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[摘要] 目的 分析光動力治疗（PDT）在中央气道恶性肿瘤的有效性和安全性。 方法 回顾性分析2015年10月至2020年10月中央气道恶性肿瘤患者的临床资料，对比PDT治疗前后气道狭窄、气促等的差异，并观察并发症。结果 共收集中央气道恶性肿瘤患者12例，其中2例患者接受2次PDT，其余患者均接受1次PDT。PDT治疗1个月后，气道狭窄由25%（25%，75%）下降至0（0，40%），P=0.001，气促评分由1（0，4）分下降至 0（0，2）分，P=0.011，完全缓解2例（16.7%）、部分缓解8例（66.7%）、疾病稳定1例（8.3%）、疾病进展1例（8.3%）。所有病例随访至2021年2月28日，中位随访时间为9.85个月（4.6～18.5个月），3例（25%）发生并发症，1例气道肿瘤坏死物质多致气促明显加重，多次支气管镜清除后缓解，2例发生气道狭窄，经多次球囊扩张治疗，尚不影响日常生活。 结论 PDT治疗中央气道恶性肿瘤疗效和安全性好，暂未发现严重并发症。
[关键词] 中央气道恶性肿瘤;气道狭窄;气促;光动力治疗
[中图分类号] R735.05 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）25-0089-05
Observation on the effect of photodynamic therapy on malignant tumors of central airway
YANG Minyu ZENG Junli LIAO Junxiong HUANG Rui
Respiratory Center，the Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College，Xiamen 361021，China
[Abstract] Objective To analyze the effectiveness and safety of photodynamic therapy （PDT） in central airway malignant tumors. Methods The clinical data of patients with central airway malignant tumors from October 2015 to October 2020 were retrospectively analyzed. The differences in airway stenosis and shortness of breath before and after PDT treatment were compared，and complications were observed. Results A total of 12 patients with central airway malignancies were collected， of whom two patients received 2 PDT， and the rest received 1 PDT. After 1 month of PDT treatment， airway stenosis decreased from 25% （25%， 75%） to 0 （0， 40%）， P=0.001， and the shortness of breath score decreased from 1 （0， 4） to 0 （0， 2） points， P=0.011. There were 2 cases of complete remission （16.7%）， 8 cases of partial remission （66.7%）， 1 case of stable disease （8.3%）， and 1 case of disease progression （8.3%）. All cases were followed up to February 28， 2021. The median follow-up time was 9.85 months （4.6-18.5 months）. Complications occurred in 3 cases （25%）. One patient with more airway tumor necrosis substances caused a significant increase in shortness of breath，which was relieved after repeated bronchoscopy. Airway stenosis occurred in 2 cases，which has not affected daily life after multiple balloon dilatation treatments. Conclusion PDT has good efficacy and safety in the treatment of central airway malignant tumors，and no serious complications have been found for the time being.
[Key words] Central airway malignant tumor; Airway stenosis; Shortness of breath; Photodynamic therapy 中央气道恶性肿瘤根据来源分为原发性及继发性，原发性发病率低，主要有鳞癌、气管腺样囊性癌、黏液表皮样癌等[1]，继发性为全身恶性肿瘤直接蔓延或通过血液、淋巴、种植、气腔途径转移至气道管壁[2]。中央气道恶性肿瘤早期可无症状，易漏诊，随着肿块增大，可出现咳嗽、咯血、气促等症状，甚至可导致窒息危及生命。中央气道恶性肿瘤确诊时往往已丧失手术机会，氩气刀、冷冻、支架置入等气道介入手段可迅速改善气道梗阻[3]，但无法从根本上控制肿瘤生长、长时间保持气道通畅。光动力治疗（Photodynamic therapy，PDT）广泛应用于光化性角化病、基底细胞癌、牛皮癣、血管畸形、各种实体瘤等[4]。1982年Hayata等[5]首先报道了应用PDT治疗13例气道恶性肿瘤患者，12例晚期肺癌患者气道转移灶均获得了局部控制，而早期气道癌患者接受PDT治疗后3 d癌细胞消失，无病生存5年以上，提示PDT对气道恶性肿瘤具有一定疗效，对早期气道癌效果更佳。
厦门医学院附属第二医院呼吸中心为厦门市呼吸疾病诊治中心，开展多项肺脏介入诊疗技术，2015年10月至2020年10月期间收治多例接受PDT治疗的中央气道恶性肿瘤患者，现收集临床资料，分析观察PDT的疗效及安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
回顾性分析2015年10月至2020年10月厦门医学院附属第二医院呼吸中心收治的中央气道恶性肿瘤患者。纳入标准：①年龄18～80岁;②经支气管镜活检确诊气道恶性肿瘤;③肿瘤呈管内型或管内型+管壁型;④Ⅲ级以下气道狭窄;⑤无手术指征或拒绝手术治疗。排除标准：①光敏剂过敏者;②存在眼科疾病30 d内需灯光检查者;③呼吸衰竭、Ⅲ级以上心功能不全者;④已形成气道瘘者;⑤肿瘤侵犯大血管者;⑥严重凝血功能障碍者。所有入选患者PDT前均签署PDT知情同意书，本研究获得厦门医学院附属第二医院医学伦理委员会批准（批件号：2021013）。
1.2 方法
本研究所应用光敏剂为血卟啉注射液（商品名：喜泊分，英文名：HiPorfin，重庆迈乐生物制药有限公司，国药准字H20064306，规格：5 mL∶25 mg/支，批号：190801、191101、200301）。光源为桂林市兴达光电医疗器械有限公司生产的半导体激光光动力治疗仪 PDT630 Ⅱ型，输出630 nm可见光波，为柱状光纤，末端发光长度范围2～6 cm。应用血卟啉注射液之前进入避光房间，备墨镜及避光头罩（前往支气管镜室途中应用）。血卟啉注射液应用前需皮试，观察15 min后，如无红肿硬结为阴性，阴性者方可用药。按照患者体重计算血卟啉注射液剂量为2～3 mg/kg，将所有血卟啉注射液（含皮试打开那支）放置解冻后全部加入250 mL的生理盐水中，避光输液器静脉1 h滴注完。48 h后在避光情况下进行PDT治疗，根据气道内肿瘤长度选择光纤末端发光长度，照射功率密度为50～100 mw/cm2，能量密度为150～200 J/cm2，视肿瘤具体的类型、大小、部位等具体情况而定。PDT 24 h后再次行支气管镜检查，清除气道坏死物质，视肿瘤残存情况，必要时进行第2次激光照射。进行PDT及支气管镜检查时，需全程予心电监护监测生命体征，根据患者病情及意愿决定术中采取局麻或全麻。
1.3观察指标及评价标准
PDT后1个月复查支气管镜，于原肿瘤部位活检明确癌细胞残存情况，进行近期疗效评价，同时评估气道狭窄程度，对患者进行气促评分。每月复查支气管镜及胸部CT，观察其远期疗效及并发症。
1.3.1 近期疗效（PDT治疗后1个月） 根据呼吸道肿瘤光动力治疗临床应用中国专家共识疗效评价标准[6]进行：①完全缓解（Complete response，CR）：气管支气管腔内癌变完全消除，黏膜活检病理未见肿瘤细胞;②部分缓解（Partial response，PR）：气管支气管腔内癌变的长度×厚度的乘积较治疗前缩小≥30%，黏膜活检病理仍有肿瘤细胞;③疾病稳定（Stable disease，SD）：既没缓解，也没进展，黏膜活检病理仍有肿瘤细胞;④疾病进展（Progressive disease，PD）：癌变范围超过原病灶区，活检有肿瘤细胞。
1.3.2 气道狭窄程度 PDT前及PDT后1个月对气道狭窄进行评级，根据王氏分级法将气道狭窄程度分为5级[7]：1级：狭窄程度≤25%;2级：26%～50%;3级：51%～75%;4级：76%～90%;5级：91%～100%。
1.3.3 气促评分 PDT前及PDT后1个月对患者气促进行评分，根据美国胸科协会气促评分标准分为5级[8]：0级：正常;Ⅰ级：快步气促;Ⅱ级：平常速度步行气促;Ⅲ级：平常速度步行因气促而停止;Ⅳ级：轻微活动即气促。
1.3.4 术后并发症及相关处理 术后96 h监测患者血压、心率、呼吸、血氧饱和度等生命体征，密切关注咯血、气促和肺部体征，根据气道坏死物质情况，决定支气管镜检查的频次，直至气道内坏死物质不再产生。根据气道水肿情况可适当应用糖皮质激素。
1.4统计学方法
采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，计量资料以[M（Q25，Q75）]表示，治疗前后比较采用配对t检验（正态分布）或非参数检验（非正态分布），P<0.05为差异有统計学意义。
2 结果
2.1 临床资料
共收集12例患者，其中男10例（83%），女2例（17%），平均年龄（60.58±11.81）岁，所有病例均经病理确诊中央气道恶性肿瘤，2例为气管腺样囊性癌，4例为肺鳞癌术后复发并气道多发转移，2例为肺腺癌术后复发并气道多发转移，4例为晚期中央型肺鳞癌侵犯气道;6例气道狭窄程度为1级，3例气道狭窄程度为2级，3例气道狭窄程度为3级。进行PDT前，11例患者既往接受过化疗、放疗、手术、气道介入等一种或多种治疗后肿瘤进展，1例为首诊即进行PDT，所有患者均存在一定程度咳嗽、痰血、气促症状。见表1。 2.2 疗效
PDT后1个月复查支气管镜，评估疗效：CR 2例，PR 8例，SD 1例，PD 1例，其中2例接受2次PDT治疗，患者2次疗效均为PR，客观有效率达83.3%（10/12），疾病控制率达91.7%（11/12），经光动力治疗后气促评分及气道狭窄均有不同程度改善，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。PDT前及1个月后支气管镜表现见封三图3。
2.3 随访
所有病例随访至2021年2月28日，中位随访时间为9.85个月（4.6～18.5个月），目前仍8例存活，根据PDT治疗后是否联合其他抗肿瘤方案分析：①PDT治疗后未联合其他抗肿瘤方案者5例，目前2例肿瘤稳定，定期随访中，其疾病控制时间分别达8个月及11个月以上，3例进展后联合其他治疗，其中位PFS为3.5个月，其中2例仍在抗肿瘤治疗中，1例因肺部感染、呼吸衰竭、心力衰竭去世;②PDT治疗后1个月内联合其他抗肿瘤方案者2例，1例于PDT治疗后10 d（肺癌基因回报后）联合EGFR-TKI靶向治疗，目前肿瘤稳定，疾病控制时间达7个月余，另1例于PDT治疗后18 d联合化疗，疾病控制时间达6个月，进展后联合其他治疗，最终因大咯血去世;③PDT 治疗1个月后陆续联合化疗、放疗、免疫、抗肿瘤血管治疗者5例，目前仍3例存活，1例因大咯血去世，1例因脓毒血症、多脏器功能衰竭去世。
2.4并发症
3例发生并发症，1例（进行2次PDT患者，于第2次PDT当晚）发生气道坏死物质明显增多，致气道狭窄，气促明显，急诊行床边支气管镜清除气道内坏死物质后气促改善，后每日行支气管镜清除气道坏死物质，1周后气道坏死物质明显减少，逐渐减少支气管镜检查频次，2例患者分别于PDT后2个月、6个月复查支气管镜时发现气道瘢痕形成、气道狭窄，多次行球囊扩张治疗，尚不影响日常生活。
3 讨论
恶性中央气道阻塞会严重影响患者生活质量，若不及时处理会导致窒息危及生命。支气管镜介入治疗可改善恶性中央气道阻塞患者的生活质量，提高生存率，并为患者后续治疗创造条件[11]。需根据气道病变特点及各种介入手段的机制和特性，个体化选择支气管镜介入治疗方式，合理安排顺序，从而优化治疗[12]。对于接近完全堵塞的气道梗阻，需紧急干预解除气道梗阻，此时应选择高频电刀、氩气刀、冷冻、支架置入等介入手段，可起到立竿见影的效果[13]。通过上述手段使气道梗阻改善后，可选择PDT进一步治疗，与其他气道介入手段相比，PDT具有更高的特异性和针对性，并发症更少，且不会影响复发患者今后治疗的选择[14]。
PDT三要素为光敏剂、光、氧，三者通过Ⅰ、Ⅱ型光化学反应产生活性氧（ROS）和单线态氧（1O2），进一步发生化学反应，直接导致肿瘤细胞死亡和肿瘤脉管系统破坏，还可诱导自噬导致肿瘤细胞死亡[15-16]。近年研究发现，PDT可诱导肿瘤细胞释放钙网蛋白、HMGB1蛋白等，这些分子有助于吞噬垂死癌细胞的抗原呈递细胞（如树突状细胞）的激活，后者将抗原肽交叉呈递至CD8+T细胞，进而增加肿瘤活化的效应细胞，从而诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD）[17]，这种细胞死亡的方式可以刺激先天性和适应性免疫反应，从而产生长期的免疫记忆，被认为是实现完全消除肿瘤细胞的最有前景方法之一[18]。目前抗癌疫苗受到越来越多关注，PDT对ICD的诱导表明，用PDT处理的癌细胞可能是优良的癌症疫苗，具有肿瘤特异性，可诱导细胞毒性T细胞反应，PDT-DC疫苗已证明诱发更强的抗肿瘤效应，并增强T淋巴细胞应答[16，19-20]。
一项临床研究报告，10例晚期NSCLC合并中央气道阻塞的患者接受PDT治疗，取得了90%的客观有效率，所有患者阻塞症状得到改善，没有严重并发症[21]。Glisinski等[22]应用PDT治疗10例气管支气管乳头状瘤，客观有效率达87.5%，大多数患者生活质量得到改善，并发症少。有文献报告，PDT实现了近87%的总体缓解率并改善了患者的生活质量[14]。本研究应用PDT治疗中央气道恶性肿瘤近期疗效好，客观有效率及疾病控制率高，目前仍8例存活，与上述研究相近。
本研究中1例患者于PDT治疗当天出现坏死物质明显增多，堵塞气道，造成明显气促，经过多次行支气管镜清除气道坏死物质后缓解。Khan等[23]亦有类似报告，右肺癌术后吻合口复发患者于PDT治疗后3 h出现气促，行气管插管及床边支气管镜检查，镜下取出大量坏死物质后气促缓解，出院前行7次支气管镜检查。有研究[24]利用放大、高量子效率的InGaAs探测器在PDT治疗过程中进行光谱分解，实时监测小鼠瘤体内的1O2量和光敏剂发光信号，结论提示监测1O2量更能反映PDT的损伤，而实时监测光谱分离和光敏剂浓度对PDT治疗的最终结局具有潜在的预测价值。期待PDT剂量测量学技术更快投入临床应用，优化光、光敏剂、氧三者的剂量，使患者更大获益，同时减少正常组织的损伤。本研究结果显示，另有2例患者于PDT后2个月、6个月复查支气管镜时发现气道狭窄，多次行气道球囊扩张以改善气道狭窄，日常生活尚不受影响。Kim等[25]亦报告对1例65岁喉癌患者行PDT治疗后出现声门上、声门、声门下狹窄。对于其他研究报告的PDT并发症光敏反应在本研究未出现，可见严格执行避光措施，可避免该并发症。本研究出现的并发症少，并发症严重程度与其他文献相似，无1例发生光敏反应，无大咯血、瘘等严重并发症发生，30 d内无死亡病例。
综上所述，PDT可改善气道狭窄，同时有可能完全清除气道肿瘤，并发症少、耐受性好、可重复，然本研究为回顾性研究，且病例数少，期待更多前瞻性多中心随机对照临床研究投入、探讨、优化PDT治疗。随着第3代纳米光敏剂和PDT剂量测量技术的开发应用，PDT有望成为治疗中央气道恶性肿瘤最有前景的手段。
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（收稿日期：2021-04-19）
[关键词] 中央气道恶性肿瘤;气道狭窄;气促;光动力治疗
[中图分类号] R735.05 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2021）25-0089-05
Observation on the effect of photodynamic therapy on malignant tumors of central airway
YANG Minyu ZENG Junli LIAO Junxiong HUANG Rui
Respiratory Center，the Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College，Xiamen 361021，China
[Abstract] Objective To analyze the effectiveness and safety of photodynamic therapy （PDT） in central airway malignant tumors. Methods The clinical data of patients with central airway malignant tumors from October 2015 to October 2020 were retrospectively analyzed. The differences in airway stenosis and shortness of breath before and after PDT treatment were compared，and complications were observed. Results A total of 12 patients with central airway malignancies were collected， of whom two patients received 2 PDT， and the rest received 1 PDT. After 1 month of PDT treatment， airway stenosis decreased from 25% （25%， 75%） to 0 （0， 40%）， P=0.001， and the shortness of breath score decreased from 1 （0， 4） to 0 （0， 2） points， P=0.011. There were 2 cases of complete remission （16.7%）， 8 cases of partial remission （66.7%）， 1 case of stable disease （8.3%）， and 1 case of disease progression （8.3%）. All cases were followed up to February 28， 2021. The median follow-up time was 9.85 months （4.6-18.5 months）. Complications occurred in 3 cases （25%）. One patient with more airway tumor necrosis substances caused a significant increase in shortness of breath，which was relieved after repeated bronchoscopy. Airway stenosis occurred in 2 cases，which has not affected daily life after multiple balloon dilatation treatments. Conclusion PDT has good efficacy and safety in the treatment of central airway malignant tumors，and no serious complications have been found for the time being.
[Key words] Central airway malignant tumor; Airway stenosis; Shortness of breath; Photodynamic therapy 中央气道恶性肿瘤根据来源分为原发性及继发性，原发性发病率低，主要有鳞癌、气管腺样囊性癌、黏液表皮样癌等[1]，继发性为全身恶性肿瘤直接蔓延或通过血液、淋巴、种植、气腔途径转移至气道管壁[2]。中央气道恶性肿瘤早期可无症状，易漏诊，随着肿块增大，可出现咳嗽、咯血、气促等症状，甚至可导致窒息危及生命。中央气道恶性肿瘤确诊时往往已丧失手术机会，氩气刀、冷冻、支架置入等气道介入手段可迅速改善气道梗阻[3]，但无法从根本上控制肿瘤生长、长时间保持气道通畅。光动力治疗（Photodynamic therapy，PDT）广泛应用于光化性角化病、基底细胞癌、牛皮癣、血管畸形、各种实体瘤等[4]。1982年Hayata等[5]首先报道了应用PDT治疗13例气道恶性肿瘤患者，12例晚期肺癌患者气道转移灶均获得了局部控制，而早期气道癌患者接受PDT治疗后3 d癌细胞消失，无病生存5年以上，提示PDT对气道恶性肿瘤具有一定疗效，对早期气道癌效果更佳。
厦门医学院附属第二医院呼吸中心为厦门市呼吸疾病诊治中心，开展多项肺脏介入诊疗技术，2015年10月至2020年10月期间收治多例接受PDT治疗的中央气道恶性肿瘤患者，现收集临床资料，分析观察PDT的疗效及安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
回顾性分析2015年10月至2020年10月厦门医学院附属第二医院呼吸中心收治的中央气道恶性肿瘤患者。纳入标准：①年龄18～80岁;②经支气管镜活检确诊气道恶性肿瘤;③肿瘤呈管内型或管内型+管壁型;④Ⅲ级以下气道狭窄;⑤无手术指征或拒绝手术治疗。排除标准：①光敏剂过敏者;②存在眼科疾病30 d内需灯光检查者;③呼吸衰竭、Ⅲ级以上心功能不全者;④已形成气道瘘者;⑤肿瘤侵犯大血管者;⑥严重凝血功能障碍者。所有入选患者PDT前均签署PDT知情同意书，本研究获得厦门医学院附属第二医院医学伦理委员会批准（批件号：2021013）。
1.2 方法
本研究所应用光敏剂为血卟啉注射液（商品名：喜泊分，英文名：HiPorfin，重庆迈乐生物制药有限公司，国药准字H20064306，规格：5 mL∶25 mg/支，批号：190801、191101、200301）。光源为桂林市兴达光电医疗器械有限公司生产的半导体激光光动力治疗仪 PDT630 Ⅱ型，输出630 nm可见光波，为柱状光纤，末端发光长度范围2～6 cm。应用血卟啉注射液之前进入避光房间，备墨镜及避光头罩（前往支气管镜室途中应用）。血卟啉注射液应用前需皮试，观察15 min后，如无红肿硬结为阴性，阴性者方可用药。按照患者体重计算血卟啉注射液剂量为2～3 mg/kg，将所有血卟啉注射液（含皮试打开那支）放置解冻后全部加入250 mL的生理盐水中，避光输液器静脉1 h滴注完。48 h后在避光情况下进行PDT治疗，根据气道内肿瘤长度选择光纤末端发光长度，照射功率密度为50～100 mw/cm2，能量密度为150～200 J/cm2，视肿瘤具体的类型、大小、部位等具体情况而定。PDT 24 h后再次行支气管镜检查，清除气道坏死物质，视肿瘤残存情况，必要时进行第2次激光照射。进行PDT及支气管镜检查时，需全程予心电监护监测生命体征，根据患者病情及意愿决定术中采取局麻或全麻。
1.3观察指标及评价标准
PDT后1个月复查支气管镜，于原肿瘤部位活检明确癌细胞残存情况，进行近期疗效评价，同时评估气道狭窄程度，对患者进行气促评分。每月复查支气管镜及胸部CT，观察其远期疗效及并发症。
1.3.1 近期疗效（PDT治疗后1个月） 根据呼吸道肿瘤光动力治疗临床应用中国专家共识疗效评价标准[6]进行：①完全缓解（Complete response，CR）：气管支气管腔内癌变完全消除，黏膜活检病理未见肿瘤细胞;②部分缓解（Partial response，PR）：气管支气管腔内癌变的长度×厚度的乘积较治疗前缩小≥30%，黏膜活检病理仍有肿瘤细胞;③疾病稳定（Stable disease，SD）：既没缓解，也没进展，黏膜活检病理仍有肿瘤细胞;④疾病进展（Progressive disease，PD）：癌变范围超过原病灶区，活检有肿瘤细胞。
1.3.2 气道狭窄程度 PDT前及PDT后1个月对气道狭窄进行评级，根据王氏分级法将气道狭窄程度分为5级[7]：1级：狭窄程度≤25%;2级：26%～50%;3级：51%～75%;4级：76%～90%;5级：91%～100%。
1.3.3 气促评分 PDT前及PDT后1个月对患者气促进行评分，根据美国胸科协会气促评分标准分为5级[8]：0级：正常;Ⅰ级：快步气促;Ⅱ级：平常速度步行气促;Ⅲ级：平常速度步行因气促而停止;Ⅳ级：轻微活动即气促。
1.3.4 术后并发症及相关处理 术后96 h监测患者血压、心率、呼吸、血氧饱和度等生命体征，密切关注咯血、气促和肺部体征，根据气道坏死物质情况，决定支气管镜检查的频次，直至气道内坏死物质不再产生。根据气道水肿情况可适当应用糖皮质激素。
1.4统计学方法
采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，计量资料以[M（Q25，Q75）]表示，治疗前后比较采用配对t检验（正态分布）或非参数检验（非正态分布），P<0.05为差异有统計学意义。
2 结果
2.1 临床资料
共收集12例患者，其中男10例（83%），女2例（17%），平均年龄（60.58±11.81）岁，所有病例均经病理确诊中央气道恶性肿瘤，2例为气管腺样囊性癌，4例为肺鳞癌术后复发并气道多发转移，2例为肺腺癌术后复发并气道多发转移，4例为晚期中央型肺鳞癌侵犯气道;6例气道狭窄程度为1级，3例气道狭窄程度为2级，3例气道狭窄程度为3级。进行PDT前，11例患者既往接受过化疗、放疗、手术、气道介入等一种或多种治疗后肿瘤进展，1例为首诊即进行PDT，所有患者均存在一定程度咳嗽、痰血、气促症状。见表1。 2.2 疗效
PDT后1个月复查支气管镜，评估疗效：CR 2例，PR 8例，SD 1例，PD 1例，其中2例接受2次PDT治疗，患者2次疗效均为PR，客观有效率达83.3%（10/12），疾病控制率达91.7%（11/12），经光动力治疗后气促评分及气道狭窄均有不同程度改善，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。PDT前及1个月后支气管镜表现见封三图3。
2.3 随访
所有病例随访至2021年2月28日，中位随访时间为9.85个月（4.6～18.5个月），目前仍8例存活，根据PDT治疗后是否联合其他抗肿瘤方案分析：①PDT治疗后未联合其他抗肿瘤方案者5例，目前2例肿瘤稳定，定期随访中，其疾病控制时间分别达8个月及11个月以上，3例进展后联合其他治疗，其中位PFS为3.5个月，其中2例仍在抗肿瘤治疗中，1例因肺部感染、呼吸衰竭、心力衰竭去世;②PDT治疗后1个月内联合其他抗肿瘤方案者2例，1例于PDT治疗后10 d（肺癌基因回报后）联合EGFR-TKI靶向治疗，目前肿瘤稳定，疾病控制时间达7个月余，另1例于PDT治疗后18 d联合化疗，疾病控制时间达6个月，进展后联合其他治疗，最终因大咯血去世;③PDT 治疗1个月后陆续联合化疗、放疗、免疫、抗肿瘤血管治疗者5例，目前仍3例存活，1例因大咯血去世，1例因脓毒血症、多脏器功能衰竭去世。
2.4并发症
3例发生并发症，1例（进行2次PDT患者，于第2次PDT当晚）发生气道坏死物质明显增多，致气道狭窄，气促明显，急诊行床边支气管镜清除气道内坏死物质后气促改善，后每日行支气管镜清除气道坏死物质，1周后气道坏死物质明显减少，逐渐减少支气管镜检查频次，2例患者分别于PDT后2个月、6个月复查支气管镜时发现气道瘢痕形成、气道狭窄，多次行球囊扩张治疗，尚不影响日常生活。
3 讨论
恶性中央气道阻塞会严重影响患者生活质量，若不及时处理会导致窒息危及生命。支气管镜介入治疗可改善恶性中央气道阻塞患者的生活质量，提高生存率，并为患者后续治疗创造条件[11]。需根据气道病变特点及各种介入手段的机制和特性，个体化选择支气管镜介入治疗方式，合理安排顺序，从而优化治疗[12]。对于接近完全堵塞的气道梗阻，需紧急干预解除气道梗阻，此时应选择高频电刀、氩气刀、冷冻、支架置入等介入手段，可起到立竿见影的效果[13]。通过上述手段使气道梗阻改善后，可选择PDT进一步治疗，与其他气道介入手段相比，PDT具有更高的特异性和针对性，并发症更少，且不会影响复发患者今后治疗的选择[14]。
PDT三要素为光敏剂、光、氧，三者通过Ⅰ、Ⅱ型光化学反应产生活性氧（ROS）和单线态氧（1O2），进一步发生化学反应，直接导致肿瘤细胞死亡和肿瘤脉管系统破坏，还可诱导自噬导致肿瘤细胞死亡[15-16]。近年研究发现，PDT可诱导肿瘤细胞释放钙网蛋白、HMGB1蛋白等，这些分子有助于吞噬垂死癌细胞的抗原呈递细胞（如树突状细胞）的激活，后者将抗原肽交叉呈递至CD8+T细胞，进而增加肿瘤活化的效应细胞，从而诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD）[17]，这种细胞死亡的方式可以刺激先天性和适应性免疫反应，从而产生长期的免疫记忆，被认为是实现完全消除肿瘤细胞的最有前景方法之一[18]。目前抗癌疫苗受到越来越多关注，PDT对ICD的诱导表明，用PDT处理的癌细胞可能是优良的癌症疫苗，具有肿瘤特异性，可诱导细胞毒性T细胞反应，PDT-DC疫苗已证明诱发更强的抗肿瘤效应，并增强T淋巴细胞应答[16，19-20]。
一项临床研究报告，10例晚期NSCLC合并中央气道阻塞的患者接受PDT治疗，取得了90%的客观有效率，所有患者阻塞症状得到改善，没有严重并发症[21]。Glisinski等[22]应用PDT治疗10例气管支气管乳头状瘤，客观有效率达87.5%，大多数患者生活质量得到改善，并发症少。有文献报告，PDT实现了近87%的总体缓解率并改善了患者的生活质量[14]。本研究应用PDT治疗中央气道恶性肿瘤近期疗效好，客观有效率及疾病控制率高，目前仍8例存活，与上述研究相近。
本研究中1例患者于PDT治疗当天出现坏死物质明显增多，堵塞气道，造成明显气促，经过多次行支气管镜清除气道坏死物质后缓解。Khan等[23]亦有类似报告，右肺癌术后吻合口复发患者于PDT治疗后3 h出现气促，行气管插管及床边支气管镜检查，镜下取出大量坏死物质后气促缓解，出院前行7次支气管镜检查。有研究[24]利用放大、高量子效率的InGaAs探测器在PDT治疗过程中进行光谱分解，实时监测小鼠瘤体内的1O2量和光敏剂发光信号，结论提示监测1O2量更能反映PDT的损伤，而实时监测光谱分离和光敏剂浓度对PDT治疗的最终结局具有潜在的预测价值。期待PDT剂量测量学技术更快投入临床应用，优化光、光敏剂、氧三者的剂量，使患者更大获益，同时减少正常组织的损伤。本研究结果显示，另有2例患者于PDT后2个月、6个月复查支气管镜时发现气道狭窄，多次行气道球囊扩张以改善气道狭窄，日常生活尚不受影响。Kim等[25]亦报告对1例65岁喉癌患者行PDT治疗后出现声门上、声门、声门下狹窄。对于其他研究报告的PDT并发症光敏反应在本研究未出现，可见严格执行避光措施，可避免该并发症。本研究出现的并发症少，并发症严重程度与其他文献相似，无1例发生光敏反应，无大咯血、瘘等严重并发症发生，30 d内无死亡病例。
综上所述，PDT可改善气道狭窄，同时有可能完全清除气道肿瘤，并发症少、耐受性好、可重复，然本研究为回顾性研究，且病例数少，期待更多前瞻性多中心随机对照临床研究投入、探讨、优化PDT治疗。随着第3代纳米光敏剂和PDT剂量测量技术的开发应用，PDT有望成为治疗中央气道恶性肿瘤最有前景的手段。
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（收稿日期：2021-04-19）