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【摘要】念珠菌性阴道病是一种以女性阴道粘膜红肿、外因瘙痒以及豆腐渣样白带为主要症状的疾病,主要的致病菌是白色念珠菌。近年来,由于我国二胎政策的开放、口服避孕药以及没有正规应用抗生素等原因,致感染率较前增高。抗真菌药物的滥用,耐药念珠菌的分离率逐年上升,都增加了该病的治疗难度。本文从病因及耐药机制两方面对该病进行探讨,旨在阐明念珠菌性阴道病的诊断和治疗,为临床治疗提供参考。
【关键词】阴道念珠菌病;发病机制;耐药机制;临床研究进展
【中图分类号】R271.1 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328(2021)05-081-02
近年来,念珠菌性阴道病的发病率急剧上升,仅次于细菌性阴道炎。探讨本病的病因及耐药机制,可为本病的临床诊断和治疗提供重要参考。
1.发病机制阐述
念珠菌广泛分布在自然界中。它是一种条件致病菌,主要分布于口腔、皮肤、粘膜、消化道、阴道[1]。相关医学文献报道白色念珠菌的主要致病因素包括菌丝的粘附、有利于真菌入侵的酶、菌丝的形成、表型的转换[2]。
1.1粘附
白色念珠菌致病时,首先需要附着于宿主细胞[3]。黏附素是白色念珠菌产生的一种特异性蛋白,可诱导致病菌与宿主发生粘附[4]。凝集素样序列蛋白家族是目前研究最全面的一种黏附素,包括8种蛋白(Als1~7 and Als9),其中Als1、Als3和Als5介导白色念珠菌粘附阴道上皮细胞,起决定性作用的黏附素是Als3[5]。此外相关文献报道,白色念珠菌黏附素还包括菌丝蛋白(HwP1)[6]。
1.2形态转换
白色念珠菌是一种多形态的真菌,可分为菌丝和孢子。菌丝与孢子之间的形态转化能力称为二态性,菌丝相是真菌的侵袭能力更强的一种状态。孢子相传播能力相对较强[7]。
1.3分泌水解酶
白色念珠菌粘附于宿主后,形成具有致病性的菌丝相,在结构转换过程中产生多种胞外水解酶。如磷脂酶、天冬氨酸蛋白酶、脂蛋白酶等[8]。其中最重要的水解酶是分泌型天冬氨酸蛋白酶。分泌型天冬氨酸蛋白酶家族包括Sap1~8,分泌到细胞外的基质中发挥作用,而Sap9和Sap10依舊结合在细胞表面[9]。其中,Sap2在白色念珠菌不同的致病阶段中均发挥着重要作用,对白色念珠菌的逃避、粘附、上皮损伤、浸润等都有影响[10]。
其次,白色念珠菌入侵细胞,必须破坏细胞膜,膜的主要成分为磷脂和蛋白质,必须有溶解这些成分的蛋白酶、磷脂酶等参与。其中磷脂酶能够降解磷脂从而降低细胞的稳定性,导致细胞的溶解,可以推断磷脂酶是破坏宿主细胞的主要毒力因子[11]。
1.4调节和感应PH值的能力
在人类宿主中,白色念珠菌的生存环境是由弱酸性到弱碱性动态变化的,因此白色念珠菌需具备适应PH变化的能力,有报道称,念珠菌性阴道病的发生与细胞壁糖苷酶(PHR)的表达直接相关,其中PHR2在酸性环境中表达,是致病的直接因素[12]。由此推断,酸性环境不影响白色念珠菌的侵袭能力。
2.常见抗真菌药物耐药机制阐述
念珠性阴道病的临床治疗方案较多,其中常用的唑类药物耐药较明显,以及全新的抗真菌药棘白素类近些年也出现了耐药,因此明确耐药机制可进一步指导临床用药,具体情况如下:
2.1唑类药物耐药机制
研究结果表明,唑类药物靶酶CaErg11、CaUPC2的突变可导致白色念珠菌对唑类药物的耐药。REG3失活致麦角甾醇细胞的合成受限,也可引起对唑类药物的拮抗。此外,药物外排泵相关基因ABC转运蛋白(CaCdr1和CaCdr2)和MFS转运蛋白(CaMdr1)的过表达、CaCDR1和CaCDR2表达的转录因子编码基因CaTAC1以及调控CaMDR1表达的CaMRR1的突变都可导致对唑类药物耐药。CaCdr-1、CaUPC2的表达影响其及对唑类药物的敏感]。与药物的摄入相关的CaCdr6/Roa1的缺失导致TOR信号通路的过度激活也可导致对唑类药物耐药。生物膜的形成也可影响抗真菌药物的摄入,从而导致对唑类药物的不敏感[13]。
2.2棘白素类药物耐药机制
FKS1编码因子的突变可影响1,3-β-氨基葡聚糖酶的合成,导致白色念珠菌对棘白菌素产生耐药性。据最新报道,当FKS1表达的负调控因子FKS2和FKS3缺失时,FKS1的表达显著增加,严重影响了其对棘白菌素受体活性药物的敏感性。PKC信号通路、钙调磷酸酶信号通路和Hsp90也能有效调控菌株对棘白素抗菌药物的高敏感性[12]。
综上,白色念珠菌病的主要致病机制和耐药机制较为复杂。虽然病因上研究较全面,但本病的感染率仍呈上升趋势。当前药物疗法用以疾病的治疗主要是局部用药结合系统疗法,但未能早期诊断真菌感染的类型,以及长期用药,导致了耐药性的增加。因此,如何降低白色念珠菌的耐药性至关重要。
参考文献
[1]姜月红,李晓林,孙健,闫莉,王彤,尤玉红,金薇,王锋,张超.(1,3)-β-D葡聚糖水平在抗菌药物治疗白色念珠菌病疗效中的评价作用[J].中国医学,2019,9(05):22-24+38.
[2]MendlingW.Vaginalmicrobiota[J].AdvExp MedBiol.2016,902:83-93.
[3]张婷,朱原菊,林勇平,等.白色念珠菌细胞壁酸碱不溶性(1,3)-β-D-葡聚糖的分离、提取和分析[J].热带医学杂志,2014,14(6):710-713.
[4]冯强生,哈小琴,宋月娟,等.(1,3)-β-D葡聚糖检测对深部真菌感染患者合理用药的临床意义[J].国际检验医学杂志,2013,34(21):2844-2845. [5]Fu Y,Phan QT,Luo G,et al.Investigation of the function of Candida albicans Als3 by heterologous expression in Candida glabrata[J].In-fection and Immunity,2013,81(7):2528-2535.
[6]劉长平.念珠菌性阴道炎病机及耐药机制研究进展[J].中国处方药,2019,17(02):33-34.
[7]Mayer FL,Wilson D,Hube B.Candida albicans pathogenicity mecha-nisms[J].Virulence,2013,4(2):119-128.
[8]张思思,夏维婷,周志阳,徐欣欣,吴雪清.念珠菌性阴道炎发病机制及耐药机制的研究进展[J].中华全科医学,2017,15(11):1952-1955.
[9]Wu H,Downs D,Ghosh K,et al.Candida albicans secreted aspartic proteases 4-6 induce apoptosis of epithelial cells by a novel Trojan horse mechanism[J].FASEB journal:official publication of the Fed-eration of American Societies for Experimental Biology,2013,27(6):2132-2144.
[10]Kumar R,Saraswat D,Tati S,et al.Novel Aggregation Properties of Candida albicans Secreted Aspartyl Proteinase Sap6 Mediate Virulence in Oral Candidiasis[J].Infection and Immunity,2015,83(7):2614-2626.
[11]廖万清,陈敏,方文捷.医学真菌研究的前沿及热点[J].新发传染病电子杂志,2018,3(03):129-133.
[12]Motta FL,Melo BA,Santana MH.Deprotonation and protonation of humic acids as a strategy for the technological development of pH-re-sponsive nanoparticles with fungicidal potential[J].New Biotechnol-ogy,2016,33(6):773-780.
[13]张浩;刘伟.致病性念珠菌对常见抗真菌药物的耐药性研究进展[J].菌物学报,2020,39(11):2109-2119.
作者简介:景婷婷,199.212.23,女,汉族,河北省邯郸市,硕士研究生,皮肤性病学。
河北工程大学临床医学院 河北 邯郸 056002
【关键词】阴道念珠菌病;发病机制;耐药机制;临床研究进展
【中图分类号】R271.1 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328(2021)05-081-02
近年来,念珠菌性阴道病的发病率急剧上升,仅次于细菌性阴道炎。探讨本病的病因及耐药机制,可为本病的临床诊断和治疗提供重要参考。
1.发病机制阐述
念珠菌广泛分布在自然界中。它是一种条件致病菌,主要分布于口腔、皮肤、粘膜、消化道、阴道[1]。相关医学文献报道白色念珠菌的主要致病因素包括菌丝的粘附、有利于真菌入侵的酶、菌丝的形成、表型的转换[2]。
1.1粘附
白色念珠菌致病时,首先需要附着于宿主细胞[3]。黏附素是白色念珠菌产生的一种特异性蛋白,可诱导致病菌与宿主发生粘附[4]。凝集素样序列蛋白家族是目前研究最全面的一种黏附素,包括8种蛋白(Als1~7 and Als9),其中Als1、Als3和Als5介导白色念珠菌粘附阴道上皮细胞,起决定性作用的黏附素是Als3[5]。此外相关文献报道,白色念珠菌黏附素还包括菌丝蛋白(HwP1)[6]。
1.2形态转换
白色念珠菌是一种多形态的真菌,可分为菌丝和孢子。菌丝与孢子之间的形态转化能力称为二态性,菌丝相是真菌的侵袭能力更强的一种状态。孢子相传播能力相对较强[7]。
1.3分泌水解酶
白色念珠菌粘附于宿主后,形成具有致病性的菌丝相,在结构转换过程中产生多种胞外水解酶。如磷脂酶、天冬氨酸蛋白酶、脂蛋白酶等[8]。其中最重要的水解酶是分泌型天冬氨酸蛋白酶。分泌型天冬氨酸蛋白酶家族包括Sap1~8,分泌到细胞外的基质中发挥作用,而Sap9和Sap10依舊结合在细胞表面[9]。其中,Sap2在白色念珠菌不同的致病阶段中均发挥着重要作用,对白色念珠菌的逃避、粘附、上皮损伤、浸润等都有影响[10]。
其次,白色念珠菌入侵细胞,必须破坏细胞膜,膜的主要成分为磷脂和蛋白质,必须有溶解这些成分的蛋白酶、磷脂酶等参与。其中磷脂酶能够降解磷脂从而降低细胞的稳定性,导致细胞的溶解,可以推断磷脂酶是破坏宿主细胞的主要毒力因子[11]。
1.4调节和感应PH值的能力
在人类宿主中,白色念珠菌的生存环境是由弱酸性到弱碱性动态变化的,因此白色念珠菌需具备适应PH变化的能力,有报道称,念珠菌性阴道病的发生与细胞壁糖苷酶(PHR)的表达直接相关,其中PHR2在酸性环境中表达,是致病的直接因素[12]。由此推断,酸性环境不影响白色念珠菌的侵袭能力。
2.常见抗真菌药物耐药机制阐述
念珠性阴道病的临床治疗方案较多,其中常用的唑类药物耐药较明显,以及全新的抗真菌药棘白素类近些年也出现了耐药,因此明确耐药机制可进一步指导临床用药,具体情况如下:
2.1唑类药物耐药机制
研究结果表明,唑类药物靶酶CaErg11、CaUPC2的突变可导致白色念珠菌对唑类药物的耐药。REG3失活致麦角甾醇细胞的合成受限,也可引起对唑类药物的拮抗。此外,药物外排泵相关基因ABC转运蛋白(CaCdr1和CaCdr2)和MFS转运蛋白(CaMdr1)的过表达、CaCDR1和CaCDR2表达的转录因子编码基因CaTAC1以及调控CaMDR1表达的CaMRR1的突变都可导致对唑类药物耐药。CaCdr-1、CaUPC2的表达影响其及对唑类药物的敏感]。与药物的摄入相关的CaCdr6/Roa1的缺失导致TOR信号通路的过度激活也可导致对唑类药物耐药。生物膜的形成也可影响抗真菌药物的摄入,从而导致对唑类药物的不敏感[13]。
2.2棘白素类药物耐药机制
FKS1编码因子的突变可影响1,3-β-氨基葡聚糖酶的合成,导致白色念珠菌对棘白菌素产生耐药性。据最新报道,当FKS1表达的负调控因子FKS2和FKS3缺失时,FKS1的表达显著增加,严重影响了其对棘白菌素受体活性药物的敏感性。PKC信号通路、钙调磷酸酶信号通路和Hsp90也能有效调控菌株对棘白素抗菌药物的高敏感性[12]。
综上,白色念珠菌病的主要致病机制和耐药机制较为复杂。虽然病因上研究较全面,但本病的感染率仍呈上升趋势。当前药物疗法用以疾病的治疗主要是局部用药结合系统疗法,但未能早期诊断真菌感染的类型,以及长期用药,导致了耐药性的增加。因此,如何降低白色念珠菌的耐药性至关重要。
参考文献
[1]姜月红,李晓林,孙健,闫莉,王彤,尤玉红,金薇,王锋,张超.(1,3)-β-D葡聚糖水平在抗菌药物治疗白色念珠菌病疗效中的评价作用[J].中国医学,2019,9(05):22-24+38.
[2]MendlingW.Vaginalmicrobiota[J].AdvExp MedBiol.2016,902:83-93.
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[8]张思思,夏维婷,周志阳,徐欣欣,吴雪清.念珠菌性阴道炎发病机制及耐药机制的研究进展[J].中华全科医学,2017,15(11):1952-1955.
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[11]廖万清,陈敏,方文捷.医学真菌研究的前沿及热点[J].新发传染病电子杂志,2018,3(03):129-133.
[12]Motta FL,Melo BA,Santana MH.Deprotonation and protonation of humic acids as a strategy for the technological development of pH-re-sponsive nanoparticles with fungicidal potential[J].New Biotechnol-ogy,2016,33(6):773-780.
[13]张浩;刘伟.致病性念珠菌对常见抗真菌药物的耐药性研究进展[J].菌物学报,2020,39(11):2109-2119.
作者简介:景婷婷,199.212.23,女,汉族,河北省邯郸市,硕士研究生,皮肤性病学。
河北工程大学临床医学院 河北 邯郸 056002