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关键词:肾功能衰竭;抗生素脑病
中图分类号:R322 文献标识码:B文献编号:1671-4954(2010)07-480-02
doi:10.3969/j.issn.1671-4954.2010.07.010
慢性肾功能衰竭(CFD)患者抵抗力低,易合并各种感染,三代头孢类是常用抗生素,对CFD 患者相对安全,临床上广为应用。以往对抗生素脑病报道较少,易误诊为尿毒症脑病而延误治疗。故CFD患者使用β2内酰胺素类抗生素时,应严格按照肌酐清除率、透析方式合理用药。回顾性分析2003 年1月—2007 年8 月住院373例CRF 患者中29例并发抗生素脑病。现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
29例患者中男19例,女10例;年龄23～78(58±8)岁;均为CRF4期,内生肌酐清除率(Ccr)<30mlPmin,其中5例尚未开始血液透析,余24例已行血液透析(简称血透),透析时间2 周～4 年。原发病:慢性肾炎16例,糖尿病肾病3例,高血压肾损害5例,多囊肾2例,梗阻性肾病2例,肾小血管炎1例。
1.2 诊断标准
符合肾功能衰竭4 期诊断标准,静脉应用常规剂量或减量的头孢菌素;使用抗生素过程中出现精神异常、抽搐等脑病症状,并在发病时检查血生化排除水电解质紊乱、尿毒症脑病、高血压脑病、病毒性脑炎、急性脑血管病变等其他脑病的可能;所有患者均无癫痫及其他神经系统疾病史。停用可疑抗生素后症状缓解消失。
1.3应用抗生素原因
肺部感染15例(51.7%),胆道感染2例(6.9%),腹腔感染2例(6.9%),泌尿系感染2例(6.9%),术后预防性用药2例(6.9%),皮肤感染1例(3.5%)以及透析导管感染5例(17.2%)。
1.4 抗生素种类及用法用量
应用亚胺培南1.0～2.0gPd3例,头孢噻肟钠3.0gPd 5例,头孢哌酮舒巴坦4.0gPd 4例,头孢吡肟2.0gPd2例,头孢匹胺2.0gPd 10例,头孢替唑钠2.0gPd 5例。从开始使用抗生素到出现脑病症状时间2～14d,其中2～4d者2例,>4～8d者8例,>8～14d者19例。
1.5 临床表现及辅助检查
可归纳为下列3 组症状:(1)精神异常4例,表现为胡言乱语、烦躁不安、睡眠倒错;(2)意识障碍2例,表现为嗜睡、昏睡、神志不清;(3)癫痫样抽搐23例,表现为肌阵挛、全身抽搐、癫痫样发作;部分患者同时出现几组症状。29例均行颅脑CT 检查无急性病变,15例示脑萎缩,10例示多发性腔隙性梗死,8例示脑白质病变。
2 治疗与转归
疑诊后立即停用抗生素,并积极对症处理:癫痫发作时保持呼吸道通畅、防止咬伤舌体,静脉注射安定10～20mg、葡萄糖酸钙2.0g,必要时静脉滴注碌硝安定3～6mg/h,病情控制后逐渐减量,加强血液透析。24例血透患者中,3例临时行血液灌流加血液透析(HP + HD)1次后,患者神经精神症状立即消失,21例增加血液透析时间;5例尚未开始血液透析者,不仅停用抗生素,加强利尿,并临时透析2次。所有患者停药后12～48h 神经精神症状逐渐消失。本组患者在症状消失前后血压、尿量、血生化(透析患者均为透析前测定结果)、血红蛋白无明显差异。
3 讨论
三代头孢菌素具有广谱、耐酶、高效、低毒且可静脉推注等特点,机体对其耐受性良好,为各种感染患者的首选药物。头孢菌素类抗生素在机体内大部分呈原形从肾脏排泄,CRF 时药物排泄速率减慢,血浆半衰期延长;另外,该类抗生素与血浆蛋白结合、分布及代谢转化过程的改变也对其代谢产生影响,造成药物在中枢神经系统内积累。CRF 患者如仍按常规量使用,会出现中毒症状。抗生素脑病可根据CRF 患者,既往无神经精神病史,规律透析期间应用抗生素后出现神经精神症状,经神经系统查体、实验室、脑电图、头颅CT 及MRI 等检查,排除全身性疾病及其他代谢性疾病的神经系统损害,即可诊断。抗生素脑病的发生机制尚不完全清楚,有以下几种假说:(1)Sugimoto 等通过动物实验表明,头孢菌素导致惊厥主要通过抑制γ2氨基丁酸(GABA)受体功能,而不是通过N-甲基-D-天(门)冬氨酸(NMDA)受体促进兴奋性神经递质谷氨酸的作用导致惊厥的发生。(2)抑制其他神经递质导致突触水平传导下降。(3)作用于钠—钾泵,使细胞外钾浓度增高。通过以上机制,使神经系统兴奋性增高,临床上出现脑病的表现。也有学者认为β-内酰胺类、碳青霉烯类有明显的致痫作用与其化学结构有关,c-2侧链中的氨基是致痫的主要因素,其致痫机制都是抑制神经元GABA 受体与GABA 结合,从而使神经元的兴奋性增强。
本组患者有以下临床特征:(1)均为CRF 患者,患者本身肾功能不是很差,还不至于引起尿毒症脑病或已维持透析一段时间后出现,透析较充分。(2)有头孢菌素类、亚胺培南用药史。(3)中毒药物主要或全部经肾脏排泄,虽已减量但用药时间长,可能存在相对过量史。(4)癫痫发作间隙神志基本清楚。(5)停用可疑药物后症状消失,预后好。(6)老年患者多发,透析时间长,低体质量、营养不良者发生率更高。(7)多合并有脑萎缩、多发性腔隙性梗死、脑白质病变等。
本组以老年人居多,可能与老年人体质弱、营养不良发生率高、血浆蛋白水平低使游离药物浓度增高,同时老年人并发症多、用药多,致使药物间相互竟争结合蛋白和转化酶,这些因素都可能加重药物蓄积,使血液和脑脊液中药物浓度进一步增加。此外,老年人常存在脑动脉硬化或脑血管病,更容易出现神经精神症状。
因此对老年CRF 患者,除了考虑肾功能情况外,用药过程中还应该进行个体化调整,必要时进行血药浓度监测。
本结果显示对CRF 维持性血液透析患者虽然已减量,但用药时间较长也会出现中毒症状,虽然透析可以清除部分药物,但在治疗的间歇期药物排泄量少,仍导致药物在体内蓄积,出现不良反应。Brink 等曾报道1例用头孢噻肟的维持血液透析患者,减量后仍出现脑病,经检查血药浓度增高,与本组病例一致。故头孢菌素用于CRF 患者时,即使减量仍应警惕抗生素脑病。原因在于:(1)内生肌酐清除率下降,药物排泄慢,易在体内蓄积;(2)血浆蛋白水平低,药物游离浓度高;(3)CRF 患者血脑屏障和脑的通透性受损,药物易在脑中蓄积;尿毒症患者脑萎缩、多发性腔隙性梗死,尿毒症白质病变发生率增高,使神经系统对药物的不良反应敏感性增加有关。(4)肝肾同时受损,药物排泄、代谢受阻,或虽然肝功能正常,但有隐匿性肝脏损害,影响药物经肝脏代谢。故认为CRF 患者不仅在使用头孢菌素的过程中应注重肝肾功能的状况、药物的剂量、个体差异,根据药代动力学调整剂量,并对不良反应进行监测,必要时进行血药浓度或游离血药浓度监测;同样对其他的药物也应如此。
抗生素脑病一旦疑诊,应及时停药和增加透析时间调整透析方式,对分子量大、蛋白结合率高、透析清除率不足的抗生素应联合血液灌流、血浆置换治疗。血液透析适用于水溶性、分子量小、分布容积小以及血浆蛋白结合率低的药物、毒物的清除。血液灌流适合于分子量较大、脂溶性以及与脂蛋白结合率高而普通血透效果不佳的药物及毒物中毒。将血液透析与血液灌流串联兼顾二者的优点,且操作简单、经济、实用,应积极采用。对重症患者可做血液透析滤过及床旁血滤。
中图分类号:R322 文献标识码:B文献编号:1671-4954(2010)07-480-02
doi:10.3969/j.issn.1671-4954.2010.07.010
慢性肾功能衰竭(CFD)患者抵抗力低,易合并各种感染,三代头孢类是常用抗生素,对CFD 患者相对安全,临床上广为应用。以往对抗生素脑病报道较少,易误诊为尿毒症脑病而延误治疗。故CFD患者使用β2内酰胺素类抗生素时,应严格按照肌酐清除率、透析方式合理用药。回顾性分析2003 年1月—2007 年8 月住院373例CRF 患者中29例并发抗生素脑病。现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
29例患者中男19例,女10例;年龄23～78(58±8)岁;均为CRF4期,内生肌酐清除率(Ccr)<30mlPmin,其中5例尚未开始血液透析,余24例已行血液透析(简称血透),透析时间2 周～4 年。原发病:慢性肾炎16例,糖尿病肾病3例,高血压肾损害5例,多囊肾2例,梗阻性肾病2例,肾小血管炎1例。
1.2 诊断标准
符合肾功能衰竭4 期诊断标准,静脉应用常规剂量或减量的头孢菌素;使用抗生素过程中出现精神异常、抽搐等脑病症状,并在发病时检查血生化排除水电解质紊乱、尿毒症脑病、高血压脑病、病毒性脑炎、急性脑血管病变等其他脑病的可能;所有患者均无癫痫及其他神经系统疾病史。停用可疑抗生素后症状缓解消失。
1.3应用抗生素原因
肺部感染15例(51.7%),胆道感染2例(6.9%),腹腔感染2例(6.9%),泌尿系感染2例(6.9%),术后预防性用药2例(6.9%),皮肤感染1例(3.5%)以及透析导管感染5例(17.2%)。
1.4 抗生素种类及用法用量
应用亚胺培南1.0～2.0gPd3例,头孢噻肟钠3.0gPd 5例,头孢哌酮舒巴坦4.0gPd 4例,头孢吡肟2.0gPd2例,头孢匹胺2.0gPd 10例,头孢替唑钠2.0gPd 5例。从开始使用抗生素到出现脑病症状时间2～14d,其中2～4d者2例,>4～8d者8例,>8～14d者19例。
1.5 临床表现及辅助检查
可归纳为下列3 组症状:(1)精神异常4例,表现为胡言乱语、烦躁不安、睡眠倒错;(2)意识障碍2例,表现为嗜睡、昏睡、神志不清;(3)癫痫样抽搐23例,表现为肌阵挛、全身抽搐、癫痫样发作;部分患者同时出现几组症状。29例均行颅脑CT 检查无急性病变,15例示脑萎缩,10例示多发性腔隙性梗死,8例示脑白质病变。
2 治疗与转归
疑诊后立即停用抗生素,并积极对症处理:癫痫发作时保持呼吸道通畅、防止咬伤舌体,静脉注射安定10～20mg、葡萄糖酸钙2.0g,必要时静脉滴注碌硝安定3～6mg/h,病情控制后逐渐减量,加强血液透析。24例血透患者中,3例临时行血液灌流加血液透析(HP + HD)1次后,患者神经精神症状立即消失,21例增加血液透析时间;5例尚未开始血液透析者,不仅停用抗生素,加强利尿,并临时透析2次。所有患者停药后12～48h 神经精神症状逐渐消失。本组患者在症状消失前后血压、尿量、血生化(透析患者均为透析前测定结果)、血红蛋白无明显差异。
3 讨论
三代头孢菌素具有广谱、耐酶、高效、低毒且可静脉推注等特点,机体对其耐受性良好,为各种感染患者的首选药物。头孢菌素类抗生素在机体内大部分呈原形从肾脏排泄,CRF 时药物排泄速率减慢,血浆半衰期延长;另外,该类抗生素与血浆蛋白结合、分布及代谢转化过程的改变也对其代谢产生影响,造成药物在中枢神经系统内积累。CRF 患者如仍按常规量使用,会出现中毒症状。抗生素脑病可根据CRF 患者,既往无神经精神病史,规律透析期间应用抗生素后出现神经精神症状,经神经系统查体、实验室、脑电图、头颅CT 及MRI 等检查,排除全身性疾病及其他代谢性疾病的神经系统损害,即可诊断。抗生素脑病的发生机制尚不完全清楚,有以下几种假说:(1)Sugimoto 等通过动物实验表明,头孢菌素导致惊厥主要通过抑制γ2氨基丁酸(GABA)受体功能,而不是通过N-甲基-D-天(门)冬氨酸(NMDA)受体促进兴奋性神经递质谷氨酸的作用导致惊厥的发生。(2)抑制其他神经递质导致突触水平传导下降。(3)作用于钠—钾泵,使细胞外钾浓度增高。通过以上机制,使神经系统兴奋性增高,临床上出现脑病的表现。也有学者认为β-内酰胺类、碳青霉烯类有明显的致痫作用与其化学结构有关,c-2侧链中的氨基是致痫的主要因素,其致痫机制都是抑制神经元GABA 受体与GABA 结合,从而使神经元的兴奋性增强。
本组患者有以下临床特征:(1)均为CRF 患者,患者本身肾功能不是很差,还不至于引起尿毒症脑病或已维持透析一段时间后出现,透析较充分。(2)有头孢菌素类、亚胺培南用药史。(3)中毒药物主要或全部经肾脏排泄,虽已减量但用药时间长,可能存在相对过量史。(4)癫痫发作间隙神志基本清楚。(5)停用可疑药物后症状消失,预后好。(6)老年患者多发,透析时间长,低体质量、营养不良者发生率更高。(7)多合并有脑萎缩、多发性腔隙性梗死、脑白质病变等。
本组以老年人居多,可能与老年人体质弱、营养不良发生率高、血浆蛋白水平低使游离药物浓度增高,同时老年人并发症多、用药多,致使药物间相互竟争结合蛋白和转化酶,这些因素都可能加重药物蓄积,使血液和脑脊液中药物浓度进一步增加。此外,老年人常存在脑动脉硬化或脑血管病,更容易出现神经精神症状。
因此对老年CRF 患者,除了考虑肾功能情况外,用药过程中还应该进行个体化调整,必要时进行血药浓度监测。
本结果显示对CRF 维持性血液透析患者虽然已减量,但用药时间较长也会出现中毒症状,虽然透析可以清除部分药物,但在治疗的间歇期药物排泄量少,仍导致药物在体内蓄积,出现不良反应。Brink 等曾报道1例用头孢噻肟的维持血液透析患者,减量后仍出现脑病,经检查血药浓度增高,与本组病例一致。故头孢菌素用于CRF 患者时,即使减量仍应警惕抗生素脑病。原因在于:(1)内生肌酐清除率下降,药物排泄慢,易在体内蓄积;(2)血浆蛋白水平低,药物游离浓度高;(3)CRF 患者血脑屏障和脑的通透性受损,药物易在脑中蓄积;尿毒症患者脑萎缩、多发性腔隙性梗死,尿毒症白质病变发生率增高,使神经系统对药物的不良反应敏感性增加有关。(4)肝肾同时受损,药物排泄、代谢受阻,或虽然肝功能正常,但有隐匿性肝脏损害,影响药物经肝脏代谢。故认为CRF 患者不仅在使用头孢菌素的过程中应注重肝肾功能的状况、药物的剂量、个体差异,根据药代动力学调整剂量,并对不良反应进行监测,必要时进行血药浓度或游离血药浓度监测;同样对其他的药物也应如此。
抗生素脑病一旦疑诊,应及时停药和增加透析时间调整透析方式,对分子量大、蛋白结合率高、透析清除率不足的抗生素应联合血液灌流、血浆置换治疗。血液透析适用于水溶性、分子量小、分布容积小以及血浆蛋白结合率低的药物、毒物的清除。血液灌流适合于分子量较大、脂溶性以及与脂蛋白结合率高而普通血透效果不佳的药物及毒物中毒。将血液透析与血液灌流串联兼顾二者的优点,且操作简单、经济、实用,应积极采用。对重症患者可做血液透析滤过及床旁血滤。