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【摘 要】目的：系统评价从脾论治对强直性脊柱炎患者疗效的影响。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）、PubMed、Embase、Clinical Trials等数据库发表的从脾论治强直性脊柱炎的随机对照试验，检索时间为数据库建立至2020年10月，并采用Review Manager 5.2软件进行Meta分析。结果：共纳入18篇文献，共1154例患者，治疗组593例，对照组561例。Meta分析结果显示，治疗组在ASAS20（RR = 1.33，95%CI = [1.16，1.52]，P < 0.000 1）、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（SMD = -1.04，95%CI = [-1.44，-0.65]，P < 0.000 01）、Bath强直性脊柱炎功能指数（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01）、红细胞沉降率（MD = -4.32，95%CI = [-4.92，-3.72]，P < 0.000 01）、C反应蛋白（SMD = -0.93，95%CI = [-1.07，-0.80]，P < 0.000 01）方面均优于对照组，差异有统计学意义;治疗组不良反应发生率低于对照组（SMD = 0.34，95%CI = [0.21，0.56]，P < 0.000 1），差异有统计学意义。结论：中医药从脾论治强直性脊柱炎疗效确切，能够降低免疫炎症反应，改善关节症状，提高患者生活质量。
【关键词】 强直性脊柱炎;从脾论治;随机对照试验;系统评价;Meta分析
【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the effect of spleen-based treatment on ankylosing spondylitis.Methods：Databases such as CNKI，Wanfang，VIP，CBM，PubMed，Embase，and Clinical Trials were searched for randomized controlled trials on the treatment of ankylosing spondylitis from spleen.The retrieval time was from the establishment of the databases to October 2020，and Meta-analysis was carried out by using the software Review Manager 5.2.Results：A total of 18 articles were included，including 1154 patients，593 in the treatment group and 561 in the control group.Meta-analysis results showed that the treatment group was better than the control group on the aspects of ASAS20（RR = 1.33，95%CI = [1.16，1.52]，P < 0.000 1），Bath ankylosing spondylitis activity index（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01），Bath ankylosing spondylitis function index（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01），erythrocyte sedimentation rate（MD = -4.32，95%CI =[-4.92，-3.72]，P < 0.000 01），and C-reactive protein（SMD = -0.93，95%CI =[-1.07，-0.80]，P < 0.000 01），and the difference was statistically significant;The incidence of adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group（SMD = 0.34，95%CI =[0.21，0.56]，P < 0.000 1），and the difference was statistically significant.Conclusion：TCM treatment of ankylosing spondylitis from the spleen has an exact curative effect，and can reduce the immune inflammatory reaction and improve patients’t joint symptoms and life quality.
【Keywords】 ankylosing spondylitis;treatment from spleen;randomized controlled trial;systematic evaluation;Meta-analysis
強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种以破坏中轴脊柱关节且可影响关节外多系统的免疫炎性疾病，中后期会出现关节融合以致发生竹节样改变，从而导致残疾[1]。我国AS患病率约为0.3%，好发于25岁左右男性[2]。本病与免疫紊乱、炎症反应、遗传因子有关，但具体病因不详。临床上首选药物治疗[3]。AS病情反复，对药物的安全性及持久性要求较高。中医药治疗AS历史悠久，疗效显著[4]，新安医家治疗AS积累了丰富的经验，具有独特的优势，著作宏丰[5]。AS从脾论治是新安医家独特的治疗方法，以中医“脾虚致痹”理论为指导，临床疗效确切[6]，但缺乏循证医学评价。因此，本研究对中医药从脾论治AS的随机对照试验（RCT）进行系统评价，以评估中医药从脾论治对AS患者疾病活动、免疫炎症指标的影响，为临床应用中医药治疗AS提供依据。 1 资料与方法
1.1 文献检索 计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）、PubMed、Embase、Clinical Trials等数据库，检索时间为数据库建立至2020年10月。中文检索词为“中药”“健脾”“强直性脊柱炎”“疗效”“随机对照”“随机分配”等，英文检索词为“Chinese medicine”“ankylosing spodylitis（AS）”“herb”“capsule”“granule”“decoction”“random clinical trail”等。
1.2 纳入标准 ①中文或英文RCT;②治疗组以从脾论治为法;④结局指标：疗效指标（ASAS20）[7]、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI评分）[8]、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI评分）[8]、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）等。
1.3 排除标准 ①重复发表，设计有问题及不能获得全文的文献;②处方中君药不包含健脾类中药或治疗方法非健脾的文献;③药物干预时间少于
1个月的文献。
1.4 数据提取 由2名研究人员使用预先制定的表格对数据进行提取，并由专人对结果进行核对。
1.5 文献质量评价 由2名研究员按照Cochrane系统评价手册5.1.0中RCT质量评价方法对文献质量进行评估[9]。
1.6 统计学方法 采用RevMan 5.2软件进行统计分析。计量资料采用均数差（MD）和标准化均数差（SMD），二分类变量采用风险比（RR），各效应量均提供其95%置信区间（95%CI）。异质性采用χ2检验，I2判断异质性大小。若异质性检验结果P > 0.05，I2 < 50%，采用固定效应模型进行合并分析;若异质性检验结果P ≤ 0.05，I2 ≥ 50%，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析的检验水准为α = 0.05。
2 结 果
2.1 文献筛选结果 检索共获得文献2785篇，经筛选，最终纳入18篇文献[10-27]（包含1篇英文文献），包括1154例患者。文献筛选流程见图1。
2.2 纳入研究基本特征 见表1。
2.3 纳入研究质量评价 12篇文献[10，15-20，22-23，25-27]提及使用随机数字表法;所有研究均未说明盲法、分配隐藏，均无选择性结局报告，均没有其他偏倚。见图2。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 2组患者ASAS20达标率比较 共有13篇文献[10，12-15，17-19，21-23，25，27]报道了ASAS20达标率，共845例患者，其中治疗组429例，对照组416例。各研究间存在异质性（P < 0.000 1，I2 = 70%），采用随机效应模型进行分析。治疗组ASAS20达标率优于对照组，差异有统计学意义（RR = 1.33，95%CI = [1.16，1.52]，P < 0.000 1）。说明健脾法治疗AS在ASAS20达标率上优于常规干预。见图3。
2.4.2 2组患者BASDAI评分比较 共有15篇文献[10-11，14-23，25-27]报道了BASDAI评分，共979例患者，其中治疗组505例，对照组474例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 88%），采用随机效应模型进行分析。治疗组BASDAI评分优于对照组，差异有统计学意义（SMD = -1.04，95%CI = [-1.44，-0.65]，P < 0.000 01）。说明健脾法在改善AS患者BASDAI评分上优于常规干预。见图4。
2.4.3 2组患者BASFI评分比较 共有15篇文献[10-11，14-23，25-27]报道了BASFI评分，共979例患者，其中治疗组505例，对照组474例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 86%），采用随机效应模型进行分析。治疗组BASFI评分优于对照组，差异有统计学意义（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01）。說明健脾法在改善AS患者BASFI评分上优于常规干预。见图5。
2.4.4 2组患者ESR比较 共有16篇文献[10-19，21-25，27]报道了ESR，共1025例患者，其中治疗组519例，对照组506例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 94%），采用随机效应模型进行分析。治疗组ESR优于对照组，差异有统计学意义（MD = -4.32，95%CI = [-4.92，-3.72]，P < 0.000 01）。说明健脾法在改善AS患者ESR上优于常规干预。见图6。
2.4.5 2组患者CRP比较 共有16篇文献[10-19，21-25，27]报道了CRP，共1025例患者，其中治疗组519例，对照组506例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 79%），采用随机效应模型进行分析。治疗组CRP优于对照组，差异有统计学意义（SMD = -0.93，95%CI = [-1.07，-0.80]，P < 0.000 01）。说明健脾法在改善AS患者CRP上优于常规干预。见图7。
2.4.6 2组患者不良反应发生率比较 共有9篇文献[11-14，16，18-19，23，25]报道了不良反应发生率，共497例患者，治疗组249例，对照组248例。各研究间不存在异质性（P = 0.44，I2 = 0%），采用固定效应模型进行分析。治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（SMD = 0.34，95%CI = [0.21，0.56]，P < 0.000 1）。说明健脾法治疗AS不良反应发生率较低。见图8。 2.5 发表性偏倚 对纳入文献进行漏斗图分析，从绘制结果可以看出，图形不完全对称，说明存在一定的发表偏倚。见图9。
3 讨 论
AS发病与免疫炎症反应有关[28]。炎症累积性爆发，诱发“炎症风暴”，是导致AS脊柱关节痛的主要因素。白细胞介素-1β（IL-1β）作为重要致炎因子，在AS关节破坏进展中发挥重要作用。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为促炎因子和免疫调节因子，在免疫和炎症反应中扮演着关键调控作用，研究提示，AS患者血清IL-1β、TNF-α水平明显升高[29]。目前药物治疗旨在控制症状，延缓病情，然而某些AS患者用药后会产生不同程度的不良反应。替代疗法和补充疗法在AS治疗中的互补效应也得到了证实，中医药被认为是一个强有力的选择。
结合辨证论治理论，中医药与西药联合使用，从而有效地规避了中药及西药自身的局限性，这样既能够增加药物疗效，降低致残率，改善生活质量，还能够减少西药的用量和不良反应。脾在体合肉、主四肢，脾失健运，气血生化不足，营卫亏虚，正气卫外不固，风、寒、湿、热等邪易侵袭而发病。脾虚作为内虚的重要环节，在AS的发病中起着关键性的作用，脾虚引起的运化障碍，导致痰瘀互结，流注肌肉关节，诱发脊背疼痛、强直[30]。从脾论治能够显著改善患者脾虚症状、中医证候积分、关节症状及疾病活动度，显著升高血清骨钙素，降低抗酒石酸酸性磷酸酶，维持骨代谢平衡[31];能提高AS患者外周血B、T淋巴细胞衰减因子表达，负性调节B细胞的激活与增殖，降低异常免疫反应和氧化应激损伤，从而有效减轻关节僵痛症状[32];从脾论治通过调控miR-155，抑制核转录因子-κB通路活化，纠正凝血-纤溶系统失衡，改善患者的血瘀状态[19];从脾论治通过抑制SDF-1/CXCR4-VEGFA通路，抑制血小板活化及炎症反应[33]。
根据文献分析，从脾论治AS使用率较高的中药有黄芪、薏苡仁、茯苓等。风寒湿阻者，加用威灵仙、桂枝、淫羊藿等;湿热瘀滞者，加用黄芩、栀子、桃仁等。诸药配伍，可达健脾化湿、活血通络之效。脾虚运化失调，致气血亏虚，机体免疫功能下降，抑炎细胞因子下调，脾虚致湿热瘀互结，促炎细胞因子上调。基于本研究发现，中医药从脾论治在改善AS患者关节症状、功能活动的同时，能够明显降低致炎细胞因子，减轻免疫炎症反应，这与AS病程中脾虚正气亏虚，内外合邪，正虚邪实理论相符。本次纳入研究中有单纯使用健脾化湿通络法治疗，疗效优于SASP，且不良反应较小。
本研究通过对符合标准的18篇文献研究结果进行分析，部分研究方法学质量评价偏低。主要表现在：①缺乏大样本多中心的随机双盲双模拟的临床对照研究;②结局评价指标类型繁多，未采用学界公认的、统一的标准;③分析过程中存在一定的偏倚，诸如治疗方法、时间、数据获取方法等因素均可导致疗效变化，但总体疗效较为明显。综上所述，当前证据表明，中医从脾论治对AS的疗效和安全性均较高，能减轻免疫炎症反应，改善关节症状，提高患者生活质量。
参考文献
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收稿日期：2021-04-15;修回日期：2021-05-19
【关键词】 强直性脊柱炎;从脾论治;随机对照试验;系统评价;Meta分析
【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the effect of spleen-based treatment on ankylosing spondylitis.Methods：Databases such as CNKI，Wanfang，VIP，CBM，PubMed，Embase，and Clinical Trials were searched for randomized controlled trials on the treatment of ankylosing spondylitis from spleen.The retrieval time was from the establishment of the databases to October 2020，and Meta-analysis was carried out by using the software Review Manager 5.2.Results：A total of 18 articles were included，including 1154 patients，593 in the treatment group and 561 in the control group.Meta-analysis results showed that the treatment group was better than the control group on the aspects of ASAS20（RR = 1.33，95%CI = [1.16，1.52]，P < 0.000 1），Bath ankylosing spondylitis activity index（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01），Bath ankylosing spondylitis function index（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01），erythrocyte sedimentation rate（MD = -4.32，95%CI =[-4.92，-3.72]，P < 0.000 01），and C-reactive protein（SMD = -0.93，95%CI =[-1.07，-0.80]，P < 0.000 01），and the difference was statistically significant;The incidence of adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group（SMD = 0.34，95%CI =[0.21，0.56]，P < 0.000 1），and the difference was statistically significant.Conclusion：TCM treatment of ankylosing spondylitis from the spleen has an exact curative effect，and can reduce the immune inflammatory reaction and improve patients’t joint symptoms and life quality.
【Keywords】 ankylosing spondylitis;treatment from spleen;randomized controlled trial;systematic evaluation;Meta-analysis
強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种以破坏中轴脊柱关节且可影响关节外多系统的免疫炎性疾病，中后期会出现关节融合以致发生竹节样改变，从而导致残疾[1]。我国AS患病率约为0.3%，好发于25岁左右男性[2]。本病与免疫紊乱、炎症反应、遗传因子有关，但具体病因不详。临床上首选药物治疗[3]。AS病情反复，对药物的安全性及持久性要求较高。中医药治疗AS历史悠久，疗效显著[4]，新安医家治疗AS积累了丰富的经验，具有独特的优势，著作宏丰[5]。AS从脾论治是新安医家独特的治疗方法，以中医“脾虚致痹”理论为指导，临床疗效确切[6]，但缺乏循证医学评价。因此，本研究对中医药从脾论治AS的随机对照试验（RCT）进行系统评价，以评估中医药从脾论治对AS患者疾病活动、免疫炎症指标的影响，为临床应用中医药治疗AS提供依据。 1 资料与方法
1.1 文献检索 计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学数据库（CBM）、PubMed、Embase、Clinical Trials等数据库，检索时间为数据库建立至2020年10月。中文检索词为“中药”“健脾”“强直性脊柱炎”“疗效”“随机对照”“随机分配”等，英文检索词为“Chinese medicine”“ankylosing spodylitis（AS）”“herb”“capsule”“granule”“decoction”“random clinical trail”等。
1.2 纳入标准 ①中文或英文RCT;②治疗组以从脾论治为法;④结局指标：疗效指标（ASAS20）[7]、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI评分）[8]、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI评分）[8]、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）等。
1.3 排除标准 ①重复发表，设计有问题及不能获得全文的文献;②处方中君药不包含健脾类中药或治疗方法非健脾的文献;③药物干预时间少于
1个月的文献。
1.4 数据提取 由2名研究人员使用预先制定的表格对数据进行提取，并由专人对结果进行核对。
1.5 文献质量评价 由2名研究员按照Cochrane系统评价手册5.1.0中RCT质量评价方法对文献质量进行评估[9]。
1.6 统计学方法 采用RevMan 5.2软件进行统计分析。计量资料采用均数差（MD）和标准化均数差（SMD），二分类变量采用风险比（RR），各效应量均提供其95%置信区间（95%CI）。异质性采用χ2检验，I2判断异质性大小。若异质性检验结果P > 0.05，I2 < 50%，采用固定效应模型进行合并分析;若异质性检验结果P ≤ 0.05，I2 ≥ 50%，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析的检验水准为α = 0.05。
2 结 果
2.1 文献筛选结果 检索共获得文献2785篇，经筛选，最终纳入18篇文献[10-27]（包含1篇英文文献），包括1154例患者。文献筛选流程见图1。
2.2 纳入研究基本特征 见表1。
2.3 纳入研究质量评价 12篇文献[10，15-20，22-23，25-27]提及使用随机数字表法;所有研究均未说明盲法、分配隐藏，均无选择性结局报告，均没有其他偏倚。见图2。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 2组患者ASAS20达标率比较 共有13篇文献[10，12-15，17-19，21-23，25，27]报道了ASAS20达标率，共845例患者，其中治疗组429例，对照组416例。各研究间存在异质性（P < 0.000 1，I2 = 70%），采用随机效应模型进行分析。治疗组ASAS20达标率优于对照组，差异有统计学意义（RR = 1.33，95%CI = [1.16，1.52]，P < 0.000 1）。说明健脾法治疗AS在ASAS20达标率上优于常规干预。见图3。
2.4.2 2组患者BASDAI评分比较 共有15篇文献[10-11，14-23，25-27]报道了BASDAI评分，共979例患者，其中治疗组505例，对照组474例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 88%），采用随机效应模型进行分析。治疗组BASDAI评分优于对照组，差异有统计学意义（SMD = -1.04，95%CI = [-1.44，-0.65]，P < 0.000 01）。说明健脾法在改善AS患者BASDAI评分上优于常规干预。见图4。
2.4.3 2组患者BASFI评分比较 共有15篇文献[10-11，14-23，25-27]报道了BASFI评分，共979例患者，其中治疗组505例，对照组474例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 86%），采用随机效应模型进行分析。治疗组BASFI评分优于对照组，差异有统计学意义（SMD = -1.07，95%CI =[-1.45，-0.69]，P < 0.000 01）。說明健脾法在改善AS患者BASFI评分上优于常规干预。见图5。
2.4.4 2组患者ESR比较 共有16篇文献[10-19，21-25，27]报道了ESR，共1025例患者，其中治疗组519例，对照组506例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 94%），采用随机效应模型进行分析。治疗组ESR优于对照组，差异有统计学意义（MD = -4.32，95%CI = [-4.92，-3.72]，P < 0.000 01）。说明健脾法在改善AS患者ESR上优于常规干预。见图6。
2.4.5 2组患者CRP比较 共有16篇文献[10-19，21-25，27]报道了CRP，共1025例患者，其中治疗组519例，对照组506例。各研究间存在异质性（P < 0.000 01，I2 = 79%），采用随机效应模型进行分析。治疗组CRP优于对照组，差异有统计学意义（SMD = -0.93，95%CI = [-1.07，-0.80]，P < 0.000 01）。说明健脾法在改善AS患者CRP上优于常规干预。见图7。
2.4.6 2组患者不良反应发生率比较 共有9篇文献[11-14，16，18-19，23，25]报道了不良反应发生率，共497例患者，治疗组249例，对照组248例。各研究间不存在异质性（P = 0.44，I2 = 0%），采用固定效应模型进行分析。治疗组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（SMD = 0.34，95%CI = [0.21，0.56]，P < 0.000 1）。说明健脾法治疗AS不良反应发生率较低。见图8。 2.5 发表性偏倚 对纳入文献进行漏斗图分析，从绘制结果可以看出，图形不完全对称，说明存在一定的发表偏倚。见图9。
3 讨 论
AS发病与免疫炎症反应有关[28]。炎症累积性爆发，诱发“炎症风暴”，是导致AS脊柱关节痛的主要因素。白细胞介素-1β（IL-1β）作为重要致炎因子，在AS关节破坏进展中发挥重要作用。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为促炎因子和免疫调节因子，在免疫和炎症反应中扮演着关键调控作用，研究提示，AS患者血清IL-1β、TNF-α水平明显升高[29]。目前药物治疗旨在控制症状，延缓病情，然而某些AS患者用药后会产生不同程度的不良反应。替代疗法和补充疗法在AS治疗中的互补效应也得到了证实，中医药被认为是一个强有力的选择。
结合辨证论治理论，中医药与西药联合使用，从而有效地规避了中药及西药自身的局限性，这样既能够增加药物疗效，降低致残率，改善生活质量，还能够减少西药的用量和不良反应。脾在体合肉、主四肢，脾失健运，气血生化不足，营卫亏虚，正气卫外不固，风、寒、湿、热等邪易侵袭而发病。脾虚作为内虚的重要环节，在AS的发病中起着关键性的作用，脾虚引起的运化障碍，导致痰瘀互结，流注肌肉关节，诱发脊背疼痛、强直[30]。从脾论治能够显著改善患者脾虚症状、中医证候积分、关节症状及疾病活动度，显著升高血清骨钙素，降低抗酒石酸酸性磷酸酶，维持骨代谢平衡[31];能提高AS患者外周血B、T淋巴细胞衰减因子表达，负性调节B细胞的激活与增殖，降低异常免疫反应和氧化应激损伤，从而有效减轻关节僵痛症状[32];从脾论治通过调控miR-155，抑制核转录因子-κB通路活化，纠正凝血-纤溶系统失衡，改善患者的血瘀状态[19];从脾论治通过抑制SDF-1/CXCR4-VEGFA通路，抑制血小板活化及炎症反应[33]。
根据文献分析，从脾论治AS使用率较高的中药有黄芪、薏苡仁、茯苓等。风寒湿阻者，加用威灵仙、桂枝、淫羊藿等;湿热瘀滞者，加用黄芩、栀子、桃仁等。诸药配伍，可达健脾化湿、活血通络之效。脾虚运化失调，致气血亏虚，机体免疫功能下降，抑炎细胞因子下调，脾虚致湿热瘀互结，促炎细胞因子上调。基于本研究发现，中医药从脾论治在改善AS患者关节症状、功能活动的同时，能够明显降低致炎细胞因子，减轻免疫炎症反应，这与AS病程中脾虚正气亏虚，内外合邪，正虚邪实理论相符。本次纳入研究中有单纯使用健脾化湿通络法治疗，疗效优于SASP，且不良反应较小。
本研究通过对符合标准的18篇文献研究结果进行分析，部分研究方法学质量评价偏低。主要表现在：①缺乏大样本多中心的随机双盲双模拟的临床对照研究;②结局评价指标类型繁多，未采用学界公认的、统一的标准;③分析过程中存在一定的偏倚，诸如治疗方法、时间、数据获取方法等因素均可导致疗效变化，但总体疗效较为明显。综上所述，当前证据表明，中医从脾论治对AS的疗效和安全性均较高，能减轻免疫炎症反应，改善关节症状，提高患者生活质量。
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收稿日期：2021-04-15;修回日期：2021-05-19