【摘 要】
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目的 建立糖尿病合并新冠病毒（SARS-CoV-2）感染的小鼠模型，研究糖尿病合并COVID-19病程发展中的重要病理生理变化。方法 通过10周的高脂饮食联合连续三天腹腔注射40mg·kg-1的链脲佐菌素诱导野生型小鼠和由细胞角蛋白18基因启动子驱动的人血管紧张素转化酶2受体的转基因小鼠（K18-hACE2）出现糖尿病症状。在此基础上，小鼠经鼻腔滴入15μg的SARS-CoV-2病毒刺突（Spik
【基金项目】
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天津市科技发展计划项目（项目号：22ZYJDSS00080）；
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目的 建立糖尿病合并新冠病毒（SARS-CoV-2）感染的小鼠模型，研究糖尿病合并COVID-19病程发展中的重要病理生理变化。方法 通过10周的高脂饮食联合连续三天腹腔注射40mg·kg-1的链脲佐菌素诱导野生型小鼠和由细胞角蛋白18基因启动子驱动的人血管紧张素转化酶2受体的转基因小鼠（K18-hACE2）出现糖尿病症状。在此基础上，小鼠经鼻腔滴入15μg的SARS-CoV-2病毒刺突（Spike，S）蛋白与1g·L-1的聚肌胞苷酸（poly[I:C]）的50μL混合溶液，模拟新冠病毒感染。采用苏木精-伊红染色法观察糖尿病小鼠合并S蛋白感染前后的肺部病理改变，Luminex液相芯片技术检测小鼠血浆细胞因子水平，酶联免疫吸附试验检测血浆硫酸乙酰肝素（Heparansulfate，HS）水平；将细胞因子水平、硫酸乙酰肝素水平与小鼠感染S蛋白后的肺部病理损伤程度进行Spearman相关性分析。结果 与非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠在给予S蛋白后表现出更严重的肺部病理变化。野生型小鼠和hACE2小鼠在给予S蛋白后细胞因子谱有所差异，野生型糖尿病小鼠经S蛋白处理后促炎细胞因子和抗炎细胞因子变化与单纯感染小鼠基本一致或低于单纯感染小鼠，糖尿病合并感染的hACE2小鼠促炎及抗炎细胞因子延迟增加，且促炎细胞因子升高程度不及单纯感染的hACE2小鼠。糖尿病合并S蛋白感染引起小鼠血浆中HS水平较非糖尿病感染小鼠和糖尿病小鼠显著升高（P＜0.05），升高持续时间更长。小鼠血浆中IL-1β、IL-10、MCP-1、IP-10、G-CSF以及HS水平与糖尿病合并S蛋白处理小鼠肺损伤程度呈正相关。结论 本研究建立的糖尿病合并新冠病毒S蛋白感染小鼠模型能成功模拟出临床患者的部分病理生理特征，主要表现为较单纯感染免疫反应钝化，HS水平升高且持续时间较长。IL-1β、IL-10、MCP-1、IP-10、G-CSF以及HS可能有助于及时掌握糖尿病合并新冠病毒感染患者的病程。
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