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[摘要]目的：收集先天性小耳畸形患者临床资料对不同年龄段小耳畸形患者临床特征进行分析。方法：通过收集2009.03～2010.03于中国医学科学院整形外科医院外耳整形中心就诊的小耳畸形患者临床资料，建立数据库并进行分析。结果：按出生年代分为3组，不同年龄段之间患侧分布、性别分布及病情分度均无明显差异。结论：不同年龄段先天性小耳畸形患者临床特征相似，提示不同因素导致的先天性小耳畸形可能存在相同的致病机制。
[关键词]小耳畸形；临床特征；病因
[中图分类号]R764.7 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2012）11-1936-02
先天性小耳畸形是耳廓先天性发育不良，常伴有外耳道闭锁（CAA）、中耳畸形和颌面部畸形[1]，是继唇、腭裂之后最为常见的面部畸形。先天性小耳畸形男性的发病率高于女性，男女比例约为2：1[2-3]。单侧的发生率高于双侧的发生率，右侧高于左侧，统计分析显示其比率为右：左：双侧为5：3：1。目前对于先天性小耳畸形的病因和发病机制尚不完全清楚，环境因素和遗传因素均被认为参与其中。我们对不同年龄段的先天性小耳畸形患者临床特征进行了分析，以试图为先天性小耳畸形的病因学研究提供线索。
1 资料和方法
1.1 研究对象：2009.03～2010.03于中国医学科学院整形外科医院外耳整形中心就诊的小耳畸形患者共693例，记录患者的出生时间（年、月），其中男性508例，女性185例，左侧219例，右侧446例，双侧28例。按出生年代分为3组：出生于1990年以前为组1，出生于1990～1999年为组2，出生于2000年以后为组3。按耳廓发育情况分为三度：Ⅰ度：耳廓各部分尚可辨认，有耳甲腔及外耳道，较正常耳廓为小；Ⅱ度，耳廓多数结构无法辨认，残耳不规则，呈花生状、腊肠状或舟状，外耳道常闭锁；Ⅲ度，残耳仅为小的皮赘或仅有异位的耳垂。
1.2 方法：应用EXCEL软件建立先天性小耳畸形患者出生时间数据库，录入693例患者的性别、患侧及分度，并按出生年代分为3组，输出类型为EXCEL文件。
1.3 统计学分析：应用SPSS10.3对数据进行分析，采用轮廓分析，轮廓分析是比较两组或多组多变量向量的轮廓是否相同的分析方法，适用于量表中多个指标之间的组间比较。P<0.05认为有统计学意义。
2 结果
按出生年代分为3组：出生于1990年以前为组1，共171例；出生于1990～1999年为组2，共218例；出生于2000年以后为组3，共304例。
表1显示不同年龄段先天性小耳畸形患者患侧分布，各个年龄段均显示单侧患者多于双侧患者，右侧多于左侧，与先天性小耳畸形患者患侧总体分布相似。表2显示不同年龄段先天性小耳畸形患者性别分布，各个年龄段均显示男性患者多于女性患者，与先天性小耳畸形患者性别总体分布相似。表3显示不同年龄段先天性小耳畸形患者耳廓发育情况。进一步采用轮廓分析方法分析三组之间性别、患侧及分度之间的差异，平行轮廓检验显示F=0.704，P=0.646，可认为三组之间的轮廓相平行，即三组之间调查结果相互吻合，重合轮廓检验显示F=1.193，P=0.304，可认为三组之间的轮廓存在重合。
3 讨论
迄今为止对先天性小耳畸形的病因和发病机制尚不清楚。临床和基础研究发现环境和遗传因素均参与了先天性小耳畸形的发生和发展[4-6]。对可疑致畸环境因素的研究手段主要为流行病学调查，包括病案系列研究、现况调查及生态学研究等。上述方法均能从不同侧面反映可疑因素与疾病之间的关系，但并非所有疾病均可通过上述方法获得病因资料，在这种情况下应首先进行系统的分布研究以发现危险因素的线索，以便深入研究。系统分布研究包括疾病时间和空间上的分布研究，其中对先天性畸形出生时间上分布的研究已成为先天性畸形病因学研究的重要内容之一，并且为先天畸形的病因学研究提供了重要线索。本研究将研究病例按出生时间段分为三组，在三组之间对相关临床特征进行对比，发现不同时间段出生的先天性小耳畸形患者其临床特征较为相似，如都是男性多于女性，右侧多于左侧。三组之中年龄最大者为47岁，年龄最小值为5岁，时间跨度将近40年，但三组之间仍表现出较好的相似性，其中原因值得深入探讨，其原因考虑与环境因素和发育因素相关。
导致先天性小耳畸形的环境因素包括导致各种化学物质、物理因素、病毒感染等[7]。这些因素可随时间段而变化，不同年代导致畸形的因素可存在一定的不同。但不同年龄段先天性小耳畸形患者仍表现出了相似的特征，显示致畸物质只是先天性小耳畸形的发生与发展的外因，尚需与内因即外耳发育相关的机制相结合才能导致外耳畸形的发生。而外耳发育相关机制主要涉及与外耳发育相关的基因及其表达。
不同年龄段先天性小耳畸形患者均表现为男性多于女性。研究发现同一基因在不同性别间的表达可存在差异，如维甲酸代谢基因Cyp26b1，其表达产物CYP26B1可降解维甲酸成无活性代谢产物，从而降低维甲酸的致畸作用，Cyp26b1在不同性别胚胎发育中的表达存在差异[8]，从而使得不同性别的胚胎对维甲酸致畸作用的抵抗存在一定的差别。另外致畸物质对性激素的影响也是可能原因之一，如雌激素可促进细胞增殖和分化，而维甲酸可拮抗雌激素的这种作用[9]，而且维甲酸的一种异构体异维甲酸可拮抗雄激素作用[10]，这些研究提示致畸物质可能通过干扰胚胎发育过程中性激素的平衡从而导致畸形发生过程中的性别差异。
先天性小耳畸形的另一个临床特征是右侧多于左侧。胚胎发育过程中左右不对称的建立是在第四周，导致左右不对称的基因包括nodal，pitx2，shh，smad5和splotch等，其中一些与神经嵴发育及耳发育相关。shh是hedgehog家族成员之一，抑制Shh信号，可导致神经嵴干细胞死亡[11]。敲除Smad5的小鼠模型显示听力重度下降，提示smad5与耳发育相关[12]。目前对胚胎发育中左右轴的建立和左右不对称的发生研究较少，但目前的研究已可以初步将神经嵴发育与左右轴的建立相联系。对神经嵴发育与左右轴建立之间的联系的深入研究可有助于解释先天性小耳畸形发生中的左右不对称现象，并可进一步了解先天性小耳畸形的发病机制，为先天性小耳畸形的预防和早期治疗提供理论支持。 对不同年龄段先天性小耳畸形患者临床特征分析提示我们在先天性小耳畸形病因学研究中，不仅要重视对导致先天性小耳畸形的致畸因素的寻找，更应重视外耳的发育过程及畸形的发生机制的研究，如果能发现不同致畸因素导致先天性小耳畸形的共同通路，就可不必对每种致畸因素单独采取干预手段，而是针对共同通路采取措施阻断畸形的发生及发展，从而达到早期发现、早期干预、早期治疗，从而降低先天性小耳畸形的发生及发展。
本研究所包括的人群只是一定时间段内就诊的先天性小耳畸形患者，研究结果并不一定完全反映整体特征，并且研究是回顾性的，以医院为基础的，缺乏社区的本底资料。西方国家尽管重大出生缺陷的患病率已经很低，但对环境因素与重大出生缺陷的研究和控制工作依然高度重视，有关研究相当深入：经常开展多学科合作，发表环境危险物与出生缺陷的多中心、大样本流行病学研究报告；对主要环境危险物的致畸作用已深入到分子医学水平；因此我们下一步的工作也应该是多中心，多学科，大样本，前瞻性的研究，为发病机制的深入研究提供更多的线索。
[参考文献]
[1]Jiang H，Pan B，Lin L，er al.Ten-year experience in microtia reconstruction using tissue expander and autogenous cartilage[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2008，72（8）：1251-1259.
[2]Sanchez O，Mendez JR，Gomez E，et al.Clinico-epidemiologic study of microtia[J].Invest Clin 1997，38（4）：203-217.
[3]Okajima H，Takeichi Y，Umeda K，et a.Clinical analysis of 592 patients with microtia[J]. Acta Otolaryngol Suppl，1996，525：18-24.
[4]潘博，国冬军，蔡震，等.先天性小耳畸形研究现状和进展[J].中国美容医学，2007，16（7）：1010-1012.
[5]潘博，林琳，蒋海越，等 先天性小耳畸形家系收集和遗传学研究[J].中国美容医学，2007，16（8）：1023-1026.
[6]Liu L， Pan B， Lin L，et al. Seasonal variation in months of birth of patients with microtia in a Chinese population[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2011，75（6）：782-784.
[7]Alasti F，Van Camp G. Genetics of microtia and associated syndromes[J].J Med Genet，2009，46（6）：361-369.
[8] Bowles J， Knight D， Smith C， et al.. Retinoid signaling determines germ cell fate in mice[J]. Science，2006，312（5773）：596-600.
[9]Farias EF，Arapshian A，Bleiweiss IJ， et al. Retinoic acid receptor alpha2 is a growth suppressor epigenetically silenced in MCF-7 human breast cancer cells[J].Cell Growth Differ，2002，13（8）：335-341.
[10]Karlsson T，Vahlquist A，Kedishvili N，et al.13-cis-retinoic acid competitively inhibit 3-alpha-hydroxysteroid oxidation by retinol dehydrogenase RoDH-4：a mechanism for its anti-androgenic effects in sebaceous glands [J] ？ Biochem Biophys Res Common，2003，303（1）：273-278.
[11]Jeong J，Mao J，Tenzen T，et a1.Hedgehog signaling in the neural crest cells regulates the patterning and growth of facial primordial[J].Genes，2004，18（8）：937-951.
[12]郭维，杨仕明，刘清明，等. Smad5基因缺陷导致小鼠听力重度损失[J].中华耳科学杂志，2006 4（3）：190-193.
[收稿日期]2012-08-05 [修回日期]2012-10-15
编辑/张惠娟
[关键词]小耳畸形；临床特征；病因
[中图分类号]R764.7 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2012）11-1936-02
先天性小耳畸形是耳廓先天性发育不良，常伴有外耳道闭锁（CAA）、中耳畸形和颌面部畸形[1]，是继唇、腭裂之后最为常见的面部畸形。先天性小耳畸形男性的发病率高于女性，男女比例约为2：1[2-3]。单侧的发生率高于双侧的发生率，右侧高于左侧，统计分析显示其比率为右：左：双侧为5：3：1。目前对于先天性小耳畸形的病因和发病机制尚不完全清楚，环境因素和遗传因素均被认为参与其中。我们对不同年龄段的先天性小耳畸形患者临床特征进行了分析，以试图为先天性小耳畸形的病因学研究提供线索。
1 资料和方法
1.1 研究对象：2009.03～2010.03于中国医学科学院整形外科医院外耳整形中心就诊的小耳畸形患者共693例，记录患者的出生时间（年、月），其中男性508例，女性185例，左侧219例，右侧446例，双侧28例。按出生年代分为3组：出生于1990年以前为组1，出生于1990～1999年为组2，出生于2000年以后为组3。按耳廓发育情况分为三度：Ⅰ度：耳廓各部分尚可辨认，有耳甲腔及外耳道，较正常耳廓为小；Ⅱ度，耳廓多数结构无法辨认，残耳不规则，呈花生状、腊肠状或舟状，外耳道常闭锁；Ⅲ度，残耳仅为小的皮赘或仅有异位的耳垂。
1.2 方法：应用EXCEL软件建立先天性小耳畸形患者出生时间数据库，录入693例患者的性别、患侧及分度，并按出生年代分为3组，输出类型为EXCEL文件。
1.3 统计学分析：应用SPSS10.3对数据进行分析，采用轮廓分析，轮廓分析是比较两组或多组多变量向量的轮廓是否相同的分析方法，适用于量表中多个指标之间的组间比较。P<0.05认为有统计学意义。
2 结果
按出生年代分为3组：出生于1990年以前为组1，共171例；出生于1990～1999年为组2，共218例；出生于2000年以后为组3，共304例。
表1显示不同年龄段先天性小耳畸形患者患侧分布，各个年龄段均显示单侧患者多于双侧患者，右侧多于左侧，与先天性小耳畸形患者患侧总体分布相似。表2显示不同年龄段先天性小耳畸形患者性别分布，各个年龄段均显示男性患者多于女性患者，与先天性小耳畸形患者性别总体分布相似。表3显示不同年龄段先天性小耳畸形患者耳廓发育情况。进一步采用轮廓分析方法分析三组之间性别、患侧及分度之间的差异，平行轮廓检验显示F=0.704，P=0.646，可认为三组之间的轮廓相平行，即三组之间调查结果相互吻合，重合轮廓检验显示F=1.193，P=0.304，可认为三组之间的轮廓存在重合。
3 讨论
迄今为止对先天性小耳畸形的病因和发病机制尚不清楚。临床和基础研究发现环境和遗传因素均参与了先天性小耳畸形的发生和发展[4-6]。对可疑致畸环境因素的研究手段主要为流行病学调查，包括病案系列研究、现况调查及生态学研究等。上述方法均能从不同侧面反映可疑因素与疾病之间的关系，但并非所有疾病均可通过上述方法获得病因资料，在这种情况下应首先进行系统的分布研究以发现危险因素的线索，以便深入研究。系统分布研究包括疾病时间和空间上的分布研究，其中对先天性畸形出生时间上分布的研究已成为先天性畸形病因学研究的重要内容之一，并且为先天畸形的病因学研究提供了重要线索。本研究将研究病例按出生时间段分为三组，在三组之间对相关临床特征进行对比，发现不同时间段出生的先天性小耳畸形患者其临床特征较为相似，如都是男性多于女性，右侧多于左侧。三组之中年龄最大者为47岁，年龄最小值为5岁，时间跨度将近40年，但三组之间仍表现出较好的相似性，其中原因值得深入探讨，其原因考虑与环境因素和发育因素相关。
导致先天性小耳畸形的环境因素包括导致各种化学物质、物理因素、病毒感染等[7]。这些因素可随时间段而变化，不同年代导致畸形的因素可存在一定的不同。但不同年龄段先天性小耳畸形患者仍表现出了相似的特征，显示致畸物质只是先天性小耳畸形的发生与发展的外因，尚需与内因即外耳发育相关的机制相结合才能导致外耳畸形的发生。而外耳发育相关机制主要涉及与外耳发育相关的基因及其表达。
不同年龄段先天性小耳畸形患者均表现为男性多于女性。研究发现同一基因在不同性别间的表达可存在差异，如维甲酸代谢基因Cyp26b1，其表达产物CYP26B1可降解维甲酸成无活性代谢产物，从而降低维甲酸的致畸作用，Cyp26b1在不同性别胚胎发育中的表达存在差异[8]，从而使得不同性别的胚胎对维甲酸致畸作用的抵抗存在一定的差别。另外致畸物质对性激素的影响也是可能原因之一，如雌激素可促进细胞增殖和分化，而维甲酸可拮抗雌激素的这种作用[9]，而且维甲酸的一种异构体异维甲酸可拮抗雄激素作用[10]，这些研究提示致畸物质可能通过干扰胚胎发育过程中性激素的平衡从而导致畸形发生过程中的性别差异。
先天性小耳畸形的另一个临床特征是右侧多于左侧。胚胎发育过程中左右不对称的建立是在第四周，导致左右不对称的基因包括nodal，pitx2，shh，smad5和splotch等，其中一些与神经嵴发育及耳发育相关。shh是hedgehog家族成员之一，抑制Shh信号，可导致神经嵴干细胞死亡[11]。敲除Smad5的小鼠模型显示听力重度下降，提示smad5与耳发育相关[12]。目前对胚胎发育中左右轴的建立和左右不对称的发生研究较少，但目前的研究已可以初步将神经嵴发育与左右轴的建立相联系。对神经嵴发育与左右轴建立之间的联系的深入研究可有助于解释先天性小耳畸形发生中的左右不对称现象，并可进一步了解先天性小耳畸形的发病机制，为先天性小耳畸形的预防和早期治疗提供理论支持。 对不同年龄段先天性小耳畸形患者临床特征分析提示我们在先天性小耳畸形病因学研究中，不仅要重视对导致先天性小耳畸形的致畸因素的寻找，更应重视外耳的发育过程及畸形的发生机制的研究，如果能发现不同致畸因素导致先天性小耳畸形的共同通路，就可不必对每种致畸因素单独采取干预手段，而是针对共同通路采取措施阻断畸形的发生及发展，从而达到早期发现、早期干预、早期治疗，从而降低先天性小耳畸形的发生及发展。
本研究所包括的人群只是一定时间段内就诊的先天性小耳畸形患者，研究结果并不一定完全反映整体特征，并且研究是回顾性的，以医院为基础的，缺乏社区的本底资料。西方国家尽管重大出生缺陷的患病率已经很低，但对环境因素与重大出生缺陷的研究和控制工作依然高度重视，有关研究相当深入：经常开展多学科合作，发表环境危险物与出生缺陷的多中心、大样本流行病学研究报告；对主要环境危险物的致畸作用已深入到分子医学水平；因此我们下一步的工作也应该是多中心，多学科，大样本，前瞻性的研究，为发病机制的深入研究提供更多的线索。
[参考文献]
[1]Jiang H，Pan B，Lin L，er al.Ten-year experience in microtia reconstruction using tissue expander and autogenous cartilage[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2008，72（8）：1251-1259.
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[5]潘博，林琳，蒋海越，等 先天性小耳畸形家系收集和遗传学研究[J].中国美容医学，2007，16（8）：1023-1026.
[6]Liu L， Pan B， Lin L，et al. Seasonal variation in months of birth of patients with microtia in a Chinese population[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2011，75（6）：782-784.
[7]Alasti F，Van Camp G. Genetics of microtia and associated syndromes[J].J Med Genet，2009，46（6）：361-369.
[8] Bowles J， Knight D， Smith C， et al.. Retinoid signaling determines germ cell fate in mice[J]. Science，2006，312（5773）：596-600.
[9]Farias EF，Arapshian A，Bleiweiss IJ， et al. Retinoic acid receptor alpha2 is a growth suppressor epigenetically silenced in MCF-7 human breast cancer cells[J].Cell Growth Differ，2002，13（8）：335-341.
[10]Karlsson T，Vahlquist A，Kedishvili N，et al.13-cis-retinoic acid competitively inhibit 3-alpha-hydroxysteroid oxidation by retinol dehydrogenase RoDH-4：a mechanism for its anti-androgenic effects in sebaceous glands [J] ？ Biochem Biophys Res Common，2003，303（1）：273-278.
[11]Jeong J，Mao J，Tenzen T，et a1.Hedgehog signaling in the neural crest cells regulates the patterning and growth of facial primordial[J].Genes，2004，18（8）：937-951.
[12]郭维，杨仕明，刘清明，等. Smad5基因缺陷导致小鼠听力重度损失[J].中华耳科学杂志，2006 4（3）：190-193.
[收稿日期]2012-08-05 [修回日期]2012-10-15
编辑/张惠娟