化疗效果、血小板输注总量、血小板恢复至≥30×109/L 、≥50×109 /L 、≥100 ×109 /L 的时间。
1.5 统计学处理
采用SPSS 12.0 统计分析软件对所有数据进行统计学分析，数据以（x±s） 表示，采用t 检验、χ2检验．P < 0.05 为差异有统计学意义．
2 结果
2.1 化疗的疗效
经1 个疗程标准方案化疗后，化疗效果见表1.
表1治疗组与对照组的化疗效果比较(例, % )
与对照组比较, *P>0. 05
2.2 治疗组与对照组的血小板恢复不同水平的平均时间及血小板输注量
经1 个疗程标准方案化疗后，使用rhIL-Ⅱ 的20例患者,1 例因重度感染患者自动出院失访外, 其余可评价的19例患者血小板恢复至≥30 ×109 /L 、≥50 ×109 /L 、≥100 ×109 /L 的平均时间均短于对照组(见表2) 。应用rhIL-Ⅱ 治疗者血小板输注总量平均为(16. 28 ±12. 84) u ,较对照组的(22. 23 ±17. 54) u 为低( P< 0. 05) 。
表2 两组患者的PLT恢复不同水平平均时间（d）及血小板输注量（u）
与对照组比较, P < 0. 05
2.3 治疗组不良反应
不良反应均较轻微，乏力，恶心，水肿，寒战发热，肌肉关节酸痛，局部红肿硬结，皮疹等，患者均可耐受，停药后均恢复．未发现可确定的与用rhIL- Ⅱ 相关的肝、肾、心肌损害．
3 讨论
急性白血病患者经化疗所致的严重粒细胞减少、血红蛋白下降，随着粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素的应用已得到有效的治疗，但化疗后的血小板减少，较中性粒细胞减少恢复更慢、纠正更困难。目前国内对化疗后所致的血小板减少过去临床上常用的方法是输注单采血小板，但目前血源非常紧张，且血小板活性周期短，价格昂贵，多次输注增加了感染的风险和抗体的产生．人类白介素- Ⅱ 基因含5 个外显子，长度为7 kb ，染色体定位于19q 13.3～13.4.白介素- Ⅱ 是骨髓基质细胞分泌的多功能细胞因子，主要生物学活性是参与造血调控，促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖、分化、成熟，能够促进多阶段的巨核细胞和血小板的生成;在白介素- 3 协同作用下，白介素- Ⅱ可使巨核细胞集落数目增加，从而能够提高外周血小板的数量．rhIL- Ⅱ 体内应用可以促进巨核细胞的产生、分化和成熟，缩短其分化成熟的时间，诱导巨核祖细胞的成熟和血小板的产生[2,3] .目前rhIL- Ⅱ用于临床预防和治疗恶性肿瘤患者化疗引起的骨髓抑制而发生的严重血小板减少症的疗效较肯定[4]，减少患者化疗过程中的血小板输注次数和量．我们的研究结果显示，经过一个疗程标准方案化疗后，本文对使用rhIL-Ⅱ 治疗的20 例患者进行统计分析结果显示,应用rhIL-Ⅱ 组外周血血小板恢复的时间明显缩短。因此认为, rhIL-Ⅱ 可促进急性白血病患者首次诱导缓解化疗后巨核细胞-血小板系造血恢复，减少患者对血小板输注的要求，节约血源。降低了患者因化疗后血小板减少导致重要脏器的出血风险, 使患者在化疗后较快的度过骨髓抑制期, 保证了患者在化疗期间的安全.两组之间化疗的总有效率治疗组略高于有效组，但P>0.O5，无统计学意义。在应用rhIL- Ⅱ 过程中，我们注意观察其不良反应有乏力、恶心、水肿、寒战发热、肌肉关节酸痛等，但这不良反应程度轻微，患者均可耐受，且停药后可自行消失，与国外报道一致[5]．所以，我们认为rhIL- Ⅱ 在临床上应用是安全的．综上所述， rhIL- Ⅱ 治疗初发急性白血病诱导化疗后血小板减少是有效、安全的，可明显缩短血小板恢复的时间，减少患者化疗后对血小板输注的需求，节约血源，值得在临床上推广应用．
参考文献
[1] 张之南,沈悌. 血液病诊断及疗效标准. 第3版. 北京:科学技术出版社，2007：106-Ⅱ2，Ⅱ6-121.
[2] HAO J，SUN L，HUAN G H， et a1．Effect s of recombinant human interleukin Ⅱ on thrombocytopenia and neutropenia in irradiated rhesus monkeys［J］．Radiat Res，2004，
8（162）：57－63.
[3] AULT P，KANTARJIAN H，WELCHMA， et a1． Interleukin Ⅱ may improve thrombocytopenia associated with imatinib mesylate therapy in chronic myelogenous leukemia［J］．Leukemia Research，2004，28：613－618.
[4]黎莉, 徐從高, 孙亚红, 等. 重组人白介素-Ⅱ 治疗化疗所致血小板减少症的疗效和机制. 中华肿瘤杂志, 2005; 27 (6) : 377
[5]CAIROMS，DAVENPORTV，BESSMERTNYO，et al. PhaseⅠ/Ⅱ doseescalation study of recombinant human interleukin-Ⅱ following ifosfamide，carboplatin and etoposide in children，adol- escents and young adults with solid tumours or lymphoma:a clinical haematological and biological study［J］.Br J Haematol，2005，128：49－58.
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文
The Efficacy of Recombinant Human Interleukin- Ⅱ in Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia of Initial Acute Leukemia
ZHANG Zhi-xueXIAO Niu-mingLUO Li-xin
(The Centeral People’s Hospital of Ji’an, Jiangxi, 343000, China)
【Abstract】Objective：To observe the efficacy，safety and possible mechanism of recombinant human interleukin- Ⅱ ( rhIL- Ⅱ)in chemotherapy induced thrombocytopenia of initial acute leukemia．Methods 20 initial acute leukemia patients were treated with rhIL- Ⅱ after the completion of chemotherapy at 1.5mg /d，injection for 7～14 days．23 acute leukemia patients during the same time entered into the control group．Results The meantime of platelet count≥30 ×109/ L、50 ×109/ L、100 ×109/ L in the patients who received rhIL-Ⅱ was less than that of control group（P<0.05）. And this treatment policy can significantly reduce the platelet transfusions.（P<0.05） Major adverse events associated withrhIL- Ⅱ were fatigue，edema， nausea，callosity and so on．They were mild， reversible with drug discontinuation and easily managed Conclusion RhIL- Ⅱ can safely accelerate the recovery of chemotherapy induced thrombocytopenia in initial acute leukemia,Shorten the recovery time of platelet, reduce the amount of platelet transfusion.
化疗是治疗初发急性白血病的主要治疗手段，为达到治疗目的化疗后骨髓抑制明显，导致粒细胞缺乏和血小板的严重减少，可能诱发化疗后严重感染或出血，甚至因此死亡。近年来由于重组粒细胞集落刺激因子、粒- 巨噬细胞集落刺激因子的广泛应用，因而化疗后严重感染率和相关死亡率大大降低．但严重血小板减少可导致患者出血甚至死亡。既往输注血小板是帮助患者度过危险期的主要方法。但血小板费用昂贵，作用时间短，多次输注增加了感染的风险和抗体的产生，且目前血源非常紧张，因此, 临床上对促血小板生长因子的需要十分迫切,近年来开发的重组白细胞介素- Ⅱ（rhIL-Ⅱ）被认为对血小板的生成有促进作用．我院对于2006年8月至2010年10月观察了rh IL-Ⅱ治疗初发急性白血病患者诱导化疗后血小板减少的疗效及不良反应。报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2006年8月至2010 年10月我院血液内科收住的初发急性白血病43例患者(本研究观察病例不包括急性早幼粒细胞性白血病), 治療组20 例，男12例，女8例；年龄16～69 岁， 中位年龄41.2 岁．均经骨髓细胞学检查，部分流式、染色体检查，所有诊断均参考张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[1]，确诊为初发急性白血病．其中急性非淋巴细胞白血病（ANLL） 13例：M1 1 例，M25 例， M4 3 例，M5 3 例，M6 1 例；急性淋巴细胞性白血病（ALL） 7例：L1 2 例，L24 例，L3 1 例．对照组23 例，系我院血液内科同期住院治疗的初发急性白血病患者，男14 例，女9 例；年龄19～68 岁，中位年龄42.4岁．其中ANLL15例：M1 1 例，M2 5 例，M4 4 例，M5 4 例，M6 1 例；ALL8例：L1 2 例，L2 5 例，L3 1 例．两组患者在年龄、性别、白血病类型方面、化疗前的血小板数值，经统计学比较,差异无统计学意义（P > 0. 05），具有可比性。
1.2 方法
ANLL 患者用标准的“DA3 加7”方案或相似方案,急性淋巴细胞白血病(ALL) 采用标准的“DVLP”或“DVCLP”方案或相似方案，治疗组在化疗结束后给予rhIL- Ⅱ 治疗， rhIL- Ⅱ 给药方案：化疗结束后即予rhIL- Ⅱ 1.5mg/d．皮下注射，连用7～14 d ，平均10 d ，至血小板≥80×109 /L （连续2 次） 停药．连用14d 未≥80×109 /L 也停药．对照组化疗结束后不给予rhIL- Ⅱ 治疗．治疗期间，当血小板计数<10×109 /L 时或有内脏出血，输注单采血小板并行其他支持治疗，如粒细胞集落刺激因子，应用抗生素等，治疗组和对照组相同．
1.3 观察指标
（1） 血常规：治疗开始后每2 d 复查；当血小板≤20×109 /L 时，每天复查;当血小板≥30×109 /L，每2 d 复查；（2） 血小板基础值：化疗前血小板计数值；（3） 单采血小板输注情况，血小板输注2d内不做疗效评估；（4） 化疗前后查血液肝、肾功能、心电图、尿常规，骨髓细胞学。观察患者发热，齿龈、皮肤、粘膜出血现象及rIL- Ⅱ 等其他不良反应．
1.4 临床反应评估
比较rhIL-Ⅱ 治疗组与对照组化疗效果、血小板输注总量、血小板恢复至≥30×109/L 、≥50×109 /L 、≥100 ×109 /L 的时间。
1.5 统计学处理
采用SPSS 12.0 统计分析软件对所有数据进行统计学分析，数据以（x±s） 表示，采用t 检验、χ2检验．P < 0.05 为差异有统计学意义．
2 结果
2.1 化疗的疗效
经1 个疗程标准方案化疗后，化疗效果见表1.
表1治疗组与对照组的化疗效果比较(例, % )
与对照组比较, *P>0. 05
2.2 治疗组与对照组的血小板恢复不同水平的平均时间及血小板输注量
经1 个疗程标准方案化疗后，使用rhIL-Ⅱ 的20例患者,1 例因重度感染患者自动出院失访外, 其余可评价的19例患者血小板恢复至≥30 ×109 /L 、≥50 ×109 /L 、≥100 ×109 /L 的平均时间均短于对照组(见表2) 。应用rhIL-Ⅱ 治疗者血小板输注总量平均为(16. 28 ±12. 84) u ,较对照组的(22. 23 ±17. 54) u 为低( P< 0. 05) 。
表2 两组患者的PLT恢复不同水平平均时间（d）及血小板输注量（u）
与对照组比较, P < 0. 05
2.3 治疗组不良反应
不良反应均较轻微，乏力，恶心，水肿，寒战发热，肌肉关节酸痛，局部红肿硬结，皮疹等，患者均可耐受，停药后均恢复．未发现可确定的与用rhIL- Ⅱ 相关的肝、肾、心肌损害．
3 讨论
急性白血病患者经化疗所致的严重粒细胞减少、血红蛋白下降，随着粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素的应用已得到有效的治疗，但化疗后的血小板减少，较中性粒细胞减少恢复更慢、纠正更困难。目前国内对化疗后所致的血小板减少过去临床上常用的方法是输注单采血小板，但目前血源非常紧张，且血小板活性周期短，价格昂贵，多次输注增加了感染的风险和抗体的产生．人类白介素- Ⅱ 基因含5 个外显子，长度为7 kb ，染色体定位于19q 13.3～13.4.白介素- Ⅱ 是骨髓基质细胞分泌的多功能细胞因子，主要生物学活性是参与造血调控，促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖、分化、成熟，能够促进多阶段的巨核细胞和血小板的生成;在白介素- 3 协同作用下，白介素- Ⅱ可使巨核细胞集落数目增加，从而能够提高外周血小板的数量．rhIL- Ⅱ 体内应用可以促进巨核细胞的产生、分化和成熟，缩短其分化成熟的时间，诱导巨核祖细胞的成熟和血小板的产生[2,3] .目前rhIL- Ⅱ用于临床预防和治疗恶性肿瘤患者化疗引起的骨髓抑制而发生的严重血小板减少症的疗效较肯定[4]，减少患者化疗过程中的血小板输注次数和量．我们的研究结果显示，经过一个疗程标准方案化疗后，本文对使用rhIL-Ⅱ 治疗的20 例患者进行统计分析结果显示,应用rhIL-Ⅱ 组外周血血小板恢复的时间明显缩短。因此认为, rhIL-Ⅱ 可促进急性白血病患者首次诱导缓解化疗后巨核细胞-血小板系造血恢复，减少患者对血小板输注的要求，节约血源。降低了患者因化疗后血小板减少导致重要脏器的出血风险, 使患者在化疗后较快的度过骨髓抑制期, 保证了患者在化疗期间的安全.两组之间化疗的总有效率治疗组略高于有效组，但P>0.O5，无统计学意义。在应用rhIL- Ⅱ 过程中，我们注意观察其不良反应有乏力、恶心、水肿、寒战发热、肌肉关节酸痛等，但这不良反应程度轻微，患者均可耐受，且停药后可自行消失，与国外报道一致[5]．所以，我们认为rhIL- Ⅱ 在临床上应用是安全的．综上所述， rhIL- Ⅱ 治疗初发急性白血病诱导化疗后血小板减少是有效、安全的，可明显缩短血小板恢复的时间，减少患者化疗后对血小板输注的需求，节约血源，值得在临床上推广应用．
参考文献
[1] 张之南,沈悌. 血液病诊断及疗效标准. 第3版. 北京:科学技术出版社，2007：106-Ⅱ2，Ⅱ6-121.
[2] HAO J，SUN L，HUAN G H， et a1．Effect s of recombinant human interleukin Ⅱ on thrombocytopenia and neutropenia in irradiated rhesus monkeys［J］．Radiat Res，2004，
8（162）：57－63.
[3] AULT P，KANTARJIAN H，WELCHMA， et a1． Interleukin Ⅱ may improve thrombocytopenia associated with imatinib mesylate therapy in chronic myelogenous leukemia［J］．Leukemia Research，2004，28：613－618.
[4]黎莉, 徐從高, 孙亚红, 等. 重组人白介素-Ⅱ 治疗化疗所致血小板减少症的疗效和机制. 中华肿瘤杂志, 2005; 27 (6) : 377
[5]CAIROMS，DAVENPORTV，BESSMERTNYO，et al. PhaseⅠ/Ⅱ doseescalation study of recombinant human interleukin-Ⅱ following ifosfamide，carboplatin and etoposide in children，adol- escents and young adults with solid tumours or lymphoma:a clinical haematological and biological study［J］.Br J Haematol，2005，128：49－58.
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文