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摘要：目的：探讨海马、额叶、扣带回质子磁共振波谱（1H-MRS）与认知功能的关系在轻度认功能障碍（MCI）及进展型MCI早期诊断的作用。方法：研究对从门诊和住院病人、社区群体中选取的MCI患者30例（MCI组）；AD早期患者30例（AD组）；正常老人30例（正常组）分别进行心理认知测评和质子磁共振波谱技术检测。记录和分析大脑海马、额叶、扣带回区各种代谢物水平与MCI认知损害的相互关系。结果：海马区和扣带回区AD组和MCI组与正常对照组相比，NAA/ml降低，ml/Cr升高（ 均 P<0.05）；在额叶AD组和MCI组与正常对照组相比NAA/ml 降低（均P<0.05） 在这三个脑区，AD组的NAA/ml均显著低于MCI组（ p< 0.05）。在正常、MCI和AD三组中随病情进展（MMSE评分逐渐降低），海马和扣带回NAA/ml呈递减趋势，ml/Cr呈递增趋势（ 均P<0.05）。结论：利用磁共振波谱与认知功能的关系可以对轻度认功能障碍（MCI）及进展型MCI进行早期诊断，使AD的早期诊断和早期干预成为可能。
关键词：轻度认知功能障碍；Alzheimer病；质子磁共振波谱
Alzheimer 病（AD）是一种发生在老年期及老年前期的以进行性记忆障碍为主要特征，以老年斑、神经纤维缠结为主要病例改变的大脑退行性病变[1]， 极大的影响患者的生存质量。在6 5 岁以上老年人中AD 发病率约为8%，且随着年龄的增加其发病率有增高的趋势，现已成为一个损害公共健康的严重问题。AD病因尚不明确，临床诊断缺乏特异性。有研究发现[2，3]，多数轻度认知功能障碍（MCI）最终演变成AD，被认为是AD前状态。轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment， MCI）是指在正常人与早期痴呆之间的一种过渡状态，MCI的早期表现主要是记忆减退，但记忆丧失的严重程度未达到痴呆的诊断标准[4]。早期确诊MCI，尽早采取干预措施将有助于阻止或减缓MCI发展为AD，因此MCI的早期确诊具有重要意义。
磁共振波谱（Magnetic resonance spectroscopy，MRS）是目前唯一可在活体检测细胞水平代谢变化的安全的非侵袭性技术，它可以反映不同痴呆的病理生理改变，是各种痴呆诊断的有用工具。目前以1H-MRS最为常用，常用的评价指标有N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate， NAA）、胆碱类化合物（choline-contain compounds， Cho）、肌醇（myoinositol， MI）、肌酸（creatine， Cr）等[5]。由于现有的MCI诊断的客观性差，本研究根据A D 病程发展的特点，将M R S 用于AD与MCI的研究中，探讨MRS能否作为较客观地反映AD与MCI病程和病理、生理的指标，从而明确MCI脑细胞生化改变特征及在MCI诊断中的价值。现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料：本研究从门诊和住院病人、社区群体中选取MCI患者30例；AD早期患者30例；正常老人30例。其中MCI组，男13例，女17例；年龄53～80岁，平均年龄65.32±8.93岁；受教育年限6～13年，平均受教育年限8.43±2.12年；其中AD组，男12例，女18例；年龄54～80岁，平均年龄64.22±8.73岁；受教育年限6～13年，平均受教育年限8.23±2.25年；其中正常老人组，男14例，女16例；年龄52～81岁，平均年龄64.89±8.84岁；受教育年限6～13年，平均受教育年限8.32±2.31年； MCI、轻度AD和对照组的年龄、性别、文化程度均无显著差异（P>0.05），MCI、轻度AD、对照组之间的MMSE评分差异显著（P<0.05）。
1.2纳入标准：所有入选对象哈金斯基缺血量表<4分，除外痴呆，即MMSE≦19分，汉密尔顿量表排除抑郁，均无脑外伤或其他神经系统疾病史，亦无严重视力和听力障碍，无肝、肾、甲状腺疾病、糖尿病、贫血、营养不良史。文化程度均为初中及以上，右利手。入选患者均知情，能主动配合相关测试及检查。
1.3诊断标准
1.3.1MCI的诊断标准：
MCI的诊断标准系根据美国精神疾病诊断与统计手册第4版（DSM-IV）中的轻度神经认知损害研究用标准和参考Petersen等在1999制定的标准[6]：①记忆减退主诉，临床痴呆评分量表（CDR）0.5分；②记忆减退客观证据，记忆测查分低于年龄和文化程度匹配常模的1.5个标准差。以韦氏记忆测验（WMS）的记忆商（MQ） 60～79分为标准； ③ 记忆减退病程大于3个月；④不符合痴呆诊断标准；⑤总体认知功能和一般日常活动能力正常，简易智能精神状态量表（MMSE）≥24分，日常生活能力量表（ADL）≤26分；⑥哈金斯基缺血量表（HIS） <4分；⑦排除其它原因引起的认知功能减退。
1.3.2AD的诊断标准：
AD患者均符合美国精神疾病诊断和统计手册（DSM-IV）的痴呆诊断标准，并符合美国国立神经疾病、语言障碍及卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会（NINCDS-ADR-DA）很可能为AD的诊断标准。MMSE总分≥18分，≤23分；临床痴呆评分量表（CDR）1分。
1.3.3正常对照组：正常对照符合中华医学会老年学会1985年制定的健康老年人的标准。
1.4观察指标：所有入选对象进行的1H-MRS均由SIEMENS 3.0T超导型磁共振机完成采集NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr、NAA/MI等。
1.5方法：三组分别进行心理认知测评和质子磁共振波谱技术检测。记录和分析大脑海马、额叶、扣带回各种代谢物水平与MCI认知损害（MMSE评分）的相互关系。
1.6统计学处理 应用SPSS20.0统计软件进行统计分析，计数资料用卡方检验，计量资料用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1海马区和扣带回区AD组和MCI组与正常对照组相比，NAA/ml降低，ml/Cr升高（均P<0.05）；AD组和MCI组比较NAA/mI降低（ p< 0.05）。在正常对照、MCI和AD三组中，随着病情的发展（MMSE评分逐渐降低），NAA/ml呈递减趋势，mI/Cr呈递增趋势（均P<0.05）。见表1，2。
表1.海马区各代谢物指标的比值
与对照组比较，*P<0.05；与AD组比较，#P<0.05
表2.扣带回区各代谢物指标的比值
与对照组比较，*P<0.05；与AD组比较，#P<0.05
2.2在额叶AD组和MCI组与正常对照组相比NAA/ml 降低（P<0.05），AD组和MCI组比较，NAA/ml 亦降低（P<0.05）。在正常对照、MCI和AD三组中，随着病情的发展（MMSE评分逐渐降低），NAA/ml呈递减趋势；NAA/Cr、mI/Cr和Cho/Cr三组间均未见明显差异（ p>0.05）。见表3。
表3.额叶各代谢物指标的比值
与对照组比较，*P<0.05；与AD组比较，#P<0.05
3讨论
N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）只存在于神经元中，被视为神经元存活性的标志，同时也是神经元完整性和线粒体功能的标志物[7]，其含量的高低也可反应神经元的数量和活性变化[8]。以往的许多研究发现肌酐（creatine，Cr）的浓度在各种状态，包括A D 时均较为恒定，因此，把Cr 当作内参照物，并认为以Cr 为参照的代谢物信号强度比值在一定程度上反映了代谢物浓度的变化[9]。肌醇（myo-inositol，mI）只存在于胶质细胞中，是维持神经胶质细胞渗透压的物质，并被认为是神经胶质细胞的标志。胆碱（cholines，Cho） 参与细胞膜的构成及神经细胞髓鞘的形成，在细胞代谢旺盛的脑肿瘤等状态下Cho明显增高。以上指标均是MCI、AD的相关指标。
本研究发现额叶、海马区和扣带回区AD和MCI组相对于正常组脑内的NAA水平降低，mI水平升高，NAA/mI降低。说明AD和MCI在生化改变上有一定相同之处。研究还发现在正常对照、MCI和AD三组中，随着病情的发展（MMSE评分逐渐降低），NAA/ml呈递减趋势，mI/Cr呈递增趋势。结合AD患者的病理改变特点，可认为检测扣带回区NAA/mI的下降预示MCI向AD的进行性转变。
综上所述，利用磁共振波谱与认知功能之间的关系可以对轻度认功能障碍（MCI）及进展型MCI进行早期诊断和评估，使AD的早期诊断和早期干预成为可能。
参考文献：
[1]王斐，鱼博浪，金晨望，王渊.轻度认知功能损害及阿尔茨海默病氢质子磁共振波谱研究[J].山西医科大学学报，2012，09：679-683.
[2]Sepulveda MR，Dresselaers T，Vangheluwe P，et al.Evalution of manganese uptake and toxicity in mouse brain during continuous MnCl（2） administration usiong osmotic pumps[J].Contrast Media Mol Imaging，2012，7（4）：426-434.
[3]Westman E，Muehlboeck JS，Sommons A.Combining MRI and CSF measures for classification of Alzheimer’s disease and prediction of mild cognitive impairment conversion[J].Neuroimage，2012，62（1）：229-238.
[4]赵强，康永军，王新怡.轻度认知功能障碍的磁共振成像研究[J].医学影像学杂志，2011，08：1284-1287.
[5]李晓裔，邵西仓.磁共振波谱在轻度认知功能障碍中的研究进展[J].实用医学杂志，2013，19：3108-3110.
[6] Petersen RC， Smith GE， Waring SC， et al. Mild cognitive
impairment： Clinical characterization and outcome [J]. ArchNeurol， 1999， 56： 303-308.
[7]Xi Q，Zhao XH，Wang PJ，et al.Funtional MRI study of mild Alzheimer’s disease using amplitude of low frequency fluctuation analysis[J].Chin Med J（Engl），2012.125（5）：858-862
[8]Mlaren DG，Sreenivasan A，Diamond EL，et al.Tracking cognitive change over 24 weeks with longitudinal functional magnetic resonance imaging in Alzheimer’s disease[J].Neurodegener Dis，2012，9（4）：176-186.
[9]刘南海，刘页玲，黄晓峰，等.质子磁共振波谱在轻度认知功能障碍诊治中的应用研究[J].赣南医学院学报，2012，06：837-840.
关键词：轻度认知功能障碍；Alzheimer病；质子磁共振波谱
Alzheimer 病（AD）是一种发生在老年期及老年前期的以进行性记忆障碍为主要特征，以老年斑、神经纤维缠结为主要病例改变的大脑退行性病变[1]， 极大的影响患者的生存质量。在6 5 岁以上老年人中AD 发病率约为8%，且随着年龄的增加其发病率有增高的趋势，现已成为一个损害公共健康的严重问题。AD病因尚不明确，临床诊断缺乏特异性。有研究发现[2，3]，多数轻度认知功能障碍（MCI）最终演变成AD，被认为是AD前状态。轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment， MCI）是指在正常人与早期痴呆之间的一种过渡状态，MCI的早期表现主要是记忆减退，但记忆丧失的严重程度未达到痴呆的诊断标准[4]。早期确诊MCI，尽早采取干预措施将有助于阻止或减缓MCI发展为AD，因此MCI的早期确诊具有重要意义。
磁共振波谱（Magnetic resonance spectroscopy，MRS）是目前唯一可在活体检测细胞水平代谢变化的安全的非侵袭性技术，它可以反映不同痴呆的病理生理改变，是各种痴呆诊断的有用工具。目前以1H-MRS最为常用，常用的评价指标有N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate， NAA）、胆碱类化合物（choline-contain compounds， Cho）、肌醇（myoinositol， MI）、肌酸（creatine， Cr）等[5]。由于现有的MCI诊断的客观性差，本研究根据A D 病程发展的特点，将M R S 用于AD与MCI的研究中，探讨MRS能否作为较客观地反映AD与MCI病程和病理、生理的指标，从而明确MCI脑细胞生化改变特征及在MCI诊断中的价值。现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料：本研究从门诊和住院病人、社区群体中选取MCI患者30例；AD早期患者30例；正常老人30例。其中MCI组，男13例，女17例；年龄53～80岁，平均年龄65.32±8.93岁；受教育年限6～13年，平均受教育年限8.43±2.12年；其中AD组，男12例，女18例；年龄54～80岁，平均年龄64.22±8.73岁；受教育年限6～13年，平均受教育年限8.23±2.25年；其中正常老人组，男14例，女16例；年龄52～81岁，平均年龄64.89±8.84岁；受教育年限6～13年，平均受教育年限8.32±2.31年； MCI、轻度AD和对照组的年龄、性别、文化程度均无显著差异（P>0.05），MCI、轻度AD、对照组之间的MMSE评分差异显著（P<0.05）。
1.2纳入标准：所有入选对象哈金斯基缺血量表<4分，除外痴呆，即MMSE≦19分，汉密尔顿量表排除抑郁，均无脑外伤或其他神经系统疾病史，亦无严重视力和听力障碍，无肝、肾、甲状腺疾病、糖尿病、贫血、营养不良史。文化程度均为初中及以上，右利手。入选患者均知情，能主动配合相关测试及检查。
1.3诊断标准
1.3.1MCI的诊断标准：
MCI的诊断标准系根据美国精神疾病诊断与统计手册第4版（DSM-IV）中的轻度神经认知损害研究用标准和参考Petersen等在1999制定的标准[6]：①记忆减退主诉，临床痴呆评分量表（CDR）0.5分；②记忆减退客观证据，记忆测查分低于年龄和文化程度匹配常模的1.5个标准差。以韦氏记忆测验（WMS）的记忆商（MQ） 60～79分为标准； ③ 记忆减退病程大于3个月；④不符合痴呆诊断标准；⑤总体认知功能和一般日常活动能力正常，简易智能精神状态量表（MMSE）≥24分，日常生活能力量表（ADL）≤26分；⑥哈金斯基缺血量表（HIS） <4分；⑦排除其它原因引起的认知功能减退。
1.3.2AD的诊断标准：
AD患者均符合美国精神疾病诊断和统计手册（DSM-IV）的痴呆诊断标准，并符合美国国立神经疾病、语言障碍及卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会（NINCDS-ADR-DA）很可能为AD的诊断标准。MMSE总分≥18分，≤23分；临床痴呆评分量表（CDR）1分。
1.3.3正常对照组：正常对照符合中华医学会老年学会1985年制定的健康老年人的标准。
1.4观察指标：所有入选对象进行的1H-MRS均由SIEMENS 3.0T超导型磁共振机完成采集NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr、NAA/MI等。
1.5方法：三组分别进行心理认知测评和质子磁共振波谱技术检测。记录和分析大脑海马、额叶、扣带回各种代谢物水平与MCI认知损害（MMSE评分）的相互关系。
1.6统计学处理 应用SPSS20.0统计软件进行统计分析，计数资料用卡方检验，计量资料用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1海马区和扣带回区AD组和MCI组与正常对照组相比，NAA/ml降低，ml/Cr升高（均P<0.05）；AD组和MCI组比较NAA/mI降低（ p< 0.05）。在正常对照、MCI和AD三组中，随着病情的发展（MMSE评分逐渐降低），NAA/ml呈递减趋势，mI/Cr呈递增趋势（均P<0.05）。见表1，2。
表1.海马区各代谢物指标的比值
与对照组比较，*P<0.05；与AD组比较，#P<0.05
表2.扣带回区各代谢物指标的比值
与对照组比较，*P<0.05；与AD组比较，#P<0.05
2.2在额叶AD组和MCI组与正常对照组相比NAA/ml 降低（P<0.05），AD组和MCI组比较，NAA/ml 亦降低（P<0.05）。在正常对照、MCI和AD三组中，随着病情的发展（MMSE评分逐渐降低），NAA/ml呈递减趋势；NAA/Cr、mI/Cr和Cho/Cr三组间均未见明显差异（ p>0.05）。见表3。
表3.额叶各代谢物指标的比值
与对照组比较，*P<0.05；与AD组比较，#P<0.05
3讨论
N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）只存在于神经元中，被视为神经元存活性的标志，同时也是神经元完整性和线粒体功能的标志物[7]，其含量的高低也可反应神经元的数量和活性变化[8]。以往的许多研究发现肌酐（creatine，Cr）的浓度在各种状态，包括A D 时均较为恒定，因此，把Cr 当作内参照物，并认为以Cr 为参照的代谢物信号强度比值在一定程度上反映了代谢物浓度的变化[9]。肌醇（myo-inositol，mI）只存在于胶质细胞中，是维持神经胶质细胞渗透压的物质，并被认为是神经胶质细胞的标志。胆碱（cholines，Cho） 参与细胞膜的构成及神经细胞髓鞘的形成，在细胞代谢旺盛的脑肿瘤等状态下Cho明显增高。以上指标均是MCI、AD的相关指标。
本研究发现额叶、海马区和扣带回区AD和MCI组相对于正常组脑内的NAA水平降低，mI水平升高，NAA/mI降低。说明AD和MCI在生化改变上有一定相同之处。研究还发现在正常对照、MCI和AD三组中，随着病情的发展（MMSE评分逐渐降低），NAA/ml呈递减趋势，mI/Cr呈递增趋势。结合AD患者的病理改变特点，可认为检测扣带回区NAA/mI的下降预示MCI向AD的进行性转变。
综上所述，利用磁共振波谱与认知功能之间的关系可以对轻度认功能障碍（MCI）及进展型MCI进行早期诊断和评估，使AD的早期诊断和早期干预成为可能。
参考文献：
[1]王斐，鱼博浪，金晨望，王渊.轻度认知功能损害及阿尔茨海默病氢质子磁共振波谱研究[J].山西医科大学学报，2012，09：679-683.
[2]Sepulveda MR，Dresselaers T，Vangheluwe P，et al.Evalution of manganese uptake and toxicity in mouse brain during continuous MnCl（2） administration usiong osmotic pumps[J].Contrast Media Mol Imaging，2012，7（4）：426-434.
[3]Westman E，Muehlboeck JS，Sommons A.Combining MRI and CSF measures for classification of Alzheimer’s disease and prediction of mild cognitive impairment conversion[J].Neuroimage，2012，62（1）：229-238.
[4]赵强，康永军，王新怡.轻度认知功能障碍的磁共振成像研究[J].医学影像学杂志，2011，08：1284-1287.
[5]李晓裔，邵西仓.磁共振波谱在轻度认知功能障碍中的研究进展[J].实用医学杂志，2013，19：3108-3110.
[6] Petersen RC， Smith GE， Waring SC， et al. Mild cognitive
impairment： Clinical characterization and outcome [J]. ArchNeurol， 1999， 56： 303-308.
[7]Xi Q，Zhao XH，Wang PJ，et al.Funtional MRI study of mild Alzheimer’s disease using amplitude of low frequency fluctuation analysis[J].Chin Med J（Engl），2012.125（5）：858-862
[8]Mlaren DG，Sreenivasan A，Diamond EL，et al.Tracking cognitive change over 24 weeks with longitudinal functional magnetic resonance imaging in Alzheimer’s disease[J].Neurodegener Dis，2012，9（4）：176-186.
[9]刘南海，刘页玲，黄晓峰，等.质子磁共振波谱在轻度认知功能障碍诊治中的应用研究[J].赣南医学院学报，2012，06：837-840.