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中图分类号：R743.3 文献标识码：A 文章编号：1672-3783(2008)-10-0011-01
关键词：急性冠脉综合征 早期 他汀类药物
急性冠脉综合征(ACS)包括：无ST段抬高的心肌梗死、ST段抬高的心肌梗死及不稳定型心绞痛。ACS患者死亡危险性主要发生在起病后前30d内。因此，完善早期治疗是增加存活率的关键。
近年来对ACS的早期药物治疗方面进行了大量研究，其一是抗血小板和抗栓治疗。大量研究表明，阿司匹林能使死亡和非致死性心肌梗死减少接近50％。一项汇总分析表明，在阿司匹林治疗的基础上使用普通肝素或低分子肝素，可使不稳定型心绞痛患者心肌梗死减少33％。静脉使用血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂的多数研究表明，该类药能进一步增加益处。尽管上述抗血小板和抗栓治疗明显减少ACS冠脉事件发生率，但缺血事件发作仍比稳定性冠脉病变者高出数倍，对其早期治疗仍必须加以改进。
新近完成的TACTICS-TIMI18研究显示：对中、高危ACS早期介入能明显减少致死与非致死事件的发生，说明改进ACS早期治疗方案确可进一步获益。但是早期介入总体上可以减少ACS患者事件，并不是使人人获益，还应该寻找进一步增加ACS患者生存率的其他方法。
MIRACL研究是一个由美国、欧洲、澳大利亚、南非等国家122所医院参加的多中心、随机、双盲试验，是第1个验证ACS早期开始降脂治疗降低临床事件的大型临床研究。入选患者为不稳定型心绞痛或非Q波急性心肌梗死，总数3086例。住院1～4d内随机分为阿托伐他汀(80mg，1次/d)和安慰剂治疗两组。治疗16周阿托伐他汀组LDL-C降低61％，从平均3.19mmol/L降至1.86mmol/L。安慰剂组主要终点事件发生率17.4％，阿托伐他汀组为14.8％，阿托伐他汀治疗使主要终点事件发生率降低16％(p=0.048)。明确显示：他汀类药物可显著减少ACS后早期的主要心血管病事件。同时提示：在ACS早期使用大剂量他汀类药物是安全的。
MIRACL研究结果显示，阿托伐他汀80mg/d的治疗效果与治疗前基线LDL-C水平无明确关系，因此，早期临床效果并非完全依赖于LDL-C的下降。既往大型临床研究显示，使用他汀类药物进行二级预防需要较长的时间能引起主要终点下降。早期使用他汀类药物使ACS患者获益的机制并非“降脂”的直接结果，而主要依赖于他汀类药物的降脂外作用，这些作用包括：改善血小板功能、抑制凝血因素、抑制慢性炎症过程、促进胶原纤维生成、改善内皮功能等，从而稳定斑块，防止斑块破裂和侵蚀。同时，有报道指出，使用他汀类药物能改善心肌灌注。
他汀类药物需要长期使用，坚持长期用药的关键是患者的用药依从性。ACS后早期开始治疗的好处之一就是增加患者这种依从性。ACS后的最初阶段，患者处于最危险之中，此时给药患者容易接受，对副作用担心少，对该药重视程度高，增加他们长期使用的潜意识，增加用药的依从性。CHAMP研究中，选入302例不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、缺血性心衰或血管重建的住院患者，患者出院前给予他汀类药物治疗，调整剂量使LDL-C<2.59mmol/L。1年后91％的患者仍在服用他汀类药物，表明服药顺从性很高。同时，58％的患者LDL-C降至2.59mmol/L以下。再发心肌梗死从7.8％下降到3.0％，心脏性死亡从5.1％下降到2.1％，总死亡从7.05％下降到3.4％，再住院率从15.1％减为3.1％。
研究已证实，他汀类药物对心血管事件的预防至少部分的依赖其抗炎作用。Crisby等应用普伐他汀治疗组(40mmol/L)治疗伴有高胆固醇血症的颈动脉狭窄患者，3个月后行动脉内膜斑块切除术。组织学及免疫组分析显示，治疗组标本中巨噬细胞、T细胞数量明显减少、MMP-2表达明显降低，细胞凋亡减少，而组织基质金属蛋白酶抑制物(TIMP)、胶原含量却明显增加。表明普伐他汀可促进平滑肌和较远的增生，起到稳定斑块作用。目前认为，他汀类药物可能通过多种机制达到抑制炎症的目的：①减少斑块内巨噬细胞的密度；②抑制单核细胞—巨噬细胞活性及泡沫细胞的形成；③抑制LDL的氧化修饰；④减少CRP生成的介质—TNF—a和IL-6的产生；⑤抑制细胞黏附分子、单核细胞趋化蛋白—1(MCP-1)和MMP的表达；⑥直接抑制干扰素r诱导的主要组织相容性复合物—Ⅱ(MHC-Ⅱ)的表达，进行抑制MHC—Ⅱ介导的T细胞活性。
总之，早期使用他汀类药物有以下优点：①ACS早期使用他汀类药物能减少各种试验终点的发生。②ACS早期使用他汀类药物是在抗血小板、抗栓治疗和急诊冠脉介入基础上的进一步获益。③ACS发病后不同时间、不同ACS疾病或不同处理(药物、溶栓或介入)后、不同随访时间、不同他汀品种、不同用药方法等情况下，使用他汀类药物均能使患者获益。④ACS早期使用他汀类药物即使大剂量也是安全的。⑤ACS早期使用他汀类药物增加患者长期服药的依从性。⑥ACS早期使用他汀类药物导致的益处主要与降脂外作用有关。⑦ACS早期使用他汀类药物可通过多种机制达到抑制炎性目的。
关键词：急性冠脉综合征 早期 他汀类药物
急性冠脉综合征(ACS)包括：无ST段抬高的心肌梗死、ST段抬高的心肌梗死及不稳定型心绞痛。ACS患者死亡危险性主要发生在起病后前30d内。因此，完善早期治疗是增加存活率的关键。
近年来对ACS的早期药物治疗方面进行了大量研究，其一是抗血小板和抗栓治疗。大量研究表明，阿司匹林能使死亡和非致死性心肌梗死减少接近50％。一项汇总分析表明，在阿司匹林治疗的基础上使用普通肝素或低分子肝素，可使不稳定型心绞痛患者心肌梗死减少33％。静脉使用血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂的多数研究表明，该类药能进一步增加益处。尽管上述抗血小板和抗栓治疗明显减少ACS冠脉事件发生率，但缺血事件发作仍比稳定性冠脉病变者高出数倍，对其早期治疗仍必须加以改进。
新近完成的TACTICS-TIMI18研究显示：对中、高危ACS早期介入能明显减少致死与非致死事件的发生，说明改进ACS早期治疗方案确可进一步获益。但是早期介入总体上可以减少ACS患者事件，并不是使人人获益，还应该寻找进一步增加ACS患者生存率的其他方法。
MIRACL研究是一个由美国、欧洲、澳大利亚、南非等国家122所医院参加的多中心、随机、双盲试验，是第1个验证ACS早期开始降脂治疗降低临床事件的大型临床研究。入选患者为不稳定型心绞痛或非Q波急性心肌梗死，总数3086例。住院1～4d内随机分为阿托伐他汀(80mg，1次/d)和安慰剂治疗两组。治疗16周阿托伐他汀组LDL-C降低61％，从平均3.19mmol/L降至1.86mmol/L。安慰剂组主要终点事件发生率17.4％，阿托伐他汀组为14.8％，阿托伐他汀治疗使主要终点事件发生率降低16％(p=0.048)。明确显示：他汀类药物可显著减少ACS后早期的主要心血管病事件。同时提示：在ACS早期使用大剂量他汀类药物是安全的。
MIRACL研究结果显示，阿托伐他汀80mg/d的治疗效果与治疗前基线LDL-C水平无明确关系，因此，早期临床效果并非完全依赖于LDL-C的下降。既往大型临床研究显示，使用他汀类药物进行二级预防需要较长的时间能引起主要终点下降。早期使用他汀类药物使ACS患者获益的机制并非“降脂”的直接结果，而主要依赖于他汀类药物的降脂外作用，这些作用包括：改善血小板功能、抑制凝血因素、抑制慢性炎症过程、促进胶原纤维生成、改善内皮功能等，从而稳定斑块，防止斑块破裂和侵蚀。同时，有报道指出，使用他汀类药物能改善心肌灌注。
他汀类药物需要长期使用，坚持长期用药的关键是患者的用药依从性。ACS后早期开始治疗的好处之一就是增加患者这种依从性。ACS后的最初阶段，患者处于最危险之中，此时给药患者容易接受，对副作用担心少，对该药重视程度高，增加他们长期使用的潜意识，增加用药的依从性。CHAMP研究中，选入302例不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、缺血性心衰或血管重建的住院患者，患者出院前给予他汀类药物治疗，调整剂量使LDL-C<2.59mmol/L。1年后91％的患者仍在服用他汀类药物，表明服药顺从性很高。同时，58％的患者LDL-C降至2.59mmol/L以下。再发心肌梗死从7.8％下降到3.0％，心脏性死亡从5.1％下降到2.1％，总死亡从7.05％下降到3.4％，再住院率从15.1％减为3.1％。
研究已证实，他汀类药物对心血管事件的预防至少部分的依赖其抗炎作用。Crisby等应用普伐他汀治疗组(40mmol/L)治疗伴有高胆固醇血症的颈动脉狭窄患者，3个月后行动脉内膜斑块切除术。组织学及免疫组分析显示，治疗组标本中巨噬细胞、T细胞数量明显减少、MMP-2表达明显降低，细胞凋亡减少，而组织基质金属蛋白酶抑制物(TIMP)、胶原含量却明显增加。表明普伐他汀可促进平滑肌和较远的增生，起到稳定斑块作用。目前认为，他汀类药物可能通过多种机制达到抑制炎症的目的：①减少斑块内巨噬细胞的密度；②抑制单核细胞—巨噬细胞活性及泡沫细胞的形成；③抑制LDL的氧化修饰；④减少CRP生成的介质—TNF—a和IL-6的产生；⑤抑制细胞黏附分子、单核细胞趋化蛋白—1(MCP-1)和MMP的表达；⑥直接抑制干扰素r诱导的主要组织相容性复合物—Ⅱ(MHC-Ⅱ)的表达，进行抑制MHC—Ⅱ介导的T细胞活性。
总之，早期使用他汀类药物有以下优点：①ACS早期使用他汀类药物能减少各种试验终点的发生。②ACS早期使用他汀类药物是在抗血小板、抗栓治疗和急诊冠脉介入基础上的进一步获益。③ACS发病后不同时间、不同ACS疾病或不同处理(药物、溶栓或介入)后、不同随访时间、不同他汀品种、不同用药方法等情况下，使用他汀类药物均能使患者获益。④ACS早期使用他汀类药物即使大剂量也是安全的。⑤ACS早期使用他汀类药物增加患者长期服药的依从性。⑥ACS早期使用他汀类药物导致的益处主要与降脂外作用有关。⑦ACS早期使用他汀类药物可通过多种机制达到抑制炎性目的。