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［摘 要］ 目的探讨三磷酸腺苷结合盒转运子A1(ATP binding cassette transporter 1,ABCA1)基因R219K 多态性与冠心病(coronary heart disease, CHD)易感性的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR_RFLP)方法检测了162例冠心病患者和186名 对照的ABCA1基因R219K基因型和等位基因的分布。结果 两组基因型频率 均符合Hardy_Weinberg平衡。对照组的RK和KK基因型的频率显著高于CHD组（73.66%比56 .17%,P＜0.05），同样,对照组K等位基因的频率显著高于CHD组（48.66%比36.11% ，P＜0.01）。调整年龄、性别、体重指数、吸烟和高血压等因素后，携带至少1个21 9K等位基因的个体显著减少患冠心病的危险(OR=0.38;95% CI=0.22-0.65)。结 论 ABCA1基因R219K多态性与中国温州汉族人群冠心病的遗传易感性相关，其中K 等位基因可能是冠心病的保护因子。
［关键词］ 冠心病;三磷酸腺苷结合盒转运子A1;多态性
中图分类号：R541.4 文献标识码：A 文章编号：1009_816X(2008)05_030 4_04
流行病学研究显示低血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL_C)水平是冠心病独立的预测因子和重要 的危险因素。血浆HDL_C水平受许多遗传和环境因素的影响，ABCA1活性是血浆HDL_C水平的 一个重要决定因素［1］，ABCA1在胆固醇逆转运过程中起第一步限速作用［2］ 。近来，国外文献报道，ABCA1基因的某些单核苷酸多态性与CHD易感性有着一定的关联性 ,其中R219K多态性在不同人群中表现为与降低的CHD危险性相关［3,4］。本文探讨中 国温州汉族人群冠心病患病风险和ABCA1基因R219K多态性的关系,并分析这个多态性对血脂 的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料：病例为（2004年1月至2006年7月）温州医学院附属第一医院心血管内科住 院的患者。冠心病组162例，其中男121例,女41例，年龄48～81(平均68.3±10.4)岁。冠 心病组中74例为急性心肌梗死患者，急性心肌梗死的诊断标准符合中华医学会心血管病学分 会2001年修订的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》中的诊断标准［5］，其余病人均 经冠状动脉造影证实，即左主干、右冠、左前降支、左回旋支中有一支以上狭窄≥50%。对 照组186例，其中男123例,女63例，年龄45～76(平均63.5±10.3）岁。对照组中，52例 为经冠状动脉造影排除冠心病的同期住院患者，其余对象为同期在我院体检中心体检的健康 对照（均无冠心病史，心电图检查无冠心病证据，并且排除恶性肿瘤，免疫炎症性疾病和肝 肾功能不全者）。所有的研究对象均来自汉族人群，无亲缘关系。
1.2 方法：
1.2.1 血脂水平的检测：研究对象均采用空腹12h后抽取外周血5mL测定血脂水平。TG和T C(总胆固醇)采用氧化酶法测定,HDL_C、LDL_C(低密度脂蛋白胆固醇)用直接法测定。
1.2.2 基因组DNA提取：抽取研究对象的空腹静脉血2ml,以EDTA抗凝。采用人类基因组D NA提取试剂盒(Gentra公司)从300ul全血中提取基因组DNA，然后放在-70℃下保存。
1.2.3 PCR和基因定型：PCR引物根据GENBANK所收录的全序列(登录号:NM-005502)并参照 文献［6］,由上海生物工程公司合成,上游引物：5'_GCAAGGCTACCAGTTACATTTGACAAG _3',下 游引物：5'_GATTGGCTTCAGGATGTCCATGTTGG_3'。反应使用Mastercyler 533型PCR扩增仪。P CR体系为20μl，含有基因组DNA0.2～0.6μg，上下游引物各0.5umol/L，0.2mmol/L的4 种dNTP，2.0mmol/L的MgCl2，1U Taq DAN聚合酶，10×buffer 2μl，用去离子水补充至 20μl。扩增程序为：94℃预变性4分钟；94℃变性1分钟、56℃退火30秒、72℃延伸45秒， 共35循环；最后72℃延伸7分钟，扩增出大小为166bp的DNA片段。扩增产物用XagI特异性限 制内切酶在37℃水浴消化4小时后，2.5%琼脂糖凝胶电泳并在凝胶成像系统里判断酶切结果 。
1.3 统计学分析：用SPSS13.0软件包进行统计分析。计量资料的组间比较采用t检验，两 组 以上比较采用方差分析，计数资料的组间比较采用卡方检验。基因型和等位基因与冠心病的 相关性采用比数比(OR,odds ratio)及其95%的可信区间(CI, confidence intervals)来表 示，并用Logistic回归来排除年龄，性别，以及冠心病的其他危险因素的影响。检验水准 采用P=0.05。
2 结果
2.1 两组临床资料比较：两组间性别构成比以及血浆TC、LDL_C、HDL_C水平差异无显著 性，其余的均具有统计学差异。在多因素统计分析中对这些因素进行了校正，见表1。
2.2 基因型鉴定：含R219K多态性位点的PCR扩增产物长166bp，K等位基因存在限制性内切 酶XagI切点,从而导致3种基因型的出现:RR型(无酶切位点的纯合子),酶切后长度仍为166 bp;KK型(存在酶切位点的纯合子),酶切产物为101bp和65bp两个片段;RK型(3种片段的杂合子 ),酶切产物为166bp、101bp、65bp的3个片段(图1)。
2.3 基因型和等位基因频率比较:表2和表3示ABCA1基因型和等位基因在冠心病组和对照组 中的分布情况。两组基因型的分布均符合Hardy_Weinberg遗传平衡定律。在162例冠心病人 中，基因型的分布为RR71例，RK65例，KK26例；而186例对照中，基因型的分布为RR49例，RK93例，KK44例， 两组分布具有显著性差异（x2=12.06,P＜0.01）。冠心病组R等位 基因频率为63.89%，K等位基因频率为36.11%；对照组R等位基因频率为51.34%，K等位基 因频率为48.66%，两组分布具有显著性差异(x2=11.13,P＜0.01)。调整年龄、性 别、体重指数、吸烟和高血压等因素后，携带219KK基因型的个体较219RR携带者罹患冠心病 的风险显著减少(OR=0.34;95%CI=0.18-0.69),而携带至少1个219K等位基因的个体也显著 减少患冠心病的危险(OR=0.38;95% CI=0.22-0.65)。
2.4 不同基因型患者间血脂水平的比较:将正常对照组分成K等位基因携带者和非携带者两 个亚组,比较两个亚组间血清血脂成分水平的差异。K非携带者血清TG和LDL_C高于K携带者， K 携带者HDL_C高于K非携者，两型比较均未见显著统计学意义（P＞0.05），见表4。
3 讨论
本研究在中国温州汉族人群中进行ABCA1基因R219K多态性与冠心病遗传易感性的关联研究。 研究人群ABCA1基因R219K多态性的分布符合Hardy_Weinberg遗传平衡定律，表明该人群具有 较好的代表性。本文结果显示，正常对照组R219K位点（RK+KK）基因型和K等位基因显著高 于冠心病组,提示K等位基因携带状态是冠心病发病的一个保护因子,K等位基因携带者血清 HDL_C水平高于RR基因型者，但未达显著统计学意义。
低HDL_C水平是发生冠心病及严重程度的一个主要的独立的危险因子。HDL_C的抗动脉粥样硬 化的功能与它促进胆固醇从外周细胞转运到肝脏(即胆固醇的逆向转运)有关［7］。1 999年， 人们阐明ABCA1基因缺陷是Tangier病的病因。Tangier病是一种罕见的常染色体隐性遗传性 疾病,是由于ABCA1基因的突变使细胞内胆固醇流出障碍,导致网状内皮细胞及巨噬细胞内胆 固醇沉积所致,主要表现为极度减少的血浆HDL_C水平,胆固醇的外流减少和明显增加的冠心 病患病风险［8］。之后，人们发现ABCA1基因变异与血清HDL_C水平变化密切相关。A BCA1活性是血浆HDL_C水平的一个重要决定因素［1］,突变可导致胆固醇代谢异常。
人类ABCA1基因位于9q31,约149kb,包括1453bp启动子及50个外显子,其所编码的ABCA1是由22 61个氨基酸组成的膜蛋白。ABCA1促进细胞内的胆固醇和磷脂(主要是卵磷脂)转运至HDL前体 apoA,因此该蛋白在逆转运过程中起第一步限速作用。ABCA1基因在白细胞、巨噬细胞和肝 、肺、肾上腺及胎盘组织高度表达。此外，作为胆固醇转运子，ABCA1可以保护内皮的信号 传导通路，已经发现ABCA1杂合子会损害一氧化氮活性，影响内皮功能［9］。
至今为止，已发现90多个与疾病相关的ABCA1基因变异或SNP位点,这些SNP在人群中的发生率 差异很大。R219K多态是ABCA1基因第219密码子G→A转换,导致Arg→Lys氨基酸替代，可能会 影响蛋白质的功能。国外报告，这个多态性与冠心病的危险性相关，K等位基因是冠心病的 保护因子［3,4］。对于是否同时伴有血浆HDL_C水平显著改变，研究结果并不一致。 我们中国温州汉族人群中的研究结果显示对照组的RK和KK基因型的频率显著高于CHD组（73 .66%比56.17%,P＜0.05），同样,对照组K等位基因的频率显著高于CHD组（48.66% 比36.11%，P＜0.01）。调整年龄、性别、体重指数、吸烟和高血压等因素后，携 带至少1个219K等位基因的个体显著减少患冠心病的危险(OR=0.38;95% CI=0.22-0.65) 。因此，可以认为ABCA1基因R219K多态性与中国温州汉族人群冠心病的遗传易感性相关，其 中K等位基因是冠心病的保护因子。
冠心病组的血脂水平可能受到调脂药物治疗和心肌梗死事件的影响,关于血清脂质水平和基 因变异的相关性我们仅在对照组中进行。本文结果显示，对照组中K等位基因携带者血清HDL _C水平与非携带者相比，两者未见显著差异，与Frikke_Schmidt等［10］研究相似。 因此，我 们推测单个R219K核苷酸多态性对血清HDL_C水平影响甚微，R219K多态性可能跟其它多态位 点有连锁作用，或者R219K的功能效应只在特定的遗传和环境背景下才具有显著意义，有待 进一步研究。
总之，本文结果提示ABCA1基因R219K多态性与中国温州汉族人群冠心病的遗传易感性相关 ，其中K等位基因可能是冠心病的保护因子，这种作用不伴有血浆HDL_C水平的显著改变。今 后尚需大样本的进一步研究证实。
参考文献
［1］Oram JF.Tangier disease and ABCA1［J］.Biochim Biophys Acta， 2000,
1529(1-3):321-330.
［2］Singaraja RR,Brunham LR, Visscher H, et al. Efflux and Atherosclerosis. Th e Clinical and Biochemical Impact of Variations in the ABCA1 gene［J］. A rterio scler Thromb Vasc Biol, 2003, 23(8): 1322-1332.
［3］Clee SM, Zwinderman AH, Engert JC, et al.Common genetic variation in ABCA1
is associated with altered lipoprotein levels and a modified risk for coronary a rtery disease［J］.Circulation, 2001, 103(9):1198-1205.
［4］ Tregouet DA, Ricard S, Nicaud V,et al. In_Depth Haplotype Analysis of ABCA 1 Gene Polymorphisms in Relation to Plasma ApoA1 Levels and Myocardial Infarctio n［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004，24(4):775-781.
［5］ 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会，中国循环杂志编辑委员 会.急性心肌梗死诊断和治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2001,29(12):710-725.
［6］ Cenarro A, ArtiedaM, Castillo S, et al.A common variant in the ABCA1 gene
is associated with a lower risk for premature coronary heart disease in familial
hypercholesterolaemia［J］. J Med Genet, 2003, 40(3): 163-168.
［7］ Attie AD, Kastelein JP, Hayden MR. Pivotal role of ABCA1 in reverse choles terol transport influencing HDL levels and susceptibility to atherosclerosis［J ］ J. Lipid Res, 2001,42(11):1717-1726.
［8］ Soro_Paavonen A, Naukkarinen J, Lee_Rueckert M,et al. Common ABCA1 variant s, HDL levels, and cellular cholesterol efflux in subjects with familial low HDL ［J］. J Lipid Res, 2007,48(6):1409-1416.
［9］Bisoendial RJ, Hovingh GK, Levels JH, et al. Restoration of endothelial fun ction by increasing high_density lipoprotein in subjects with isolated low high_ density lipoprotein［J］. Circulation, 2003,107(23):2944-2948.
［10］Frikke_Schmidt R, Nordestgaard BG, Jensen GB, et al. Genetic variation in
ABCA1 predicts ischemic heart disease in the general population［J］. Arteriosc ler Thromb Vasc Biol, 2008,28(1):180-186.
［关键词］ 冠心病;三磷酸腺苷结合盒转运子A1;多态性
中图分类号：R541.4 文献标识码：A 文章编号：1009_816X(2008)05_030 4_04
流行病学研究显示低血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL_C)水平是冠心病独立的预测因子和重要 的危险因素。血浆HDL_C水平受许多遗传和环境因素的影响，ABCA1活性是血浆HDL_C水平的 一个重要决定因素［1］，ABCA1在胆固醇逆转运过程中起第一步限速作用［2］ 。近来，国外文献报道，ABCA1基因的某些单核苷酸多态性与CHD易感性有着一定的关联性 ,其中R219K多态性在不同人群中表现为与降低的CHD危险性相关［3,4］。本文探讨中 国温州汉族人群冠心病患病风险和ABCA1基因R219K多态性的关系,并分析这个多态性对血脂 的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料：病例为（2004年1月至2006年7月）温州医学院附属第一医院心血管内科住 院的患者。冠心病组162例，其中男121例,女41例，年龄48～81(平均68.3±10.4)岁。冠 心病组中74例为急性心肌梗死患者，急性心肌梗死的诊断标准符合中华医学会心血管病学分 会2001年修订的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》中的诊断标准［5］，其余病人均 经冠状动脉造影证实，即左主干、右冠、左前降支、左回旋支中有一支以上狭窄≥50%。对 照组186例，其中男123例,女63例，年龄45～76(平均63.5±10.3）岁。对照组中，52例 为经冠状动脉造影排除冠心病的同期住院患者，其余对象为同期在我院体检中心体检的健康 对照（均无冠心病史，心电图检查无冠心病证据，并且排除恶性肿瘤，免疫炎症性疾病和肝 肾功能不全者）。所有的研究对象均来自汉族人群，无亲缘关系。
1.2 方法：
1.2.1 血脂水平的检测：研究对象均采用空腹12h后抽取外周血5mL测定血脂水平。TG和T C(总胆固醇)采用氧化酶法测定,HDL_C、LDL_C(低密度脂蛋白胆固醇)用直接法测定。
1.2.2 基因组DNA提取：抽取研究对象的空腹静脉血2ml,以EDTA抗凝。采用人类基因组D NA提取试剂盒(Gentra公司)从300ul全血中提取基因组DNA，然后放在-70℃下保存。
1.2.3 PCR和基因定型：PCR引物根据GENBANK所收录的全序列(登录号:NM-005502)并参照 文献［6］,由上海生物工程公司合成,上游引物：5'_GCAAGGCTACCAGTTACATTTGACAAG _3',下 游引物：5'_GATTGGCTTCAGGATGTCCATGTTGG_3'。反应使用Mastercyler 533型PCR扩增仪。P CR体系为20μl，含有基因组DNA0.2～0.6μg，上下游引物各0.5umol/L，0.2mmol/L的4 种dNTP，2.0mmol/L的MgCl2，1U Taq DAN聚合酶，10×buffer 2μl，用去离子水补充至 20μl。扩增程序为：94℃预变性4分钟；94℃变性1分钟、56℃退火30秒、72℃延伸45秒， 共35循环；最后72℃延伸7分钟，扩增出大小为166bp的DNA片段。扩增产物用XagI特异性限 制内切酶在37℃水浴消化4小时后，2.5%琼脂糖凝胶电泳并在凝胶成像系统里判断酶切结果 。
1.3 统计学分析：用SPSS13.0软件包进行统计分析。计量资料的组间比较采用t检验，两 组 以上比较采用方差分析，计数资料的组间比较采用卡方检验。基因型和等位基因与冠心病的 相关性采用比数比(OR,odds ratio)及其95%的可信区间(CI, confidence intervals)来表 示，并用Logistic回归来排除年龄，性别，以及冠心病的其他危险因素的影响。检验水准 采用P=0.05。
2 结果
2.1 两组临床资料比较：两组间性别构成比以及血浆TC、LDL_C、HDL_C水平差异无显著 性，其余的均具有统计学差异。在多因素统计分析中对这些因素进行了校正，见表1。
2.2 基因型鉴定：含R219K多态性位点的PCR扩增产物长166bp，K等位基因存在限制性内切 酶XagI切点,从而导致3种基因型的出现:RR型(无酶切位点的纯合子),酶切后长度仍为166 bp;KK型(存在酶切位点的纯合子),酶切产物为101bp和65bp两个片段;RK型(3种片段的杂合子 ),酶切产物为166bp、101bp、65bp的3个片段(图1)。
2.3 基因型和等位基因频率比较:表2和表3示ABCA1基因型和等位基因在冠心病组和对照组 中的分布情况。两组基因型的分布均符合Hardy_Weinberg遗传平衡定律。在162例冠心病人 中，基因型的分布为RR71例，RK65例，KK26例；而186例对照中，基因型的分布为RR49例，RK93例，KK44例， 两组分布具有显著性差异（x2=12.06,P＜0.01）。冠心病组R等位 基因频率为63.89%，K等位基因频率为36.11%；对照组R等位基因频率为51.34%，K等位基 因频率为48.66%，两组分布具有显著性差异(x2=11.13,P＜0.01)。调整年龄、性 别、体重指数、吸烟和高血压等因素后，携带219KK基因型的个体较219RR携带者罹患冠心病 的风险显著减少(OR=0.34;95%CI=0.18-0.69),而携带至少1个219K等位基因的个体也显著 减少患冠心病的危险(OR=0.38;95% CI=0.22-0.65)。
2.4 不同基因型患者间血脂水平的比较:将正常对照组分成K等位基因携带者和非携带者两 个亚组,比较两个亚组间血清血脂成分水平的差异。K非携带者血清TG和LDL_C高于K携带者， K 携带者HDL_C高于K非携者，两型比较均未见显著统计学意义（P＞0.05），见表4。
3 讨论
本研究在中国温州汉族人群中进行ABCA1基因R219K多态性与冠心病遗传易感性的关联研究。 研究人群ABCA1基因R219K多态性的分布符合Hardy_Weinberg遗传平衡定律，表明该人群具有 较好的代表性。本文结果显示，正常对照组R219K位点（RK+KK）基因型和K等位基因显著高 于冠心病组,提示K等位基因携带状态是冠心病发病的一个保护因子,K等位基因携带者血清 HDL_C水平高于RR基因型者，但未达显著统计学意义。
低HDL_C水平是发生冠心病及严重程度的一个主要的独立的危险因子。HDL_C的抗动脉粥样硬 化的功能与它促进胆固醇从外周细胞转运到肝脏(即胆固醇的逆向转运)有关［7］。1 999年， 人们阐明ABCA1基因缺陷是Tangier病的病因。Tangier病是一种罕见的常染色体隐性遗传性 疾病,是由于ABCA1基因的突变使细胞内胆固醇流出障碍,导致网状内皮细胞及巨噬细胞内胆 固醇沉积所致,主要表现为极度减少的血浆HDL_C水平,胆固醇的外流减少和明显增加的冠心 病患病风险［8］。之后，人们发现ABCA1基因变异与血清HDL_C水平变化密切相关。A BCA1活性是血浆HDL_C水平的一个重要决定因素［1］,突变可导致胆固醇代谢异常。
人类ABCA1基因位于9q31,约149kb,包括1453bp启动子及50个外显子,其所编码的ABCA1是由22 61个氨基酸组成的膜蛋白。ABCA1促进细胞内的胆固醇和磷脂(主要是卵磷脂)转运至HDL前体 apoA,因此该蛋白在逆转运过程中起第一步限速作用。ABCA1基因在白细胞、巨噬细胞和肝 、肺、肾上腺及胎盘组织高度表达。此外，作为胆固醇转运子，ABCA1可以保护内皮的信号 传导通路，已经发现ABCA1杂合子会损害一氧化氮活性，影响内皮功能［9］。
至今为止，已发现90多个与疾病相关的ABCA1基因变异或SNP位点,这些SNP在人群中的发生率 差异很大。R219K多态是ABCA1基因第219密码子G→A转换,导致Arg→Lys氨基酸替代，可能会 影响蛋白质的功能。国外报告，这个多态性与冠心病的危险性相关，K等位基因是冠心病的 保护因子［3,4］。对于是否同时伴有血浆HDL_C水平显著改变，研究结果并不一致。 我们中国温州汉族人群中的研究结果显示对照组的RK和KK基因型的频率显著高于CHD组（73 .66%比56.17%,P＜0.05），同样,对照组K等位基因的频率显著高于CHD组（48.66% 比36.11%，P＜0.01）。调整年龄、性别、体重指数、吸烟和高血压等因素后，携 带至少1个219K等位基因的个体显著减少患冠心病的危险(OR=0.38;95% CI=0.22-0.65) 。因此，可以认为ABCA1基因R219K多态性与中国温州汉族人群冠心病的遗传易感性相关，其 中K等位基因是冠心病的保护因子。
冠心病组的血脂水平可能受到调脂药物治疗和心肌梗死事件的影响,关于血清脂质水平和基 因变异的相关性我们仅在对照组中进行。本文结果显示，对照组中K等位基因携带者血清HDL _C水平与非携带者相比，两者未见显著差异，与Frikke_Schmidt等［10］研究相似。 因此，我 们推测单个R219K核苷酸多态性对血清HDL_C水平影响甚微，R219K多态性可能跟其它多态位 点有连锁作用，或者R219K的功能效应只在特定的遗传和环境背景下才具有显著意义，有待 进一步研究。
总之，本文结果提示ABCA1基因R219K多态性与中国温州汉族人群冠心病的遗传易感性相关 ，其中K等位基因可能是冠心病的保护因子，这种作用不伴有血浆HDL_C水平的显著改变。今 后尚需大样本的进一步研究证实。
参考文献
［1］Oram JF.Tangier disease and ABCA1［J］.Biochim Biophys Acta， 2000,
1529(1-3):321-330.
［2］Singaraja RR,Brunham LR, Visscher H, et al. Efflux and Atherosclerosis. Th e Clinical and Biochemical Impact of Variations in the ABCA1 gene［J］. A rterio scler Thromb Vasc Biol, 2003, 23(8): 1322-1332.
［3］Clee SM, Zwinderman AH, Engert JC, et al.Common genetic variation in ABCA1
is associated with altered lipoprotein levels and a modified risk for coronary a rtery disease［J］.Circulation, 2001, 103(9):1198-1205.
［4］ Tregouet DA, Ricard S, Nicaud V,et al. In_Depth Haplotype Analysis of ABCA 1 Gene Polymorphisms in Relation to Plasma ApoA1 Levels and Myocardial Infarctio n［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004，24(4):775-781.
［5］ 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会，中国循环杂志编辑委员 会.急性心肌梗死诊断和治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2001,29(12):710-725.
［6］ Cenarro A, ArtiedaM, Castillo S, et al.A common variant in the ABCA1 gene
is associated with a lower risk for premature coronary heart disease in familial
hypercholesterolaemia［J］. J Med Genet, 2003, 40(3): 163-168.
［7］ Attie AD, Kastelein JP, Hayden MR. Pivotal role of ABCA1 in reverse choles terol transport influencing HDL levels and susceptibility to atherosclerosis［J ］ J. Lipid Res, 2001,42(11):1717-1726.
［8］ Soro_Paavonen A, Naukkarinen J, Lee_Rueckert M,et al. Common ABCA1 variant s, HDL levels, and cellular cholesterol efflux in subjects with familial low HDL ［J］. J Lipid Res, 2007,48(6):1409-1416.
［9］Bisoendial RJ, Hovingh GK, Levels JH, et al. Restoration of endothelial fun ction by increasing high_density lipoprotein in subjects with isolated low high_ density lipoprotein［J］. Circulation, 2003,107(23):2944-2948.
［10］Frikke_Schmidt R, Nordestgaard BG, Jensen GB, et al. Genetic variation in
ABCA1 predicts ischemic heart disease in the general population［J］. Arteriosc ler Thromb Vasc Biol, 2008,28(1):180-186.