论文部分内容阅读
郭伟剑 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任，主任医师，博士生导师。中国临床肿瘤学会理事，中国临床肿瘤学会胰腺癌专业委员会委员，中国抗癌协会胃癌专委会青年委员，上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员，上海市抗癌协会大肠癌专业委员会常委等。主攻消化系统肿瘤的内科治疗与研究，承担科技部重大新药创制专项子课题及多项国家自然科学基金项目，在国内外期刊发表多篇论文。
争论中的肿瘤免疫治疗：艰难前行，前景光明
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科教授 郭伟剑
肿瘤免疫治疗是通过激发和增强人体免疫系统的抗肿瘤能力来发挥杀灭，或抑制肿瘤生长作用的一种肿瘤治疗方法。免疫系统是人体的防御系统，肩负着抵御“外敌”与“内奸”的重任。通常，细菌、病毒等为“外敌”，癌细胞则属于“内奸”。癌细胞实际来源于人体正常细胞的恶变，相当于“内奸”叛变，也属于敌人。
多年来，免疫治疗被人们寄予厚望，常有患者前来咨询其疗效，特别是有些患者惧怕化疗副作用，更是希望寻求副作用小的免疫治疗。那么，如何正确认识免疫治疗的作用及其前景？实际上，科学家在免疫治疗方面的研究不遗余力，但过去多年进展缓慢，直至近年才开始取得了新突破。让我们了解一下各种免疫治疗的方法与疗效。
传统免疫疗法： 抗肿瘤效果有限或不确定
在临床上，常用的肿瘤免疫治疗有细胞因子与免疫佐剂和细胞免疫疗法。
1. 细胞因子与免疫佐剂细胞因子是由体内细胞分泌、具有调节免疫功能的小分子蛋白质，可采用基因工程的方法合成为药物。常用于肿瘤治疗的细胞因子有干扰素、白介素-2，这两种药物有肯定的提高免疫功能作用，但除了对少数肿瘤，如黑色素瘤、肾癌有一定的抗肿瘤作用，对多数肿瘤并不能发挥控制肿瘤的作用。常规剂量下副作用不大，主要有发热等感冒样症状。另外，还有多种药物，如卡介苗、左旋咪唑、胸腺肽等免疫佐剂，以及从某些中药或食物中提取的药物，如香菇多糖、人参多糖等均属于非特异性免疫增强剂，这些药物副作用小，均具有增强免疫功能的作用，但抗肿瘤作用有限或不确定。临床常用的一些“扶正”中药也具有提高人体免疫力的作用。一般，对于价格贵或副作用偏大的细胞因子和免疫佐剂等制剂，应用前医生通常会告知患者与家属，权衡利弊。
2.细胞免疫疗法人体的免疫系统由免疫器官、免疫细胞、免疫活性物质（包括细胞因子）组成，其中的免疫细胞相当于防卫系统中的“警察”，可以移动到特定部位执行保卫任务。肿瘤的细胞免疫治疗先提取人体（自己的或别人的）的免疫细胞，在实验室中进行培养、大量扩增，同时，加一些药物如细胞因子来增强其功能，再输回患者的体内发挥抗肿瘤作用，也就是通过大量增加防卫“警察”的数量并培训其防卫能力来与癌细胞作战。这种方法听上去很诱人，特别是提取自己的细胞再回输，一般副作用小，不像化疗“杀敌一万，自伤八千”。根据所提取的细胞类型不同，细胞治疗也分多种并不断更新换代，从第一代的LAK细胞，到第二代的CIK、第三代的DC-CIK细胞治疗。这些细胞治疗能提高免疫功能、改善病人的体力，但抗肿瘤疗效却不如人意，控制或缩小肿瘤的效果并不明显，能否延长病人的生命也不太确定。尽管国内外也有DC-CIK细胞治疗肿瘤有效的少量报道，但仍证据不够充分，未得到业界的认同，需要更多的研究结果支持。目前，细胞治疗在有些单位作为临床研究（临床试验）项目，而有些单位则临床应用于患者的治疗，且价格较贵，有的甚至夸大其疗效。现在，国家卫计委已紧急叫停细胞治疗的临床应用，仅限于临床试验。
两大瓶颈：制约细胞免疫疗法效果
细胞因子与免疫佐剂药物、细胞免疫治疗均可以提高免疫功能，为何抗肿瘤效果却有限或不确定？尤其细胞治疗增加并武装了“警察防卫部队”，但打击敌人的效果不明显？这要从肿瘤发生的机制说起。
细胞的癌变并最终发生为癌症需要冲破人体的两道防御系统，第一道防御系统为细胞自身的防御，在受到外界的刺激发生基因突变时，细胞可启动自杀程序，通过“凋亡”或“衰老”的方式自杀，当自杀程序出现故障时就可能癌变；第二道防御系统即为人体的免疫系统，癌变的细胞逃避了免疫系统的监控才能生存并发展为癌。反过来说，既然已发展为癌症，这些癌细胞就已经获得了逃避免疫系统监控与攻击的能力。也就是说，“敌人”已化妆成“平民百姓”，“警察”无法辨别，这也就不难理解免疫治疗虽然增强了“警力”，但却找不到“敌人”进行打击，也就很难达到预期的抗肿瘤效果，专业的词汇称之为“缺少靶向性”，这就是免疫治疗多年来难以突破的一大瓶颈。
除了逃避免疫监控，更糟的是，癌细胞还具有抑制免疫功能的作用。也就是说，“敌人”有办法解除“警察防卫部队”的武装，使其失去战斗力，这又是制约免疫治疗取得疗效的第二大瓶颈。手术切除肿瘤，或化疗、放疗杀灭了癌细胞，可以解除肿瘤对免疫功能的抑制进而提高免疫防御功能，但体内残留的癌细胞或化疗、放疗不能消灭的癌细胞仍会抑制免疫，只有深入了解癌细胞抑制免疫的机制，也就是“敌人”解除“警察”武装的方法才能解决这一难题。
重大进展：两种有前景的新疗法
幸运的是，经过多年的努力，科学家已初步找到了解决前述两大瓶颈的方法并在近年取得了突破，下面介绍两种新方法。
1.CAR-T细胞治疗全称为“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。实际上是第四代细胞免疫治疗方法。与普通的细胞治疗不同，这种方法在分离出人体的免疫细胞（T淋巴细胞）后，还要采用基因工程技术给T细胞装上一个能识别肿瘤细胞表面抗原、同时能激活T细胞以杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，在体外扩增后再回输患者体内。这也就相当于给“警察防卫部队”配备了雷达系统，可帮助寻找并发现“敌人”，有助于解决前述的“靶向性”问题。
当然，理想与现实总是存在差距，这种方法一是技术要求很高，二是其靶向性也是相对的，并不是绝对精准，因为目前还没有找到癌细胞特有的标记，CAR-T细胞治疗所针对的癌细胞表面抗原并不是癌细胞所特有，在正常细胞表面也存在，只是在癌细胞上含量相对较高，这样在打击“敌人”的时候也会伤及部分自身细胞而带来副作用。在国外，CAR-T细胞治疗已在血液肿瘤的治疗中取得了突破性的疗效，但对于实体瘤国内外都处于研究阶段，能否取得疗效，我们拭目以待。 2.免疫检查点抑制剂针对前面所述肿瘤细胞引起的免疫抑制难题，科学家已找到了部分机制，发现淋巴细胞表面的CTLA-4受体、PD-1受体，称之为免疫检查点。免疫检查点相当于一把“锁”，锁住了“警察”并使其失去了战斗力。找到“锁”以后，科学家又进一步找到了开锁的“鈅匙”，开发出了免疫检查点抑制剂，如CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1单抗。CTLA-4抗体在黑色素瘤的治疗中取得成功，疗效明显好于传统的化疗。此后，PD-1/PD-L1单抗在多种肿瘤的治疗中取得了疗效，部分患者的肿瘤可明显缩小、也延长了部分患者的生命。
对于实体瘤，以往的免疫治疗很难看到肿瘤的缩小、能否延长生命也不确定，CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1单抗取得的效果，在医学界被认为是近年来肿瘤治疗领域的重大进展。虽然在“锁”被打开，“警察卫队”重新获得战斗力去攻击“敌人”时，有时也会去攻击自身正常细胞（两军作战，难免伤及无辜百姓），引起自身免疫性反应而带来副作用，但总体上副作用较轻，小于化疗的副作用。CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1单抗已在国外上市应用，目前主要用于化疗疗效差的肿瘤如黑色素瘤，或其他肿瘤常规化疗失败以后，将来会被应用于早期与化疗联合、甚至术后应用等多方面的研究，具有很好的前景。国内，PD-1/PD-L1单抗还处于新药试验阶段，预计在不久的将来将会上市应用。
除了上述的免疫治疗以外，还有抗体与化疗药物的偶联物（抗体作为载体起靶向性作用）、肿瘤疫苗（肿瘤细胞或抗原作为疫苗刺激机体免疫反应）等，也在研究与发展之中（少数已开发成功并应用于临床）。
前景广阔：被誉为肿瘤治疗第四大方法
实际上，肿瘤免疫治疗的研究与应用已持续多年，在艰难中前行，多年前就被认为是手术、化疗、放疗三大支柱方法以后的第四大方法“生物免疫治疗”，但过去疗效很有限或不确定，直至近年CAR-T细胞治疗才在血液肿瘤取得成功、免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中的疗效取得初步突破。随着更深入的研究，肿瘤免疫治疗可能真正成为继三大支柱疗法及分子靶向治疗以后的新方法，前景广阔，与其他方法的联合应用，将进一步提高肿瘤的总体治疗效果。
总之，大家应客观认识免疫治疗的效果与前景，既不能全盘否认免疫治疗，也不能因为近年免疫治疗的突破而过分迷信新的免疫疗法，甚至放弃正规的治疗手段。
治疗失败的患者参加临床试验，可能获益！
癌症确诊后，患者首先应到正规的医院找专业的医生接受规范的治疗。若患者所患肿瘤常规治疗疗效差，或常规治疗已失败的患者，可以选择参加临床试验，目前，临床试验主要有三种：
1. 一种是国外已证实有效的药物如PD-1/PD-L1单抗，在进入中国上市以前还要进行临床试验，这种试验对患者最有利，有效的机会相对高，还可以享受免费的治疗。
2. 另一种情况是疗效还不确定，如CAR-T细胞治疗实体瘤在国内外均处于研究阶段，常规治疗失败、已无药可用的患者也可去尝试。
3. 另外，对于常规治疗还未失败的患者也有一种临床试验可以参加：在标准治疗基础上再联合新的方法，比如将来可能开展化疗联合PD-1/PD-L1单抗的研究，毕竟目前的肿瘤常规治疗疗效还不够满意，联合新方法可能提高疗效。
4. 其他药物的临床试验道理上也是一样的。当然，参加临床试验也要到专业的医院（国家临床试验基地）进行。经过了政府管理部门、医学伦理委员会审批的临床试验，可以保障受试者的权益。
争论中的肿瘤免疫治疗：艰难前行，前景光明
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科教授 郭伟剑
肿瘤免疫治疗是通过激发和增强人体免疫系统的抗肿瘤能力来发挥杀灭，或抑制肿瘤生长作用的一种肿瘤治疗方法。免疫系统是人体的防御系统，肩负着抵御“外敌”与“内奸”的重任。通常，细菌、病毒等为“外敌”，癌细胞则属于“内奸”。癌细胞实际来源于人体正常细胞的恶变，相当于“内奸”叛变，也属于敌人。
多年来，免疫治疗被人们寄予厚望，常有患者前来咨询其疗效，特别是有些患者惧怕化疗副作用，更是希望寻求副作用小的免疫治疗。那么，如何正确认识免疫治疗的作用及其前景？实际上，科学家在免疫治疗方面的研究不遗余力，但过去多年进展缓慢，直至近年才开始取得了新突破。让我们了解一下各种免疫治疗的方法与疗效。
传统免疫疗法： 抗肿瘤效果有限或不确定
在临床上，常用的肿瘤免疫治疗有细胞因子与免疫佐剂和细胞免疫疗法。
1. 细胞因子与免疫佐剂细胞因子是由体内细胞分泌、具有调节免疫功能的小分子蛋白质，可采用基因工程的方法合成为药物。常用于肿瘤治疗的细胞因子有干扰素、白介素-2，这两种药物有肯定的提高免疫功能作用，但除了对少数肿瘤，如黑色素瘤、肾癌有一定的抗肿瘤作用，对多数肿瘤并不能发挥控制肿瘤的作用。常规剂量下副作用不大，主要有发热等感冒样症状。另外，还有多种药物，如卡介苗、左旋咪唑、胸腺肽等免疫佐剂，以及从某些中药或食物中提取的药物，如香菇多糖、人参多糖等均属于非特异性免疫增强剂，这些药物副作用小，均具有增强免疫功能的作用，但抗肿瘤作用有限或不确定。临床常用的一些“扶正”中药也具有提高人体免疫力的作用。一般，对于价格贵或副作用偏大的细胞因子和免疫佐剂等制剂，应用前医生通常会告知患者与家属，权衡利弊。
2.细胞免疫疗法人体的免疫系统由免疫器官、免疫细胞、免疫活性物质（包括细胞因子）组成，其中的免疫细胞相当于防卫系统中的“警察”，可以移动到特定部位执行保卫任务。肿瘤的细胞免疫治疗先提取人体（自己的或别人的）的免疫细胞，在实验室中进行培养、大量扩增，同时，加一些药物如细胞因子来增强其功能，再输回患者的体内发挥抗肿瘤作用，也就是通过大量增加防卫“警察”的数量并培训其防卫能力来与癌细胞作战。这种方法听上去很诱人，特别是提取自己的细胞再回输，一般副作用小，不像化疗“杀敌一万，自伤八千”。根据所提取的细胞类型不同，细胞治疗也分多种并不断更新换代，从第一代的LAK细胞，到第二代的CIK、第三代的DC-CIK细胞治疗。这些细胞治疗能提高免疫功能、改善病人的体力，但抗肿瘤疗效却不如人意，控制或缩小肿瘤的效果并不明显，能否延长病人的生命也不太确定。尽管国内外也有DC-CIK细胞治疗肿瘤有效的少量报道，但仍证据不够充分，未得到业界的认同，需要更多的研究结果支持。目前，细胞治疗在有些单位作为临床研究（临床试验）项目，而有些单位则临床应用于患者的治疗，且价格较贵，有的甚至夸大其疗效。现在，国家卫计委已紧急叫停细胞治疗的临床应用，仅限于临床试验。
两大瓶颈：制约细胞免疫疗法效果
细胞因子与免疫佐剂药物、细胞免疫治疗均可以提高免疫功能，为何抗肿瘤效果却有限或不确定？尤其细胞治疗增加并武装了“警察防卫部队”，但打击敌人的效果不明显？这要从肿瘤发生的机制说起。
细胞的癌变并最终发生为癌症需要冲破人体的两道防御系统，第一道防御系统为细胞自身的防御，在受到外界的刺激发生基因突变时，细胞可启动自杀程序，通过“凋亡”或“衰老”的方式自杀，当自杀程序出现故障时就可能癌变；第二道防御系统即为人体的免疫系统，癌变的细胞逃避了免疫系统的监控才能生存并发展为癌。反过来说，既然已发展为癌症，这些癌细胞就已经获得了逃避免疫系统监控与攻击的能力。也就是说，“敌人”已化妆成“平民百姓”，“警察”无法辨别，这也就不难理解免疫治疗虽然增强了“警力”，但却找不到“敌人”进行打击，也就很难达到预期的抗肿瘤效果，专业的词汇称之为“缺少靶向性”，这就是免疫治疗多年来难以突破的一大瓶颈。
除了逃避免疫监控，更糟的是，癌细胞还具有抑制免疫功能的作用。也就是说，“敌人”有办法解除“警察防卫部队”的武装，使其失去战斗力，这又是制约免疫治疗取得疗效的第二大瓶颈。手术切除肿瘤，或化疗、放疗杀灭了癌细胞，可以解除肿瘤对免疫功能的抑制进而提高免疫防御功能，但体内残留的癌细胞或化疗、放疗不能消灭的癌细胞仍会抑制免疫，只有深入了解癌细胞抑制免疫的机制，也就是“敌人”解除“警察”武装的方法才能解决这一难题。
重大进展：两种有前景的新疗法
幸运的是，经过多年的努力，科学家已初步找到了解决前述两大瓶颈的方法并在近年取得了突破，下面介绍两种新方法。
1.CAR-T细胞治疗全称为“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。实际上是第四代细胞免疫治疗方法。与普通的细胞治疗不同，这种方法在分离出人体的免疫细胞（T淋巴细胞）后，还要采用基因工程技术给T细胞装上一个能识别肿瘤细胞表面抗原、同时能激活T细胞以杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，在体外扩增后再回输患者体内。这也就相当于给“警察防卫部队”配备了雷达系统，可帮助寻找并发现“敌人”，有助于解决前述的“靶向性”问题。
当然，理想与现实总是存在差距，这种方法一是技术要求很高，二是其靶向性也是相对的，并不是绝对精准，因为目前还没有找到癌细胞特有的标记，CAR-T细胞治疗所针对的癌细胞表面抗原并不是癌细胞所特有，在正常细胞表面也存在，只是在癌细胞上含量相对较高，这样在打击“敌人”的时候也会伤及部分自身细胞而带来副作用。在国外，CAR-T细胞治疗已在血液肿瘤的治疗中取得了突破性的疗效，但对于实体瘤国内外都处于研究阶段，能否取得疗效，我们拭目以待。 2.免疫检查点抑制剂针对前面所述肿瘤细胞引起的免疫抑制难题，科学家已找到了部分机制，发现淋巴细胞表面的CTLA-4受体、PD-1受体，称之为免疫检查点。免疫检查点相当于一把“锁”，锁住了“警察”并使其失去了战斗力。找到“锁”以后，科学家又进一步找到了开锁的“鈅匙”，开发出了免疫检查点抑制剂，如CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1单抗。CTLA-4抗体在黑色素瘤的治疗中取得成功，疗效明显好于传统的化疗。此后，PD-1/PD-L1单抗在多种肿瘤的治疗中取得了疗效，部分患者的肿瘤可明显缩小、也延长了部分患者的生命。
对于实体瘤，以往的免疫治疗很难看到肿瘤的缩小、能否延长生命也不确定，CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1单抗取得的效果，在医学界被认为是近年来肿瘤治疗领域的重大进展。虽然在“锁”被打开，“警察卫队”重新获得战斗力去攻击“敌人”时，有时也会去攻击自身正常细胞（两军作战，难免伤及无辜百姓），引起自身免疫性反应而带来副作用，但总体上副作用较轻，小于化疗的副作用。CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1单抗已在国外上市应用，目前主要用于化疗疗效差的肿瘤如黑色素瘤，或其他肿瘤常规化疗失败以后，将来会被应用于早期与化疗联合、甚至术后应用等多方面的研究，具有很好的前景。国内，PD-1/PD-L1单抗还处于新药试验阶段，预计在不久的将来将会上市应用。
除了上述的免疫治疗以外，还有抗体与化疗药物的偶联物（抗体作为载体起靶向性作用）、肿瘤疫苗（肿瘤细胞或抗原作为疫苗刺激机体免疫反应）等，也在研究与发展之中（少数已开发成功并应用于临床）。
前景广阔：被誉为肿瘤治疗第四大方法
实际上，肿瘤免疫治疗的研究与应用已持续多年，在艰难中前行，多年前就被认为是手术、化疗、放疗三大支柱方法以后的第四大方法“生物免疫治疗”，但过去疗效很有限或不确定，直至近年CAR-T细胞治疗才在血液肿瘤取得成功、免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中的疗效取得初步突破。随着更深入的研究，肿瘤免疫治疗可能真正成为继三大支柱疗法及分子靶向治疗以后的新方法，前景广阔，与其他方法的联合应用，将进一步提高肿瘤的总体治疗效果。
总之，大家应客观认识免疫治疗的效果与前景，既不能全盘否认免疫治疗，也不能因为近年免疫治疗的突破而过分迷信新的免疫疗法，甚至放弃正规的治疗手段。
治疗失败的患者参加临床试验，可能获益！
癌症确诊后，患者首先应到正规的医院找专业的医生接受规范的治疗。若患者所患肿瘤常规治疗疗效差，或常规治疗已失败的患者，可以选择参加临床试验，目前，临床试验主要有三种：
1. 一种是国外已证实有效的药物如PD-1/PD-L1单抗，在进入中国上市以前还要进行临床试验，这种试验对患者最有利，有效的机会相对高，还可以享受免费的治疗。
2. 另一种情况是疗效还不确定，如CAR-T细胞治疗实体瘤在国内外均处于研究阶段，常规治疗失败、已无药可用的患者也可去尝试。
3. 另外，对于常规治疗还未失败的患者也有一种临床试验可以参加：在标准治疗基础上再联合新的方法，比如将来可能开展化疗联合PD-1/PD-L1单抗的研究，毕竟目前的肿瘤常规治疗疗效还不够满意，联合新方法可能提高疗效。
4. 其他药物的临床试验道理上也是一样的。当然，参加临床试验也要到专业的医院（国家临床试验基地）进行。经过了政府管理部门、医学伦理委员会审批的临床试验，可以保障受试者的权益。