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摘要： 目的 观察益赛普联合蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎（RA）的临床疗效和安全性，为不能耐受益赛普联合甲氨喋呤治疗的类风湿关节炎患者找到长期安全、有效的治疗方案提供临床依据。 方法 40例活动性RA患者经皮下注射益赛普25 mg，每周2次，联合口服本院院内制剂蠲痹颗粒15 g，每天3次；治疗8周。 结果 按美国风湿病学会（ACR）类风湿关节炎疗效标准，益赛普联合蠲痹颗粒治疗8周后ACR20改善率为92.31%，ACR50改善率为 46.15%，ACR70改善率为5.13%。 结论 益赛普联合蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎临床疗效显著和安全，且无其他副作用，耐受性好。
关键词： 类风湿关节炎；益赛普；蠲痹颗粒；中西结合治疗
中图分类号： R593.22 文献标志码 ：B
文章编号 ：1007-2349（2013）12-0042-02
益赛普（重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）是治疗类风湿关节炎（RA）的一种肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂，其治疗RA的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好[1]。益赛普联合甲氨蝶呤治疗RA是美国风湿病学会（ACR）推荐治疗方案[2]。但部分患者服用甲氨蝶呤会出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退、脱发、皮疹、肝损害及骨髓抑制等不良反应。本研究以益赛普联合本院院内制剂蠲痹颗粒治疗因不能耐受使用益赛普联合甲氨蝶呤不良反应的RA患者为研究对象，以观察其治疗类风湿关节炎的临床疗效和安全性为研究目的。临床疗效观察报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 2009年5月—2010年5月本院风湿科门诊及住院患者40例（其中有效病例39例）。其中男7例，女32例；年龄17～70岁，平均年龄（43.58±13.75）岁；病程（0.67-20.75）a，平均病程（6.42±5.46）a。均符合1987年美国风湿病学会制定的诊断标准[1]。所有入选病例为经过2～4周的益赛普联合甲氨蝶呤治疗后而出现恶心、呕吐及肝损害等不良反应而不能耐受的活动性类风湿关节炎，经医生评估考虑为甲氨蝶呤导致的不良反应，并中医辨证为风寒湿痹的患者。
1.2 治疗方法 蠲痹颗粒由云南中医学院第一附属医院制剂中心提供（滇药制字Z+20082554A号）规格：15 g/袋。益赛普由上海中信国健药业有限公司提供，国药准字S20050059，规格：12.5 mg/支。39例活动性RA患者经皮下注射益赛普25 mg，每周2次，联合口服蠲痹颗粒15 g，每天3次；治疗8周后专科医生对患者进行总体评价以确定是否调整治疗方案。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效性观察指标 在治疗前及治疗后4、8周分别对以下疗效性指标进行评价：双手握力、晨僵时间（以分钟计算）；关节肿胀数和关节压痛数，计算双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节、肘关节、肩关节、膝关节中有肿痛关节的数目；患者评分，医生评分，由患者和医生评估病情的整体变化程度，采用目视10 cm模拟标尺法（VAS）；ESR（魏氏法）、CRP、RF。
1.3.2 安全性 观测生命体征，血尿便常规，肝肾功能（ALT、AST、BUN、Scr）及心电图。
1.3.3 不良反应 记录治疗过程中所有药物不良事件，包括临床表现、出现时间、持续时间和转归。
1.4 统计学方法 应用SPSS13.0软件作统计分析，计量资料比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。计数资料采用频数（构成比）进行统计描述，治疗前后的变化采用成对t检验或方差分析（ANOVA）或Wilcoxon秩和检验，以P<0.05差异有统计学意义。
2 疗效标准与治疗结果
2.1 疗效标准 参照美国风湿病学会类风湿关节炎疗效标准[3]，ACR20、ACR50和ACR70。
ACR20、ACR50或ACR70临床改善指征：①原有肿胀和压痛的关节数的20%、50%或70%被改善；②以下5项中的3项改善20%、50%或70%：（a）患者对病情活动的总体评价：（b）医生对病情活动的总体评价：（c）患者在10 cm比例尺上对疼痛程度的评估；（d）健康评价调查问卷（HAQ）；（e）急性时相反应物，如血沉、CRP。
2.2 治疗结果 （1）基线时入选病例益赛普联合甲氨蝶呤治疗的疗程为2～4周；（2）基线时入选病例DAS28评分均大于2.6，并出现不同程度恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退、脱发、皮疹、肝损害及骨髓抑制等不良反应，其中有2例患者为肝功能异常，停用甲氨蝶呤后给予葡醛内酯片100 mg，2次/日治疗，14 d后复查，肝功能均恢复正常。
2.2.1 治疗后疗效比较 40例患者中有1例患者失访数据丢失。39例患者完成8周治疗。在第4周末ACR20改善率为41.03%（16/39），ACR50改善率为5.13%（2/39），ACR70改善率为0 %。 第8周末ACR20改善率为 92.31%（36/39），ACR50改善率为 46.15%（18/39），ACR70改善率为5.13%（2/39）。从上所述，第4周末ACR20改善率较明显，但ACR50、ACR70改善率不明显，到第8周末ACR20、ACR50改善率分别达92.31%、46.15%，疗效显著。
2.2.2 治疗8周后临床指标变化 观察完成治疗的39例RA患者的关节压痛数、关节肿胀数、休息痛、患者及医生总体评价、血沉、CRP在治疗8周后变化情况，经统计学处理（统计结果如下表），上述指标P<0.01，差异具有显著性，见表2。
2.2.3 药物副作用发生率 从原始病例表中，没有观察到不良事件的发生。
3 讨论
类风湿关节炎是一种原因不明，以关节及关节周围组织的非感染性炎症为主的慢性疾病，特征为持续反复、进行性的关节滑膜炎症、渗液、细胞增殖及血管翳的形成，表现为对称性的手、腕、足等小关节病变为多见，并导致关节软骨及骨的破坏，引起关节肿大、强直、畸形而功能丧失[4]。类风湿关节炎属中医“痹证”范畴，蠲痹颗粒是云南省名老中医吴生元教授历经数十年丰富临床经验总结的治疗类风湿关节炎的有效良方制成的院内制剂，他认为类风湿关节炎的发病机理为阳气不足，外感风寒湿邪痹阻经络关节所致，故治疗主要以温阳散寒除湿为法，该方主要由附子、黄芪、防己、桂枝等12味药物组成，具有温阳除湿、散寒止痛之功，临床应用多年，显示了其良好的临床疗效和安全性[5]。本研究治疗8周后缓解率与国内甲氨蝶呤片联合益赛普治疗类风湿关节炎8周的数据接近[2]，能较好的改善患者症状、体征，降低炎性指标。另外，在整个临床试验过程中，蠲痹颗粒未发现明显不良反应及毒副作用，说明该药物安全可靠，同时该研究也为中西医结合治疗类风湿关节炎有效方案提供临床依据；但因本研究时限较短，只能表明益赛普联合蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎观察时间内的临床疗效和安全性，蠲痹颗粒能否作为甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎产生不良反应后可长期服用的替代药物还需进一步的临床观察及研究。
参考文献：
[1]胡大伟、鲍春德、陈顺乐，等.重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照临床研究[J].中华风湿病学杂志，2005，9（11）：664-668.
[2]吴庆军，张卓莉，李振彬，等.重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎的疗效和对骨代谢的影响[J].中华医学杂志，2010，96：2481-2485.
[3]Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et al.American College of Rheumatology[J].Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1995，38（6）：727-735.
[4]Feldmann M.Brennan FM，Maini RN.The role of cytokines in rheumatoid arthriis.Ann rev Immunol，1996，14：397-440.
[5]彭江云，李兆福，刘维超，等.蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎40例临床疗效观察[J].云南中医中药杂志，2009，30（12）：12-14.
关键词： 类风湿关节炎；益赛普；蠲痹颗粒；中西结合治疗
中图分类号： R593.22 文献标志码 ：B
文章编号 ：1007-2349（2013）12-0042-02
益赛普（重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）是治疗类风湿关节炎（RA）的一种肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂，其治疗RA的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好[1]。益赛普联合甲氨蝶呤治疗RA是美国风湿病学会（ACR）推荐治疗方案[2]。但部分患者服用甲氨蝶呤会出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退、脱发、皮疹、肝损害及骨髓抑制等不良反应。本研究以益赛普联合本院院内制剂蠲痹颗粒治疗因不能耐受使用益赛普联合甲氨蝶呤不良反应的RA患者为研究对象，以观察其治疗类风湿关节炎的临床疗效和安全性为研究目的。临床疗效观察报道如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 2009年5月—2010年5月本院风湿科门诊及住院患者40例（其中有效病例39例）。其中男7例，女32例；年龄17～70岁，平均年龄（43.58±13.75）岁；病程（0.67-20.75）a，平均病程（6.42±5.46）a。均符合1987年美国风湿病学会制定的诊断标准[1]。所有入选病例为经过2～4周的益赛普联合甲氨蝶呤治疗后而出现恶心、呕吐及肝损害等不良反应而不能耐受的活动性类风湿关节炎，经医生评估考虑为甲氨蝶呤导致的不良反应，并中医辨证为风寒湿痹的患者。
1.2 治疗方法 蠲痹颗粒由云南中医学院第一附属医院制剂中心提供（滇药制字Z+20082554A号）规格：15 g/袋。益赛普由上海中信国健药业有限公司提供，国药准字S20050059，规格：12.5 mg/支。39例活动性RA患者经皮下注射益赛普25 mg，每周2次，联合口服蠲痹颗粒15 g，每天3次；治疗8周后专科医生对患者进行总体评价以确定是否调整治疗方案。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效性观察指标 在治疗前及治疗后4、8周分别对以下疗效性指标进行评价：双手握力、晨僵时间（以分钟计算）；关节肿胀数和关节压痛数，计算双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节、肘关节、肩关节、膝关节中有肿痛关节的数目；患者评分，医生评分，由患者和医生评估病情的整体变化程度，采用目视10 cm模拟标尺法（VAS）；ESR（魏氏法）、CRP、RF。
1.3.2 安全性 观测生命体征，血尿便常规，肝肾功能（ALT、AST、BUN、Scr）及心电图。
1.3.3 不良反应 记录治疗过程中所有药物不良事件，包括临床表现、出现时间、持续时间和转归。
1.4 统计学方法 应用SPSS13.0软件作统计分析，计量资料比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。计数资料采用频数（构成比）进行统计描述，治疗前后的变化采用成对t检验或方差分析（ANOVA）或Wilcoxon秩和检验，以P<0.05差异有统计学意义。
2 疗效标准与治疗结果
2.1 疗效标准 参照美国风湿病学会类风湿关节炎疗效标准[3]，ACR20、ACR50和ACR70。
ACR20、ACR50或ACR70临床改善指征：①原有肿胀和压痛的关节数的20%、50%或70%被改善；②以下5项中的3项改善20%、50%或70%：（a）患者对病情活动的总体评价：（b）医生对病情活动的总体评价：（c）患者在10 cm比例尺上对疼痛程度的评估；（d）健康评价调查问卷（HAQ）；（e）急性时相反应物，如血沉、CRP。
2.2 治疗结果 （1）基线时入选病例益赛普联合甲氨蝶呤治疗的疗程为2～4周；（2）基线时入选病例DAS28评分均大于2.6，并出现不同程度恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退、脱发、皮疹、肝损害及骨髓抑制等不良反应，其中有2例患者为肝功能异常，停用甲氨蝶呤后给予葡醛内酯片100 mg，2次/日治疗，14 d后复查，肝功能均恢复正常。
2.2.1 治疗后疗效比较 40例患者中有1例患者失访数据丢失。39例患者完成8周治疗。在第4周末ACR20改善率为41.03%（16/39），ACR50改善率为5.13%（2/39），ACR70改善率为0 %。 第8周末ACR20改善率为 92.31%（36/39），ACR50改善率为 46.15%（18/39），ACR70改善率为5.13%（2/39）。从上所述，第4周末ACR20改善率较明显，但ACR50、ACR70改善率不明显，到第8周末ACR20、ACR50改善率分别达92.31%、46.15%，疗效显著。
2.2.2 治疗8周后临床指标变化 观察完成治疗的39例RA患者的关节压痛数、关节肿胀数、休息痛、患者及医生总体评价、血沉、CRP在治疗8周后变化情况，经统计学处理（统计结果如下表），上述指标P<0.01，差异具有显著性，见表2。
2.2.3 药物副作用发生率 从原始病例表中，没有观察到不良事件的发生。
3 讨论
类风湿关节炎是一种原因不明，以关节及关节周围组织的非感染性炎症为主的慢性疾病，特征为持续反复、进行性的关节滑膜炎症、渗液、细胞增殖及血管翳的形成，表现为对称性的手、腕、足等小关节病变为多见，并导致关节软骨及骨的破坏，引起关节肿大、强直、畸形而功能丧失[4]。类风湿关节炎属中医“痹证”范畴，蠲痹颗粒是云南省名老中医吴生元教授历经数十年丰富临床经验总结的治疗类风湿关节炎的有效良方制成的院内制剂，他认为类风湿关节炎的发病机理为阳气不足，外感风寒湿邪痹阻经络关节所致，故治疗主要以温阳散寒除湿为法，该方主要由附子、黄芪、防己、桂枝等12味药物组成，具有温阳除湿、散寒止痛之功，临床应用多年，显示了其良好的临床疗效和安全性[5]。本研究治疗8周后缓解率与国内甲氨蝶呤片联合益赛普治疗类风湿关节炎8周的数据接近[2]，能较好的改善患者症状、体征，降低炎性指标。另外，在整个临床试验过程中，蠲痹颗粒未发现明显不良反应及毒副作用，说明该药物安全可靠，同时该研究也为中西医结合治疗类风湿关节炎有效方案提供临床依据；但因本研究时限较短，只能表明益赛普联合蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎观察时间内的临床疗效和安全性，蠲痹颗粒能否作为甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎产生不良反应后可长期服用的替代药物还需进一步的临床观察及研究。
参考文献：
[1]胡大伟、鲍春德、陈顺乐，等.重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗类风湿关节炎双盲随机多中心对照临床研究[J].中华风湿病学杂志，2005，9（11）：664-668.
[2]吴庆军，张卓莉，李振彬，等.重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎的疗效和对骨代谢的影响[J].中华医学杂志，2010，96：2481-2485.
[3]Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et al.American College of Rheumatology[J].Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1995，38（6）：727-735.
[4]Feldmann M.Brennan FM，Maini RN.The role of cytokines in rheumatoid arthriis.Ann rev Immunol，1996，14：397-440.
[5]彭江云，李兆福，刘维超，等.蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎40例临床疗效观察[J].云南中医中药杂志，2009，30（12）：12-14.