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[摘 要] 目的：观察不同动脉溶栓时间，血管再通后脑水肿发生率及其对急性缺血性脑卒中（Acute ischemic stroke，AIS）患者预后影响。方法：回顾我院2011年6月—2014年6月收治的75例轻中度AIS应用动脉溶栓治疗患者资料，按照其发病至溶栓时间分为0～1 h组（n=18）、1～3 h组（n=31）及3～6 h组（n=26），随访1年，比较各组患者血管再通后脑水肿发生率及预后。结果：至随访结束时，0～1 h组患者血管再通后均未出现脑水肿，1～3 h组及3～6 h组患者血管再通后均出现脑水肿。末次随访时，1～3 h组及3～6 h组患者脑水肿部位均出现了明显的软化灶。各组患者溶栓后NIHSS评分均较溶栓前显著下降，1～3 h组、3～6 h组各时期NIHSS评分均显著高于0～1 h组，差异有统计学意义（P<0.05），1～3 h组、3～6 h组各时期组间NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。1～3 h组、3～6 h组神经功能改善总有效率、生活能力恢复预后良好率显著低于0～1 h组，差异有统计学意义（P<0.05），1～3 h组、3～6 h组2组间神经功能改善总有效率、生活能力恢复预后良好率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：AIS发病至溶栓时间1～6 h时，患者血管再通后脑水肿发生率为100.0%，影响患者神经功能和生活能力恢复，在今后的治疗中，应及时对AIS患者实施动脉溶栓治疗，以降低脑水肿发生风险，改善患者预后。
[关键词] 动脉溶栓；血管再通；急性缺血性脑卒中；脑水肿；预后
中图分类号：R743.3 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）03-021-03
DOI：10.11876/mimt201603008
动脉早期溶栓是治疗急性缺血性脑卒中（Acute ischemic stroke，AIS）的重要手段，是减轻患者缺血再灌注损伤、改善预后的关键[1-2]。但近年来，有学者发现，动脉溶栓血管再通后，患者脑水肿的发生几乎无法避免[3]。患者极有可能因脑水肿导致脑组织功能、结构损害，引发意识障碍甚至死亡。因此，笔者选取我院75例AIS患者进行研究，观察不同动脉溶栓时间，血管再通后脑水肿对AIS患者预后的影响。
1 一般资料
1.1 病例资料
回顾我院2010年6月—2014年6月收治诊断明确[4]，随访时间1年以上，病例及随访资料完整的75例AIS患者资料。排除已出现神经性吞咽功能障碍、意识障碍等症状的重度脑卒中患者[5]及伴发脑外伤、脑出血或急性脑干病变者。按照其发病至溶栓时间分为0～1 h组（n=18）、1～3 h组（n=31）及3～6 h组（n=26）。各组患者基线临床资料比较见表1。除发病至溶栓时间外，其年龄、性别比例、并发症等指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），本临床研究具有可比性。
1.2 治疗方法
动脉溶栓治疗参照文献[6]。术后各组患者接受AIS常规监护治疗[7]，在此基础上加用依达拉奉及维生素C静脉滴注，加强脑组织保护。调整患者血糖、血压、血脂水平，维持水电解质及酸碱平衡，待患者状态稳定后，及时行脑血管病二级预防治疗[8]。
1.3 观察指标
头颅CT观察脑水肿发生率、表现及最终结果。
对各组患者溶栓前、溶栓后7 d、溶栓后1年美国国立卫生神经功能缺损评分（National institutes of health stroke scale，NIHSS）评分进行评价，于末次随访时，参照文献进行预后判断[9]：1）基本痊愈：NIHSS评分降低>90%；2）显著进步：NIHSS评分降低46%～90%；3）进步：NIHSS评分降低18%～45%；4）无变化：NIHSS评分降低<17%或增加<18%；5）恶化：NIHSS评分增加≥18%。总有效率=基本痊愈率+显著进步率+进步率。
在溶栓后1年，使用改良Ranking量表（Modified ranking scale，MRS）评分及巴塞尔指数（Barthel index，BI）观察患者生活能力恢复情况：MRS评分0～1分或BI≥95分为预后良好。
1.4 统计方法
所有数据采用SPSS18.0进行分析，计数资料以（n/%）表示，χ2检验，计量资料以（x±s）表示，t检验，以P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 各组脑水肿发生率、表现及最终结果
至随访结束时，0～1 h组患者血管再通后均未出现脑水肿，1～3 h组及3～6 h组患者血管再通后均全部出现脑水肿。末次随访时，1～3 h组及3～6 h组患者脑水肿部位均出现了明显的软化灶。
2.2 各组患者NIHSS评分变化比较
各组患者溶栓后NIHSS评分均较溶栓前显著下降，1～3 h组、3～6 h组各时期NIHSS评分均高于0～1 h
组，差异有统计学意义（P<0.05），1～3 h组、3～6 h
组各时期组间NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 各组患者神经功能及生活能力疗效比较
3组MRS 0～1分患者分别为100.0%（18/18）、77.4%（24/31）、69.2%（18/26）。BI≥95分患者分别为100.0%（18/18）、83.9%（26/31）、73.1%（19/26）。0～1 h组基本痊愈17例，显著进步1例，总有效率100.0%，1～3 h组、3～6 h组神经功能改善总有效率、生活能力恢复预后良好率显著低于0～1 h组，差异有统计学意义（P<0.05），1～3 h组、3～6 h组组间神经功能改善总有效率、生活能力恢复预后良好率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。 3 讨论
动脉溶栓是AIS患者在溶栓时间窗内（6 h之内）的首选治疗方案，与静脉溶栓相比，该方案能够有效控制药物局部血药浓度、总剂量，从而在减少溶栓后并发症的同时，达到更高的栓塞血管再通率，在恢复梗死区域血流灌注、降低患者死亡率及残疾率等方面有着重要意义[10]。但有研究显示，动脉溶栓易引发患者脑水肿。
脑水肿是脑组织对各类致病因素的非特异性反应，主要病理生理改变为脑内水分增加、脑容积上升。在本次研究中，发病至溶栓时间0～1 h的患者，血管再通后均未发生脑水肿，但发病至溶栓时间在1～6 h范围的患者，血管再通后全部发生脑水肿，发生率高达100%，与宋姗姗等[11]报道一致，表明发病时间1～6 h的患者，动脉溶栓血管再通后，脑水肿的发生几乎是无法避免的。脑水肿的常见类型包括血源性、细胞毒性和间质性三种，其中血源性脑水肿的水肿程度、可逆性与患者脑缺血缺氧时间呈正相关[12]，但本研究1～3 h组患者与3～6 h组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义，故考虑患者脑水肿的发生发展与细胞毒性和间质病变有关，脑内侧支循环的开放在一定程度上抑制了血源性水肿的发生。
AIS发生后，脑组织出现明显缺血缺氧状态，可引发神经细胞出现肿胀、变性、坏死、凋亡、增生等一系列病理反应，同时，动脉血管的急性闭塞，可使下游血管及脑组织无法得到灌注，持续缺氧、缺血，可使血管内皮受到损伤，继而引发血脑屏障破坏，脑水肿向血源性发展[13]。在本次研究中，1～3 h组、3～6 h组患者神经功能得到了显著改善，但末次随访时，其脑水肿部位均出现了明显软化灶，在当前医疗技术水平下，尚缺乏降低脑水肿发生率手段。
本研究57例发生脑水肿患者，其颅内压并未见明显升高，因此，可酌情应用自由基清除剂、钙离子拮抗剂、脑保护剂等药物，以降低脑水肿对患者神经功能造成的不良影响[14]。AIS患者血管再通后，局部循环得到了有效恢复，脑水肿的危险因素有所减少，因此，保证患者全身状况是促进脑功能恢复的重要环节。需要注意的是，甘露醇等高渗性脱水药物易带来全身性不良反应，应避免应用[15]。建议对患者生命体征、饮食、大小便状态进行密切监测，实施合理的康复锻炼及二级预防治疗，尽最大限度消除脑水肿带来的不良影响。
综上所述，AIS治疗的时间窗极为狭窄。发病时间在1 h以内的AIS患者，经动脉溶栓血管再通后可获得治愈，而发病至溶栓时间1～6 h的患者，脑水肿的发生往往无法避免，应在保证脑内循环的同时，注重患者全身状况调节，合理应用治疗药物，以促进患者脑水肿症状的改善，减轻脑水肿对神经功能造成损伤。
参 考 文 献
[1] STRBIAN D，MERETOJA A，PUTAALA J，et al. Cerebral edema in acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis[J]. Int J Stroke，2012， 8（7）： 529-534.
[2] Group T S T T C. Details of a prospective protocol for a collaborative meta-analysis of individual participant data from all randomized trials of intravenous rt-PA vs. control： statistical analysis plan for the Stroke Thrombolysis Trialists’ Collaborative meta-analysis[J]. Int J Stroke， 2013， 8（4）： 278.
[3] KHATRI R，MCKINNEY AM，SWENSON B， et al. Blood-brain barrier， reperfusion injury， and hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke[J]. Neurology， 2012， 79（13 Supplement 1）： S52-S57.
[4] 潘红， 孙芳玲， 王文， 等. 缺血性脑卒中的治疗药物及其有效治疗时间窗的研究进展[J]. 中国康复理论与实践， 2013， 19（3）： 201-203.
[5] 中华医学会神经病学分会. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J]. 中华神经科杂志， 2015， 48（4）：246-257.
[6] 石向群.水通道蛋白4在缺血性脑水肿中的作用机制研究[D].苏州：苏州大学，2003.
[7] HURFORD R，REZVANI S，KREIMEI M，et al. Incidence，predictors and clinical characteristics of orolingual angio-oedema complicating thrombolysis with tissue plasminogen activator for ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2015， 86（5）： 520-523.
[8] Campbell B C V， Christensen S， Parsons M W， et al. Advanced imaging improves prediction of hemorrhage after stroke thrombolysis[J]. Ann Neurol.， 2013， 73（4）： 510-519. [9] 汪国宏， 朱幼玲， 穆燕芳， 等. 脑卒中患者血清同型半胱氨酸水平变化及其与神经功能缺损程度的关系[J]. 山东医药， 2013， 53（32）： 22-24.
[10] Strbian D， Sairanen T， Meretoja A， et al. Patient outcomes from symptomatic intracerebral hemorrhage after stroke thrombolysis[J]. Neurology， 2011， 77（4）： 341-348.
[11] 宋姗姗， 潘速跃. 离子转运/交换蛋白在缺血性脑卒中后脑水肿中的作用机制[J]. 中华神经医学杂志， 2014， 13（3）： 308-311.
[12] Menon B K， Bal S， Modi J， et al. Anterior temporal artery sign in CT angiography predicts reduced fatal brain edema and mortality in acute M1 middle cerebral artery occlusions[J]. J Neuroimaging， 2012， 22（2）： 145-148.
[13] Meretoja A， Strbian D， Mustanoja S， et al. Reducing in-hospital delay to 20 minutes in stroke thrombolysis[J]. Neurology， 2012， 79（4）： 306-313.
[14] Liu J， Jin X， Liu K J， et al. Matrix metalloproteinase-2-mediated occludin degradation and caveolin-1-mediated claudin-5 redistribution contribute to blood–brain barrier damage in early ischemic stroke stage[J]. J Neurosci， 2012， 32（9）： 3044-3057.
[15] Mazya M V， Bovi P， Castillo J， et al. External validation of the SEDAN score for prediction of intracerebral hemorrhage in stroke thrombolysis[J]. Stroke， 2013， 44（6）： 1595-1600.
[关键词] 动脉溶栓；血管再通；急性缺血性脑卒中；脑水肿；预后
中图分类号：R743.3 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2016）03-021-03
DOI：10.11876/mimt201603008
动脉早期溶栓是治疗急性缺血性脑卒中（Acute ischemic stroke，AIS）的重要手段，是减轻患者缺血再灌注损伤、改善预后的关键[1-2]。但近年来，有学者发现，动脉溶栓血管再通后，患者脑水肿的发生几乎无法避免[3]。患者极有可能因脑水肿导致脑组织功能、结构损害，引发意识障碍甚至死亡。因此，笔者选取我院75例AIS患者进行研究，观察不同动脉溶栓时间，血管再通后脑水肿对AIS患者预后的影响。
1 一般资料
1.1 病例资料
回顾我院2010年6月—2014年6月收治诊断明确[4]，随访时间1年以上，病例及随访资料完整的75例AIS患者资料。排除已出现神经性吞咽功能障碍、意识障碍等症状的重度脑卒中患者[5]及伴发脑外伤、脑出血或急性脑干病变者。按照其发病至溶栓时间分为0～1 h组（n=18）、1～3 h组（n=31）及3～6 h组（n=26）。各组患者基线临床资料比较见表1。除发病至溶栓时间外，其年龄、性别比例、并发症等指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），本临床研究具有可比性。
1.2 治疗方法
动脉溶栓治疗参照文献[6]。术后各组患者接受AIS常规监护治疗[7]，在此基础上加用依达拉奉及维生素C静脉滴注，加强脑组织保护。调整患者血糖、血压、血脂水平，维持水电解质及酸碱平衡，待患者状态稳定后，及时行脑血管病二级预防治疗[8]。
1.3 观察指标
头颅CT观察脑水肿发生率、表现及最终结果。
对各组患者溶栓前、溶栓后7 d、溶栓后1年美国国立卫生神经功能缺损评分（National institutes of health stroke scale，NIHSS）评分进行评价，于末次随访时，参照文献进行预后判断[9]：1）基本痊愈：NIHSS评分降低>90%；2）显著进步：NIHSS评分降低46%～90%；3）进步：NIHSS评分降低18%～45%；4）无变化：NIHSS评分降低<17%或增加<18%；5）恶化：NIHSS评分增加≥18%。总有效率=基本痊愈率+显著进步率+进步率。
在溶栓后1年，使用改良Ranking量表（Modified ranking scale，MRS）评分及巴塞尔指数（Barthel index，BI）观察患者生活能力恢复情况：MRS评分0～1分或BI≥95分为预后良好。
1.4 统计方法
所有数据采用SPSS18.0进行分析，计数资料以（n/%）表示，χ2检验，计量资料以（x±s）表示，t检验，以P<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 各组脑水肿发生率、表现及最终结果
至随访结束时，0～1 h组患者血管再通后均未出现脑水肿，1～3 h组及3～6 h组患者血管再通后均全部出现脑水肿。末次随访时，1～3 h组及3～6 h组患者脑水肿部位均出现了明显的软化灶。
2.2 各组患者NIHSS评分变化比较
各组患者溶栓后NIHSS评分均较溶栓前显著下降，1～3 h组、3～6 h组各时期NIHSS评分均高于0～1 h
组，差异有统计学意义（P<0.05），1～3 h组、3～6 h
组各时期组间NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.3 各组患者神经功能及生活能力疗效比较
3组MRS 0～1分患者分别为100.0%（18/18）、77.4%（24/31）、69.2%（18/26）。BI≥95分患者分别为100.0%（18/18）、83.9%（26/31）、73.1%（19/26）。0～1 h组基本痊愈17例，显著进步1例，总有效率100.0%，1～3 h组、3～6 h组神经功能改善总有效率、生活能力恢复预后良好率显著低于0～1 h组，差异有统计学意义（P<0.05），1～3 h组、3～6 h组组间神经功能改善总有效率、生活能力恢复预后良好率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。 3 讨论
动脉溶栓是AIS患者在溶栓时间窗内（6 h之内）的首选治疗方案，与静脉溶栓相比，该方案能够有效控制药物局部血药浓度、总剂量，从而在减少溶栓后并发症的同时，达到更高的栓塞血管再通率，在恢复梗死区域血流灌注、降低患者死亡率及残疾率等方面有着重要意义[10]。但有研究显示，动脉溶栓易引发患者脑水肿。
脑水肿是脑组织对各类致病因素的非特异性反应，主要病理生理改变为脑内水分增加、脑容积上升。在本次研究中，发病至溶栓时间0～1 h的患者，血管再通后均未发生脑水肿，但发病至溶栓时间在1～6 h范围的患者，血管再通后全部发生脑水肿，发生率高达100%，与宋姗姗等[11]报道一致，表明发病时间1～6 h的患者，动脉溶栓血管再通后，脑水肿的发生几乎是无法避免的。脑水肿的常见类型包括血源性、细胞毒性和间质性三种，其中血源性脑水肿的水肿程度、可逆性与患者脑缺血缺氧时间呈正相关[12]，但本研究1～3 h组患者与3～6 h组患者NIHSS评分比较，差异无统计学意义，故考虑患者脑水肿的发生发展与细胞毒性和间质病变有关，脑内侧支循环的开放在一定程度上抑制了血源性水肿的发生。
AIS发生后，脑组织出现明显缺血缺氧状态，可引发神经细胞出现肿胀、变性、坏死、凋亡、增生等一系列病理反应，同时，动脉血管的急性闭塞，可使下游血管及脑组织无法得到灌注，持续缺氧、缺血，可使血管内皮受到损伤，继而引发血脑屏障破坏，脑水肿向血源性发展[13]。在本次研究中，1～3 h组、3～6 h组患者神经功能得到了显著改善，但末次随访时，其脑水肿部位均出现了明显软化灶，在当前医疗技术水平下，尚缺乏降低脑水肿发生率手段。
本研究57例发生脑水肿患者，其颅内压并未见明显升高，因此，可酌情应用自由基清除剂、钙离子拮抗剂、脑保护剂等药物，以降低脑水肿对患者神经功能造成的不良影响[14]。AIS患者血管再通后，局部循环得到了有效恢复，脑水肿的危险因素有所减少，因此，保证患者全身状况是促进脑功能恢复的重要环节。需要注意的是，甘露醇等高渗性脱水药物易带来全身性不良反应，应避免应用[15]。建议对患者生命体征、饮食、大小便状态进行密切监测，实施合理的康复锻炼及二级预防治疗，尽最大限度消除脑水肿带来的不良影响。
综上所述，AIS治疗的时间窗极为狭窄。发病时间在1 h以内的AIS患者，经动脉溶栓血管再通后可获得治愈，而发病至溶栓时间1～6 h的患者，脑水肿的发生往往无法避免，应在保证脑内循环的同时，注重患者全身状况调节，合理应用治疗药物，以促进患者脑水肿症状的改善，减轻脑水肿对神经功能造成损伤。
参 考 文 献
[1] STRBIAN D，MERETOJA A，PUTAALA J，et al. Cerebral edema in acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis[J]. Int J Stroke，2012， 8（7）： 529-534.
[2] Group T S T T C. Details of a prospective protocol for a collaborative meta-analysis of individual participant data from all randomized trials of intravenous rt-PA vs. control： statistical analysis plan for the Stroke Thrombolysis Trialists’ Collaborative meta-analysis[J]. Int J Stroke， 2013， 8（4）： 278.
[3] KHATRI R，MCKINNEY AM，SWENSON B， et al. Blood-brain barrier， reperfusion injury， and hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke[J]. Neurology， 2012， 79（13 Supplement 1）： S52-S57.
[4] 潘红， 孙芳玲， 王文， 等. 缺血性脑卒中的治疗药物及其有效治疗时间窗的研究进展[J]. 中国康复理论与实践， 2013， 19（3）： 201-203.
[5] 中华医学会神经病学分会. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J]. 中华神经科杂志， 2015， 48（4）：246-257.
[6] 石向群.水通道蛋白4在缺血性脑水肿中的作用机制研究[D].苏州：苏州大学，2003.
[7] HURFORD R，REZVANI S，KREIMEI M，et al. Incidence，predictors and clinical characteristics of orolingual angio-oedema complicating thrombolysis with tissue plasminogen activator for ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2015， 86（5）： 520-523.
[8] Campbell B C V， Christensen S， Parsons M W， et al. Advanced imaging improves prediction of hemorrhage after stroke thrombolysis[J]. Ann Neurol.， 2013， 73（4）： 510-519. [9] 汪国宏， 朱幼玲， 穆燕芳， 等. 脑卒中患者血清同型半胱氨酸水平变化及其与神经功能缺损程度的关系[J]. 山东医药， 2013， 53（32）： 22-24.
[10] Strbian D， Sairanen T， Meretoja A， et al. Patient outcomes from symptomatic intracerebral hemorrhage after stroke thrombolysis[J]. Neurology， 2011， 77（4）： 341-348.
[11] 宋姗姗， 潘速跃. 离子转运/交换蛋白在缺血性脑卒中后脑水肿中的作用机制[J]. 中华神经医学杂志， 2014， 13（3）： 308-311.
[12] Menon B K， Bal S， Modi J， et al. Anterior temporal artery sign in CT angiography predicts reduced fatal brain edema and mortality in acute M1 middle cerebral artery occlusions[J]. J Neuroimaging， 2012， 22（2）： 145-148.
[13] Meretoja A， Strbian D， Mustanoja S， et al. Reducing in-hospital delay to 20 minutes in stroke thrombolysis[J]. Neurology， 2012， 79（4）： 306-313.
[14] Liu J， Jin X， Liu K J， et al. Matrix metalloproteinase-2-mediated occludin degradation and caveolin-1-mediated claudin-5 redistribution contribute to blood–brain barrier damage in early ischemic stroke stage[J]. J Neurosci， 2012， 32（9）： 3044-3057.
[15] Mazya M V， Bovi P， Castillo J， et al. External validation of the SEDAN score for prediction of intracerebral hemorrhage in stroke thrombolysis[J]. Stroke， 2013， 44（6）： 1595-1600.