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摘要：睡眠呼吸暂停综合征（SAS）是一种较为常见的呼吸系统疾病。由于睡眠呼吸暂停综合征导致的呼吸紊乱事件与一系列病理生理活动包括间歇性缺氧产生氧化应激、交感神经激活、内皮功能障碍等有关联，而这些都是心血管疾病发生发展的关键中介，因此SAS在心血管疾病患者中非常普遍。近年来，随着SAS治疗的发展，在发病机理方面积累了一些发现。在这篇综述中，我们简要介绍了SAS概念和类型，及SAS对于促进心肌纤维化发生发展的可能机制，旨在对SAS引起的心血管疾病的治疗帮助提供部分证据，以及对SAS引起的心血管疾病提供新的治疗方向。
关键词：睡眠呼吸暂停综合征（SAS）;心肌纤维化;综述
【中图分类号】R338 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）12-192-03
1.引言
睡眠呼吸暂停综合征（SAS）是指在夜间睡眠 6-7 h 内，患者每晚上呼吸道气流停止次数超过 30 次并且每次停止的时间持续 10 s 以上（含10s）; 或平均每小时低通气次数超过 5 次，而引起慢性低氧血症及高碳酸血症的一种临床综合征[1];通常来说，睡眠呼吸暂停大致可分为 3 种类型：即中枢型、阻塞型、混合型[2]。中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）被认为是脑干呼吸中枢的潜在的异常调节，病理生理条件下的交感神经活动导致过度换气，使PaCO2低于“呼吸暂停阈值”，无法刺激有效的吸气[3]。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的主要机制是多种原因导致的上呼吸道肌张力下降引起上呼吸道塌陷与阻塞[4]。其中最重要的是肥胖，它主要是通过上气道内的脂肪沉积和肺容量的减少对呼吸系统直接机械影响[5]。
心肌纤维化是指心肌受损组织被成纤维细胞和肌成纤维细胞产生的纤维化疤痕替代的细胞死亡后引起的多相修复反应的过程。近年来对于SAS在促进心肌纤维化方面的病理生理机制未完全清楚阐明，但有相关研究指出，SAS引起的间歇性低氧诱导氧化应激、内皮功能障碍、炎症反应、RAAS系统的过度激活、平滑肌细胞的表型转换等机制对于心肌纤维化的发生发展具有重要意义。
2睡眠呼吸暂停综合征促进心肌纤维化的可能机制
2.1间歇性低氧诱导氧化应激
睡眠呼吸暂停的主要特征是间歇性低氧（IH），而IH诱导的氧化应激是产生心血管事件的重要因素[6]。杜亭亭通过动物实验部分模拟OSA患者，建立间歇低氧动物模型，将C57BL/6J小鼠暴露4周后将心脏组织切片HE染色观察发现确实导致了左室心肌血管周围纤维化。应用N-乙酰半胱氨酸进行抗氧化干预后发现该实验组小鼠的心肌纤维化较IH组改善，心肌抗氧化能力增强而脂质过氧化减轻[7]。近年来许多科学研究发现，多种病理生理机制参与IH介导的心脏纤维化。
2.1.1心血管内皮细胞的内皮-间充质转换（EndMT）
EndMT是指在促成纤维的刺激下，内皮细胞表型消失而获得成纤维细胞表型的过程，EndMT在心、肾等器官在病理状态的纤维化发展过程中其重要作用[8]。EndMT的特点是细胞-细胞连接丢失和细胞极性改变，其内皮细胞特异性标记物如CD31和内皮钙粘蛋白下调，以及间充质细胞标记物如成纤维细胞特异性蛋白-1 、α -平滑肌肌动蛋白的上调。最终，内皮细胞获得迁移性和侵袭性表型[9]。Zhang Guang-Hao等通过IH诱发的氧化应激的作用下，建立间歇缺氧动物模型，通过体外免疫组织化学以及免疫熒光共定位染色检测EndMT相关蛋白水平如内皮细胞特异性标记物如CD31、间充质细胞标记物α -平滑肌肌动蛋白，证实了OSA引起的IH通过EndMT机制促进心肌纤维化[10]。
2.1.2钠-氢交换体-1（NHE-1）过度活跃
NHE-1是一种广泛分布于人和动物心肌细胞膜表面的一种膜蛋白，参与细胞内外离子的交换的生理平衡。在心血管疾病包括冠心病、心力衰竭等疾病发展的过程中，许多研究已经证实NHE-1有着重要的病理生理作用[11]。然而，对于HI诱发的心脏纤维化与NHE-1过度活跃是否相关却鲜有人知。Chen Tsung-I通过建立三种不同模式的IH（其中包括睡眠呼吸暂停模式），对NHE-1基因的表达分别进行检测，发现IH组与对照组的NHE-1的表达有显著差异，使用天狼星红染色计算心脏纤维化指数发现IH组与对照组的心肌纤维化指数亦有显著差异。因此该研究表明，IH诱导的心肌氧化应激增加，导致NHE-1过度活化，随后就会使心脏切片中纤维化组织的积聚。值得注意的是，该实验引入了运动训练和卡立泊来德（cariporide，一种特异的N-H交换体抑制剂）两种干预手段对比观察对于减轻IH诱发的心脏纤维化的效果，发现运动训练能够发挥类似于cariporide阻断NHE-1效应减轻了IH诱发的心脏纤维化，导致心脏纤维化抑制[12]。
2.2 内皮功能障碍
内皮细胞在特定的组织内能够表达特异蛋白，分泌血管活性物质，对心肌细胞纤维化的进程产生影响。内皮微粒（EMPs）是内皮细胞活化或者凋亡后释放入血的来自于包膜的一类囊泡，在冠心病、心肌梗死患者体内显著增多[13]。有研究表明，OSA伴有心肌纤维化的患者体内CD144+-EMPs数量明显上升，提示OSA患者存在明显的内皮功能障碍[14]。张幼芬通过检测血清中的炎症因子以及HE染色观察主动脉血管内皮病理改变发现间歇性低氧对内皮损伤的影响可能与血清中IL-10水平降低以及主动脉内膜NF-κBp65表达增高有关[15]。
SAS还能通过上调TNF-α、IL-6等炎性因子以及TGF-β的表达量促进心肌细胞的凋亡，产生大量的内皮素-1，后者不仅具有强收缩血管的功能还能促进心肌细胞纤维化。动物实验也表明通过内皮素受体阻滞的方法可以改善左心室心肌纤维化以及心室重塑[16]。闫志刚等人发现男性OSAHS患者病情的严重程度与血清中内皮损伤相关因子ICAM-1水平相关联[17]。 2.3炎症反应与炎性因子
研究表明，IH能够改变内脏脂肪组织（VAT）和心脏结构和功能，通过IH诱导巨噬细胞在VAT中的浸润增加，增加了衰老标记物的表达，促进ROS的产生和炎症刺激，检测相关炎症标记物如CD68、TNFα、Serpine1（人纤溶酶原激活物抑制剂1）发现其表达量上调，同时也发现心肌纤维化标记物（α1-I型胶原基因）的基因表达上调。值得注意的是，研究者在对小鼠行VAT脂肪切除术后能够预防IH诱导的心肌纤维化，很可能提示IH诱导的VAT衰老和心脏纤维化之间的因果关系[18]。体外模型证实，IH增加了人冠状动脉平滑肌细胞中的白细胞介素-6水平，导致血管壁或组织炎症，促进平滑肌细胞的过度增殖，诱导血管重塑和心肌纤维化[19]。缺氧诱导因子-1（HI-1）和核因子-κB（NF-κB）被认为是参与IH反应的炎症途径或调节适应的主要因子。NF-κB结合位点位于HF-1基因的启动子区，NF-κB调节缺氧诱导因子-1α（HF-1α）的基本表达。因此，NF-κB和HI-1被认为具有相互依赖的作用和途径，对调节IH的炎症反应很重要[20]。在OSA患者过度增殖的平滑肌细胞中，研究者发现大量的HI-1和NF-κB的存在，认为二者在促进心肌纤维化的炎症反应过程中发挥作用[21]。
2.4肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统）过度激活
SAS 患者血液中儿茶酚胺水平明显增加，这与IH导致的二氧化碳潴留通过刺激化学感受器（包括中枢和外周），使得交感神经的兴奋性提高有关系[22]。其中血管紧张RAAS系统中的血管紧张素II（AngII）和醛固酮对心肌纤维化产生重要影响，一方面AngII能够促进成纤维细胞胶原基因的表达，使成纤维细胞大量增殖以及胶原合成;另一方面Ang能够通过抑制降解胶原的基质金属蛋白酶（MMPs）的活性来减少胶原的分解。动物研究表明，长期暴露于不适当升高的醛固酮水平可导致左室结构和功能的显著改变，并且醛固酮在高盐饮食中诱导心肌炎症变化和纤维化有重要意义[23]。体外通过醛固酮单一变量干预心肌细胞，发现其能够介导I、III型胶原纤维分泌增多加速心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的进程，从而导致心肌纤维化[24]。醛固酮致使心肌纤维化作用的分子机制与信号通路可能与磷脂酸肌醇-3/核因子-κB通路、转化生长因子-β/转化生长因子-β受体下游的信号传导分子（Smads）的信号通路、G-蛋白偶联受体激酶（GRK）、TRAF3相互作用蛋白2、半乳糖凝集素-3（Gal-3）有关[25]。
2.5血管平滑肌细胞的表型转換
与终末的分化细胞不同，血管平滑肌细胞具有独特的可塑性，使表型从分化的收缩状态转变为去分化的合成状态[26]。在收缩状态下，血管平滑肌细胞的特征是低增殖率和低蛋白质合成率。然而，在合成状态下，血管平滑肌细胞的特点是收缩蛋白表达相对较低，重新进入细胞周期，增殖和迁移水平高，蛋白质合成和分泌速率高[27]。血管平滑肌细胞的表型转换与动脉粥样硬化和动脉瘤密切相关，而其是否参与SAS诱导心肌纤维化的过程鲜为人知。在jiayi tong等研究中通过检测对照组和实验组血管平滑肌细胞外基质中的骨桥蛋白（OPN，一种去分化/合成状态的血管平滑肌细胞的特异性标志）发现，经过IH干预的小鼠血管介质中OPN表达量明显高于对照，因此表明血管平滑肌细胞的表性转换也十分重要地参与了睡眠呼吸暂停诱导的心血管重塑过程。该研究小组还发现脯氨酰4-羟化酶结构域蛋白3（PHD3）能够通过在体内和体外抑制VSMC去分化来改善IH诱导的心脏微血管纤维化[28]。
3.总结与展望
本文探讨了SAS对于促进心肌纤维化的发生发展的相关机制，包括间歇性低氧诱导的氧化应激、内皮功能障碍、炎症反应与炎性因子、RRAS系统的过度激活、血管平滑肌细胞表型转换等。由于其机制的及其复杂，目前的科学研究也未能对其阐述明确，因此有待我们后人的不懈努力结合更多的临床经验进行研究。我们发现在错综复杂相关机制下，起统领作用的是IH，因此，目前对于减缓或治疗SAS引起的心脏重塑方面的疾病最基本的方法还是长期的CPAP治疗[29]。长期坚持CPAP治疗可减轻病理性交感神经活跃，下调炎症标志物，降低心血管事件的发生率[30]。除此之外，药物治疗对于降低RAAS系统的过度激活，以及干扰炎症因子信号通路具有不可或缺的作用[31]。在本次综述中我们还发现了许多治疗SAS相关的心肌纤维化新思路，比如VAT脂肪切除术、PHD靶向治疗等等。
参考文献
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国家自然科学基金资助项目（818970313），安徽省自然科学基金资助项目（1908085QH353），蚌埠医学院研究生创新计划bbyycx20025
第一作者简介：李小荣，男，在读研究生，1996.10，邮箱：[email protected]
通讯作者简介：康品方，讲师，邮箱：[email protected].王洪巨 教授，硕士生导师，邮箱：[email protected]
蚌埠医学院第一附屬医院 心血管科 安徽蚌埠 233004.
关键词：睡眠呼吸暂停综合征（SAS）;心肌纤维化;综述
【中图分类号】R338 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）12-192-03
1.引言
睡眠呼吸暂停综合征（SAS）是指在夜间睡眠 6-7 h 内，患者每晚上呼吸道气流停止次数超过 30 次并且每次停止的时间持续 10 s 以上（含10s）; 或平均每小时低通气次数超过 5 次，而引起慢性低氧血症及高碳酸血症的一种临床综合征[1];通常来说，睡眠呼吸暂停大致可分为 3 种类型：即中枢型、阻塞型、混合型[2]。中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）被认为是脑干呼吸中枢的潜在的异常调节，病理生理条件下的交感神经活动导致过度换气，使PaCO2低于“呼吸暂停阈值”，无法刺激有效的吸气[3]。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的主要机制是多种原因导致的上呼吸道肌张力下降引起上呼吸道塌陷与阻塞[4]。其中最重要的是肥胖，它主要是通过上气道内的脂肪沉积和肺容量的减少对呼吸系统直接机械影响[5]。
心肌纤维化是指心肌受损组织被成纤维细胞和肌成纤维细胞产生的纤维化疤痕替代的细胞死亡后引起的多相修复反应的过程。近年来对于SAS在促进心肌纤维化方面的病理生理机制未完全清楚阐明，但有相关研究指出，SAS引起的间歇性低氧诱导氧化应激、内皮功能障碍、炎症反应、RAAS系统的过度激活、平滑肌细胞的表型转换等机制对于心肌纤维化的发生发展具有重要意义。
2睡眠呼吸暂停综合征促进心肌纤维化的可能机制
2.1间歇性低氧诱导氧化应激
睡眠呼吸暂停的主要特征是间歇性低氧（IH），而IH诱导的氧化应激是产生心血管事件的重要因素[6]。杜亭亭通过动物实验部分模拟OSA患者，建立间歇低氧动物模型，将C57BL/6J小鼠暴露4周后将心脏组织切片HE染色观察发现确实导致了左室心肌血管周围纤维化。应用N-乙酰半胱氨酸进行抗氧化干预后发现该实验组小鼠的心肌纤维化较IH组改善，心肌抗氧化能力增强而脂质过氧化减轻[7]。近年来许多科学研究发现，多种病理生理机制参与IH介导的心脏纤维化。
2.1.1心血管内皮细胞的内皮-间充质转换（EndMT）
EndMT是指在促成纤维的刺激下，内皮细胞表型消失而获得成纤维细胞表型的过程，EndMT在心、肾等器官在病理状态的纤维化发展过程中其重要作用[8]。EndMT的特点是细胞-细胞连接丢失和细胞极性改变，其内皮细胞特异性标记物如CD31和内皮钙粘蛋白下调，以及间充质细胞标记物如成纤维细胞特异性蛋白-1 、α -平滑肌肌动蛋白的上调。最终，内皮细胞获得迁移性和侵袭性表型[9]。Zhang Guang-Hao等通过IH诱发的氧化应激的作用下，建立间歇缺氧动物模型，通过体外免疫组织化学以及免疫熒光共定位染色检测EndMT相关蛋白水平如内皮细胞特异性标记物如CD31、间充质细胞标记物α -平滑肌肌动蛋白，证实了OSA引起的IH通过EndMT机制促进心肌纤维化[10]。
2.1.2钠-氢交换体-1（NHE-1）过度活跃
NHE-1是一种广泛分布于人和动物心肌细胞膜表面的一种膜蛋白，参与细胞内外离子的交换的生理平衡。在心血管疾病包括冠心病、心力衰竭等疾病发展的过程中，许多研究已经证实NHE-1有着重要的病理生理作用[11]。然而，对于HI诱发的心脏纤维化与NHE-1过度活跃是否相关却鲜有人知。Chen Tsung-I通过建立三种不同模式的IH（其中包括睡眠呼吸暂停模式），对NHE-1基因的表达分别进行检测，发现IH组与对照组的NHE-1的表达有显著差异，使用天狼星红染色计算心脏纤维化指数发现IH组与对照组的心肌纤维化指数亦有显著差异。因此该研究表明，IH诱导的心肌氧化应激增加，导致NHE-1过度活化，随后就会使心脏切片中纤维化组织的积聚。值得注意的是，该实验引入了运动训练和卡立泊来德（cariporide，一种特异的N-H交换体抑制剂）两种干预手段对比观察对于减轻IH诱发的心脏纤维化的效果，发现运动训练能够发挥类似于cariporide阻断NHE-1效应减轻了IH诱发的心脏纤维化，导致心脏纤维化抑制[12]。
2.2 内皮功能障碍
内皮细胞在特定的组织内能够表达特异蛋白，分泌血管活性物质，对心肌细胞纤维化的进程产生影响。内皮微粒（EMPs）是内皮细胞活化或者凋亡后释放入血的来自于包膜的一类囊泡，在冠心病、心肌梗死患者体内显著增多[13]。有研究表明，OSA伴有心肌纤维化的患者体内CD144+-EMPs数量明显上升，提示OSA患者存在明显的内皮功能障碍[14]。张幼芬通过检测血清中的炎症因子以及HE染色观察主动脉血管内皮病理改变发现间歇性低氧对内皮损伤的影响可能与血清中IL-10水平降低以及主动脉内膜NF-κBp65表达增高有关[15]。
SAS还能通过上调TNF-α、IL-6等炎性因子以及TGF-β的表达量促进心肌细胞的凋亡，产生大量的内皮素-1，后者不仅具有强收缩血管的功能还能促进心肌细胞纤维化。动物实验也表明通过内皮素受体阻滞的方法可以改善左心室心肌纤维化以及心室重塑[16]。闫志刚等人发现男性OSAHS患者病情的严重程度与血清中内皮损伤相关因子ICAM-1水平相关联[17]。 2.3炎症反应与炎性因子
研究表明，IH能够改变内脏脂肪组织（VAT）和心脏结构和功能，通过IH诱导巨噬细胞在VAT中的浸润增加，增加了衰老标记物的表达，促进ROS的产生和炎症刺激，检测相关炎症标记物如CD68、TNFα、Serpine1（人纤溶酶原激活物抑制剂1）发现其表达量上调，同时也发现心肌纤维化标记物（α1-I型胶原基因）的基因表达上调。值得注意的是，研究者在对小鼠行VAT脂肪切除术后能够预防IH诱导的心肌纤维化，很可能提示IH诱导的VAT衰老和心脏纤维化之间的因果关系[18]。体外模型证实，IH增加了人冠状动脉平滑肌细胞中的白细胞介素-6水平，导致血管壁或组织炎症，促进平滑肌细胞的过度增殖，诱导血管重塑和心肌纤维化[19]。缺氧诱导因子-1（HI-1）和核因子-κB（NF-κB）被认为是参与IH反应的炎症途径或调节适应的主要因子。NF-κB结合位点位于HF-1基因的启动子区，NF-κB调节缺氧诱导因子-1α（HF-1α）的基本表达。因此，NF-κB和HI-1被认为具有相互依赖的作用和途径，对调节IH的炎症反应很重要[20]。在OSA患者过度增殖的平滑肌细胞中，研究者发现大量的HI-1和NF-κB的存在，认为二者在促进心肌纤维化的炎症反应过程中发挥作用[21]。
2.4肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS系统）过度激活
SAS 患者血液中儿茶酚胺水平明显增加，这与IH导致的二氧化碳潴留通过刺激化学感受器（包括中枢和外周），使得交感神经的兴奋性提高有关系[22]。其中血管紧张RAAS系统中的血管紧张素II（AngII）和醛固酮对心肌纤维化产生重要影响，一方面AngII能够促进成纤维细胞胶原基因的表达，使成纤维细胞大量增殖以及胶原合成;另一方面Ang能够通过抑制降解胶原的基质金属蛋白酶（MMPs）的活性来减少胶原的分解。动物研究表明，长期暴露于不适当升高的醛固酮水平可导致左室结构和功能的显著改变，并且醛固酮在高盐饮食中诱导心肌炎症变化和纤维化有重要意义[23]。体外通过醛固酮单一变量干预心肌细胞，发现其能够介导I、III型胶原纤维分泌增多加速心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的进程，从而导致心肌纤维化[24]。醛固酮致使心肌纤维化作用的分子机制与信号通路可能与磷脂酸肌醇-3/核因子-κB通路、转化生长因子-β/转化生长因子-β受体下游的信号传导分子（Smads）的信号通路、G-蛋白偶联受体激酶（GRK）、TRAF3相互作用蛋白2、半乳糖凝集素-3（Gal-3）有关[25]。
2.5血管平滑肌细胞的表型转換
与终末的分化细胞不同，血管平滑肌细胞具有独特的可塑性，使表型从分化的收缩状态转变为去分化的合成状态[26]。在收缩状态下，血管平滑肌细胞的特征是低增殖率和低蛋白质合成率。然而，在合成状态下，血管平滑肌细胞的特点是收缩蛋白表达相对较低，重新进入细胞周期，增殖和迁移水平高，蛋白质合成和分泌速率高[27]。血管平滑肌细胞的表型转换与动脉粥样硬化和动脉瘤密切相关，而其是否参与SAS诱导心肌纤维化的过程鲜为人知。在jiayi tong等研究中通过检测对照组和实验组血管平滑肌细胞外基质中的骨桥蛋白（OPN，一种去分化/合成状态的血管平滑肌细胞的特异性标志）发现，经过IH干预的小鼠血管介质中OPN表达量明显高于对照，因此表明血管平滑肌细胞的表性转换也十分重要地参与了睡眠呼吸暂停诱导的心血管重塑过程。该研究小组还发现脯氨酰4-羟化酶结构域蛋白3（PHD3）能够通过在体内和体外抑制VSMC去分化来改善IH诱导的心脏微血管纤维化[28]。
3.总结与展望
本文探讨了SAS对于促进心肌纤维化的发生发展的相关机制，包括间歇性低氧诱导的氧化应激、内皮功能障碍、炎症反应与炎性因子、RRAS系统的过度激活、血管平滑肌细胞表型转换等。由于其机制的及其复杂，目前的科学研究也未能对其阐述明确，因此有待我们后人的不懈努力结合更多的临床经验进行研究。我们发现在错综复杂相关机制下，起统领作用的是IH，因此，目前对于减缓或治疗SAS引起的心脏重塑方面的疾病最基本的方法还是长期的CPAP治疗[29]。长期坚持CPAP治疗可减轻病理性交感神经活跃，下调炎症标志物，降低心血管事件的发生率[30]。除此之外，药物治疗对于降低RAAS系统的过度激活，以及干扰炎症因子信号通路具有不可或缺的作用[31]。在本次综述中我们还发现了许多治疗SAS相关的心肌纤维化新思路，比如VAT脂肪切除术、PHD靶向治疗等等。
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国家自然科学基金资助项目（818970313），安徽省自然科学基金资助项目（1908085QH353），蚌埠医学院研究生创新计划bbyycx20025
第一作者简介：李小荣，男，在读研究生，1996.10，邮箱：[email protected]
通讯作者简介：康品方，讲师，邮箱：[email protected].王洪巨 教授，硕士生导师，邮箱：[email protected]
蚌埠医学院第一附屬医院 心血管科 安徽蚌埠 233004.