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【摘 要】 乳腺癌是女性肿瘤疾病中发病率高居首位的恶性肿瘤，全世界每年约有50万女性死于乳腺癌。近年来随着分子生物学的发展，越来越多的抗肿瘤新靶点被发现，并将其作为药物设计的基础，乳腺癌的分子靶向治疗成为继手术、放疗、化疗和内分泌治疗之外的又一重要治疗手段。本文主要对乳腺癌分子靶向治疗药物的研究进展进行综述。
【关键词】 乳腺癌 分子靶向治疗 进展
近年来乳腺癌的分子靶向治疗作为乳腺癌治疗的一种新手段，是继手术、放疗和化疗三大传统治疗模式之后的一种全新的治疗模式，在乳腺癌治疗中显示出一定的疗效，已经成为乳腺癌治疗领域的研究热点，日益受到学术界的重视。乳腺癌的分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行的治疗。分子靶向药物通过阻断癌细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而抑制或杀死癌细胞。是以肿瘤细胞高表达而正常细胞很少表达或不表达的基因或基因产物为靶点，最大限度的杀伤肿瘤细胞，对正常细胞的损伤小。
1 作用于HER-2靶点的药物
表皮生长因子受体（epithelia growth factor receptor， EGFR）表达于除造血细胞外的各种组织，属于I型酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）受体[1]。其成员包括HER-1（EGFR）、HER-2（neu， C-erbB2）、HER-3、HER-4。这些受体位于细胞膜上，由胞外的配体结合域和跨膜域组成。研究发现能与HER-1、HER-3、HER-4结合的配体包括转化生长因子α（transforming growth factor α，TGFα）、表皮生长因子（epidermal growth factor，FGF）以及heregulins。约有30%的乳腺癌患者存在HER-2扩增或过表达，故成为治疗的一个靶点。
1.1 曲妥珠单抗（trastuzumab）
曲妥珠单克隆抗体是将人IgGl的稳定区 （占95%）和针对HER-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇（占5%）嵌合在一起的人源化单克隆抗体。作用靶点为HER-2基因调控的细胞表面p185糖蛋白。其作用机制为：1）抑制HER-2一P13K-Akt信号传导，进而抑制HER-2基因扩增的乳腺痈细胞克隆形成，并下调细胞轴系蛋白D1，提高p27蛋白表达水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡；2）减少VEGF的产生，抑制肿瘤细胞的生长；3）介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。NSABP—B31及NCCTG N9831两项试验结果均显示：曲妥珠单抗治疗组较不加曲妥珠单抗治疗组的3年无病生存率绝对值提高12%，复发风险降低52%，死亡风险降低33%（P<0.05）。[2]在乳腺癌的辅助治疗、新辅助化疗及转移性乳腺癌的治疗方面都起着重要作用，随着对HER2研究的深入，它已成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。
1.2 帕妥珠单抗（pertuzumab）
帕妥珠单抗是一种与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号传导通路重组的单克隆抗体，是第2个用于治疗HER-2阳性乳腺癌的单克隆抗体，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗无交叉耐药，两者联合治疗可显著提高抗肿瘤的活性[3]。帕妥珠单抗对HER2高表达的乳腺癌有效，对HER2低表达的乳腺癌也有效，目前正在进行帕妥珠单抗治疗HER2低表达的晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验。
1.3 西妥昔单抗（Cetuximab）
西妥昔单抗是一种作用于EGFR胞外区，阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路的单克隆抗体。西妥昔单抗在多种存在表皮生长因子受体的过表达的常见肿瘤如大肠癌，头颈部鳞癌、肺癌等治疗方面，具有较广泛的临床应用前景。[3-4]在治疗乳腺癌上，大量的临床前研究也已经证实西妥昔单抗联合化疗或放疗时具有协同作用。[5]Gholam等[6]研究表明，西妥昔单抗联合紫杉醇治疗皮肤转移的三阴性乳腺癌效果较好。
1.4 小分子酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼是一种可以同时靶向作用于HER2和HERl的新型口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，对HER2过表达的乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。与曲妥珠单抗不同的是它可以进入细胞内，与酪氨酸激酶受体的胞内结构域结合，阻断其下游的信号转导。相对于曲妥珠单抗，其结构为小分子，能透过血脑屏障，广泛应用于乳腺癌脑转移的治疗。拉帕替尼和曲妥珠单抗联合治疗相比拉帕替尼单独治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌，能明显延长无进展生存期（PFS）[7]。
2 环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）抑制剂
在转移性乳腺癌中可测到Cox-2的高表达。Cox-2是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，在正常状态下一般不表达，在受到生长因子、内毒素、激素及致瘤因子刺激时可大量表达。在多种恶性肿瘤中可发现Cox-2过表达。Cox-2过表达通过多种途径促进肿瘤的生长、增殖。Cox-2的高表达与乳腺癌的不同类型有关。Cox一2过表达与肿瘤直径、高增殖率、腋窝淋巴结转移、HER-2过表达及患者无瘤生存期降低相关。Cox-2抑制剂是新的治疗靶点，它的疗效还需更多的研究证实。[8]
塞来昔布和依西美坦作用于不同的靶点（COX2与芳香化酶），研究表明对乳腺癌患者，两药联合的疗效优于单一用药。[3]
3 其他靶点药物
P13K/Akt/mTOR通路抑制剂
P13K/Akt/mTOR通路在许多细胞中扮演着调控增殖、生长、生存和代谢的角色。其下游产物mTOR是蛋白翻译过程中的一个重要调节点[9]。通常情况下，由于PTEN基因的存在该通路不被激活；但是由于各种原因所致的PTEN基因的缺失，该通路的上游P13K可被酪氨酸样生长因子受体激活，从而引起一系列致瘤过程[10]。P13K/Akt/mTOR通路在肿瘤细胞增殖、血管新生和转移中有着重要作用，其在乳腺癌中经常被激活，且此通路抑制剂能抑制乳腺癌细胞的增长、引起癌细胞的凋亡，在乳腺癌的靶向治疗中发挥重要作用。 4 小结与展望
综上所述，随着肿瘤分子生物学的不断发展，不同的分子靶点被发现，治疗乳腺癌的分子靶向药物的不断应用，为乳腺癌患者提供了更多的治疗机会。但目前分子靶向药物也存在一些缺点，如单药治疗有效率不高、价格昂贵等，因此仍需要继续研究，寻找新的靶点，探索不同作用机制的靶向药物联用或与化疗联用的疗效，找到最适宜的治疗方案进行个体化治疗，以期提高乳腺癌患者的总体治疗效果。
参考文献
[1]常卫华 乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望[J] JOURNAL OF BASIC AND CLINICAL ONCOLOCY V01.22 No.3 Jun.2009
[2]朱明智 乳腺癌分子靶向治疗研究新进展 [J].JOURNAL OF BASIC AND CLINICAL ONCOLOGY VoL 24 No.2 Apr.2011
[3]王晨晨 梅振宇 乳腺癌靶向治疗的研究进展[J].亚太传统医药 Asia.Pacific Traditional Medicine Vbl.9 No.1 Jan.2013
[4]PIRKER R，PEREIRA JR，S ZCZESNA A，et a1.Cetuximab plus chem otherapy in patients with advanced non—small—cell lung cancer（FLEX）：an open—label randomised phase trial[J]. Lancet，2009，373（9674）：1525—1531.
[5]陈其田 程晶 乳腺癌的分子靶向治疗新进展[J].药品评价 2012年第9卷第21期
[6] Gholam D， Chebib A， Hauteville D， et al. Combined paclitaxel and cetuximab achieved a major response on the skin metastases of a patient with epidermal growth factor receptor positive， estrogen receptor-negative， progesterone receptor-negative and human epidermal growth factor receptor2-positive （triple-negative） breast cancer[J]. Anticancer Drugs， 2007， 18（7）： 835-837.
[7] BLACKWELL KL，BURSTElN HJ，STORNl0LO AM，eta1.Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer：final results from the EGFl04900 study—J].Clin Oricol，201 2，30（21） 2585—2592.
[8]丘梅清 佟仲生.乳腺癌靶向药物的最新进展[J].中国乳腺病杂志 2013年2月 第7卷第一期
[9]黄郴 乳腺癌靶向治疗新进展[J].医学综述 2010年2月第16卷第4期
[10]李晓芳，姜汉国.P13K/AKT信号转导通路在乳腺癌转移和耐药中的研究[J].医学综述，2008。14（3）：355-356.
通讯作者：张彬 Email：[email protected]
【关键词】 乳腺癌 分子靶向治疗 进展
近年来乳腺癌的分子靶向治疗作为乳腺癌治疗的一种新手段，是继手术、放疗和化疗三大传统治疗模式之后的一种全新的治疗模式，在乳腺癌治疗中显示出一定的疗效，已经成为乳腺癌治疗领域的研究热点，日益受到学术界的重视。乳腺癌的分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行的治疗。分子靶向药物通过阻断癌细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而抑制或杀死癌细胞。是以肿瘤细胞高表达而正常细胞很少表达或不表达的基因或基因产物为靶点，最大限度的杀伤肿瘤细胞，对正常细胞的损伤小。
1 作用于HER-2靶点的药物
表皮生长因子受体（epithelia growth factor receptor， EGFR）表达于除造血细胞外的各种组织，属于I型酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）受体[1]。其成员包括HER-1（EGFR）、HER-2（neu， C-erbB2）、HER-3、HER-4。这些受体位于细胞膜上，由胞外的配体结合域和跨膜域组成。研究发现能与HER-1、HER-3、HER-4结合的配体包括转化生长因子α（transforming growth factor α，TGFα）、表皮生长因子（epidermal growth factor，FGF）以及heregulins。约有30%的乳腺癌患者存在HER-2扩增或过表达，故成为治疗的一个靶点。
1.1 曲妥珠单抗（trastuzumab）
曲妥珠单克隆抗体是将人IgGl的稳定区 （占95%）和针对HER-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇（占5%）嵌合在一起的人源化单克隆抗体。作用靶点为HER-2基因调控的细胞表面p185糖蛋白。其作用机制为：1）抑制HER-2一P13K-Akt信号传导，进而抑制HER-2基因扩增的乳腺痈细胞克隆形成，并下调细胞轴系蛋白D1，提高p27蛋白表达水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡；2）减少VEGF的产生，抑制肿瘤细胞的生长；3）介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。NSABP—B31及NCCTG N9831两项试验结果均显示：曲妥珠单抗治疗组较不加曲妥珠单抗治疗组的3年无病生存率绝对值提高12%，复发风险降低52%，死亡风险降低33%（P<0.05）。[2]在乳腺癌的辅助治疗、新辅助化疗及转移性乳腺癌的治疗方面都起着重要作用，随着对HER2研究的深入，它已成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。
1.2 帕妥珠单抗（pertuzumab）
帕妥珠单抗是一种与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号传导通路重组的单克隆抗体，是第2个用于治疗HER-2阳性乳腺癌的单克隆抗体，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗无交叉耐药，两者联合治疗可显著提高抗肿瘤的活性[3]。帕妥珠单抗对HER2高表达的乳腺癌有效，对HER2低表达的乳腺癌也有效，目前正在进行帕妥珠单抗治疗HER2低表达的晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验。
1.3 西妥昔单抗（Cetuximab）
西妥昔单抗是一种作用于EGFR胞外区，阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路的单克隆抗体。西妥昔单抗在多种存在表皮生长因子受体的过表达的常见肿瘤如大肠癌，头颈部鳞癌、肺癌等治疗方面，具有较广泛的临床应用前景。[3-4]在治疗乳腺癌上，大量的临床前研究也已经证实西妥昔单抗联合化疗或放疗时具有协同作用。[5]Gholam等[6]研究表明，西妥昔单抗联合紫杉醇治疗皮肤转移的三阴性乳腺癌效果较好。
1.4 小分子酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼是一种可以同时靶向作用于HER2和HERl的新型口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，对HER2过表达的乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。与曲妥珠单抗不同的是它可以进入细胞内，与酪氨酸激酶受体的胞内结构域结合，阻断其下游的信号转导。相对于曲妥珠单抗，其结构为小分子，能透过血脑屏障，广泛应用于乳腺癌脑转移的治疗。拉帕替尼和曲妥珠单抗联合治疗相比拉帕替尼单独治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌，能明显延长无进展生存期（PFS）[7]。
2 环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）抑制剂
在转移性乳腺癌中可测到Cox-2的高表达。Cox-2是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，在正常状态下一般不表达，在受到生长因子、内毒素、激素及致瘤因子刺激时可大量表达。在多种恶性肿瘤中可发现Cox-2过表达。Cox-2过表达通过多种途径促进肿瘤的生长、增殖。Cox-2的高表达与乳腺癌的不同类型有关。Cox一2过表达与肿瘤直径、高增殖率、腋窝淋巴结转移、HER-2过表达及患者无瘤生存期降低相关。Cox-2抑制剂是新的治疗靶点，它的疗效还需更多的研究证实。[8]
塞来昔布和依西美坦作用于不同的靶点（COX2与芳香化酶），研究表明对乳腺癌患者，两药联合的疗效优于单一用药。[3]
3 其他靶点药物
P13K/Akt/mTOR通路抑制剂
P13K/Akt/mTOR通路在许多细胞中扮演着调控增殖、生长、生存和代谢的角色。其下游产物mTOR是蛋白翻译过程中的一个重要调节点[9]。通常情况下，由于PTEN基因的存在该通路不被激活；但是由于各种原因所致的PTEN基因的缺失，该通路的上游P13K可被酪氨酸样生长因子受体激活，从而引起一系列致瘤过程[10]。P13K/Akt/mTOR通路在肿瘤细胞增殖、血管新生和转移中有着重要作用，其在乳腺癌中经常被激活，且此通路抑制剂能抑制乳腺癌细胞的增长、引起癌细胞的凋亡，在乳腺癌的靶向治疗中发挥重要作用。 4 小结与展望
综上所述，随着肿瘤分子生物学的不断发展，不同的分子靶点被发现，治疗乳腺癌的分子靶向药物的不断应用，为乳腺癌患者提供了更多的治疗机会。但目前分子靶向药物也存在一些缺点，如单药治疗有效率不高、价格昂贵等，因此仍需要继续研究，寻找新的靶点，探索不同作用机制的靶向药物联用或与化疗联用的疗效，找到最适宜的治疗方案进行个体化治疗，以期提高乳腺癌患者的总体治疗效果。
参考文献
[1]常卫华 乳腺癌分子靶向治疗的进展与展望[J] JOURNAL OF BASIC AND CLINICAL ONCOLOCY V01.22 No.3 Jun.2009
[2]朱明智 乳腺癌分子靶向治疗研究新进展 [J].JOURNAL OF BASIC AND CLINICAL ONCOLOGY VoL 24 No.2 Apr.2011
[3]王晨晨 梅振宇 乳腺癌靶向治疗的研究进展[J].亚太传统医药 Asia.Pacific Traditional Medicine Vbl.9 No.1 Jan.2013
[4]PIRKER R，PEREIRA JR，S ZCZESNA A，et a1.Cetuximab plus chem otherapy in patients with advanced non—small—cell lung cancer（FLEX）：an open—label randomised phase trial[J]. Lancet，2009，373（9674）：1525—1531.
[5]陈其田 程晶 乳腺癌的分子靶向治疗新进展[J].药品评价 2012年第9卷第21期
[6] Gholam D， Chebib A， Hauteville D， et al. Combined paclitaxel and cetuximab achieved a major response on the skin metastases of a patient with epidermal growth factor receptor positive， estrogen receptor-negative， progesterone receptor-negative and human epidermal growth factor receptor2-positive （triple-negative） breast cancer[J]. Anticancer Drugs， 2007， 18（7）： 835-837.
[7] BLACKWELL KL，BURSTElN HJ，STORNl0LO AM，eta1.Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer：final results from the EGFl04900 study—J].Clin Oricol，201 2，30（21） 2585—2592.
[8]丘梅清 佟仲生.乳腺癌靶向药物的最新进展[J].中国乳腺病杂志 2013年2月 第7卷第一期
[9]黄郴 乳腺癌靶向治疗新进展[J].医学综述 2010年2月第16卷第4期
[10]李晓芳，姜汉国.P13K/AKT信号转导通路在乳腺癌转移和耐药中的研究[J].医学综述，2008。14（3）：355-356.
通讯作者：张彬 Email：[email protected]