乙肝抗病毒治疗效果不好,一般有三种情况。第一种情况是原发无应答,即治疗12周时,检查乙肝病毒DNA降低幅度小于1log10标准单位(IU)/毫升。第二种情况是部分病毒学应答,即治疗过程中乙肝病毒 DNA降低超过1log10标准单位/毫升,但是定期检查乙肝病毒DNA却总是不转阴,PCR检测仍可检测到乙肝病毒DNA。第三种情况是病毒学突破,即治疗过程中乙肝病毒DNA水平比最低值升高超过1log10标准单位/毫升。病毒学突破常发生于生化学突破(表现为转氨酶水平升高)之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因,是治疗依从性差(未遵医嘱用药)或出现选择性乙肝病毒耐药病毒株。
　　原发不应答的处理阿德福韦产生原发无应答的现象较为常见(10%~20%),这时推荐换用替诺福韦或恩替卡韦。临床很少观察到拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦产生原发性无应答,也就是说这些核苷类似物几乎都可以获得早期应答。对原发不应答者,需检查患者的依从性。对于依从性好的原发不应答患者,应识别出可能的病毒耐药变异,制定出合理的补救策略,试用更强效的抗病毒药物,及时观察用药后的早期变化,以选择有效药物,从而有效对抗耐药病毒变异株。
　　部分病毒学应答的处理所有的核苷类似物都会遇到部分病毒学应答,此时检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时获得部分病毒学应答的患者,有两种策略:改用更强效的药物(恩替卡韦或替诺福韦),或加用无交叉耐药的更强效药物(替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定,或恩替卡韦加阿德福韦)。对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者,为预防长期用药过程中发生病毒耐药,有些专家建议加用其他药物。
　　病毒学突破的处理一旦耐药,应启动合适的补救疗法,应用抗病毒作用最强的药物,使产生多重耐药病毒株的危险降至最低。因此,加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。对拉米夫定耐药者,可加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。对阿德福韦耐药者,如果可能的话建议换用替诺福韦,或加用没有交叉耐药的第二种药物。对恩替卡韦耐药者,加替诺福韦。对替比夫定耐药者,加用替诺福韦(如果没有替诺福韦,加用阿德福韦)。在换用药物前,推荐在专业实验室作基因型和表型研究,以确定交叉耐药特征。如果检查发现患者存在N236T置换,加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定,或换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂;如果存在A181T/V置换,加恩替卡韦(替诺福韦与恩替卡韦联用的安全性尚不清楚)或改用替诺福韦加恩曲他滨。加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨的联合治疗,其长期安全性尚不清楚。目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。