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摘要：目的：探讨癌胚抗原（ CEA） 、神经特异性烯醇化酶（ NSE） 、 糖类抗原 19- 9（CA19- 9） 、细胞角蛋白19片断 21- 1（ CYFRA21- 1） 、糖类抗原 125（ CA125） 等 5种肿瘤标志物联合检测在肺癌中的诊断价值。 方法： 应用电化学发光免疫分析及免疫放射分析法检测 60例肺癌、50例肺良性疾病患者及50例健康对照组血清上述5种肿瘤标志物含量， 治疗前对三组患者进行肿瘤标志物含量进行对比分析。 结果： 5种肿瘤标志物肺癌组均高于肺良性病变组， 差异均有统计学意义（ P< 0. 01） 。诊断肺癌的价值较高 。联合检测的敏感性达到 81.66%，阴性预测值 100%。结论： 联合检测可显著提高肺癌诊断的临床价值， 优于单项检测， 为肺癌诊断提供有力依据。
关键词： 肺癌 ； 癌胚抗原 ； 神经特异性烯醇化酶；细胞角蛋白 19片断 21- 1；糖类抗原 19- 9；糖类抗原 125；联合检测
中图分类号：R734. 2 文献标识码：A文章编号：
肺癌是發病率很高的恶性肿瘤，早期缺乏典型的临床表现，诊断主要依靠细胞学和组织病理学检查，但均属有创检查，不宜反复获取，且易伴发各种并发症。肿瘤标志物是癌细胞生长过程中产生的一种或几种正常情况下没有的或含量很低的特异性物质，或是宿主细胞因为癌细胞入侵而产生的过量的细胞成分[1]。诊断上缺乏特异度强、 灵敏度高的血清学检查方法，因此寻求早期的诊断方法，对提高患者生存率意义重大。而多种肿瘤标志物的检测为恶性肿瘤的诊断提供了很好的依据，选择适当的肿瘤标志物进行联合检测，可提高检测的灵敏度和特异度。本研究检测肺癌患者癌胚抗原 （ CEA） 、神经特异性烯醇化酶（ NSE） 、细胞角蛋白 19片断 21- 1（ CYFRA21- 1） 、糖类抗原 125（ C A125） 、以及糖类抗原 19- 9（ C A19- 9） 等 5种肿瘤标志物，探讨单项或组合检测在肺癌诊断中的临床应用价值。
1 资料与方法
1.1临床资料 我院 2013年 6月至2014年 5月住院患者及体检者 。其中肺癌组 60例， 男 41例，女 19例 ，年龄 45 ～82岁 ，平均 68. 3岁，均经病理学或细胞学诊断确诊；肺良性疾病组 50例 ， 均为临床确诊的肺炎、支气管哮喘、肺气肿 、肺结核患者， 男 40例，女23例；年龄 39 ～ 83岁，平均年龄56.3岁；正常对照组50名，其中男性17例，女性23例； 年龄 39 ～ 78岁，平均年龄60.3岁。所有患者均经临床筛选排除自身免疫性疾病、其他肿瘤 。三组患者资料间差异均不明显，在统计学上无意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法抽取空腹静脉血 5 ml， 室温放置 30 min 后离心提取血清， 置于 -80℃， 待检测， 采用电化学发光方法， 用 Elecsys1010 及德国罗氏公司提供的配套试剂盒， 按说明书操作， 其正常值分别为 CA125 0.01 ～ 35 U/ml， CA19- 9 0. 01 ～37 U/ml， CEA 0 ～5 U/ml， NSE 0 ～16.3 U/ml，CY-FRA21- 1 0. 1 ～3. 3 ng/ml。
1. 3 判断标准 以其值超出正常值为阳性。
1. 4 统计学方法 采用 SPSS18. 0 统计软件进行数据处理、分析。所有数据采用均数±标准差（± s）表示， 阳性率比较用 χ2 检验， 各组间差异比较用 t 检验， P <0.05为差异有统计学意义。
2结 果
2.1 三组患者血清肿瘤标志物测定水平详见表1.
2.2 各血清肿瘤标志物及组合诊断肺癌敏感性详见表2。
3 讨论
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一 ，发病率呈逐年上升之势 ，病死率在各类恶性肿瘤中占首位 ，成功治疗肺癌的关键在于早期诊断。近年来 ，肿瘤标志物的应用越来越广泛， 尚无理想肿瘤标志物用于早期肺癌 ，单项肿瘤标志物检测灵敏度为 40% ～ 60%[2] ， 为提高灵敏度，减少漏诊， 联合检测成为趋势 。检测肿瘤标记物的表达是一种快捷简便、易操作、安全的检测手段，因肿瘤的发生、发展、 侵袭伴随着相关糖蛋白的糖基化改变，癌细胞表面的糖类结构改变在癌症的病程中扮演了重要的角色[3]。肺癌组中 5 种肿瘤标志物的浓度均明显高于健康体检组及肺良性病变组， 说明肿瘤标志物对于肺癌的诊断有一定价值。
CEA是一类具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白， 属于非器官特异性肿瘤相关抗原， 在成人血液中含量极少，其升高程度与癌细胞数量直接相关。[4]但特异性不强，在多数癌症患者中都升高。本研究发现单一CEA检测的敏感性在51.2%，与文献报道[5]基本符合。可以通过联合其他肿瘤标志物检测提高其特异性。
CA125是一种粘液型糖蛋白，广泛分布于输卵管内皮及子宫、子宫内膜。升高主要见于妇科肿瘤患者，在肺癌晚期患者升高。Lee等[6]等报道CA125在肺癌中的阳性率为52%，说明CA125对肺癌的诊断有一定的价值。
CYFRA21- 1是细胞角蛋白19的片段，主要存在于肺癌、食道癌等上皮起源的肿瘤细胞的胞浆中，细胞癌变时可释放细胞角蛋白 19 进入血液。 肺腺癌、鳞癌均有 Cyfra 21-1 表达，其在肺鳞癌中的水平高于其他类型的肺癌[7] ，其在肺鳞癌中的敏感性也高于其他类型的肺癌。
神经元特异性烯醇化酶（ NSE ）分布于神经元和神经内分泌细胞中，是神经内分泌肿瘤的特异性标志。SCLC可大量产生NSE， 是目前SCLC中常用的诊断指标，敏感性在 60%～81% ，但由于其在一些腺癌和鳞癌等非小细胞癌中含量升高，特异性并不理想[8] 。 总之，单项检测血清肿瘤标志物在肺癌不同病理分型中有一定的灵敏度，但价值有限，而且有些肿瘤标志物与其他疾病存在交叉情况，所以以上述单项标志物检测均不是理想的诊断肺癌方法。目前主张在一定范围内有选择地采用多项肿瘤标志物联合检测来提高诊断灵敏度， 同时应注意避免特异度的下降 。有资料显示肿瘤诊断特异度随着标志物组数量的增加而降低。由于血清肿瘤标志的敏感度与特异度均有限，将几种肿瘤标志物组合检测可提高检出的灵敏度[9] 。在本研究中单个检测肿瘤标志物均低于5种肿瘤标志物的联合检测的敏感性81.66%，差异有统计学意义（p<0.05）。所以 ，我们对肿瘤标志物的组合检测对早期肺癌的筛查具有重要的意义。
参考文献：
〔1〕赵成艳，王 敏； 刷检、 肺穿细胞学及肿瘤标志物对肺癌的诊断价值〔J〕；中国实验诊断学；2010；14（10）：1635.
〔2〕戚良晨， 高楠， 韩振国， 等；肿瘤标志物联合检测在肺癌中的价值[J]；中国实验诊断学， 2006， 10（7） ：774-776.
〔3〕范振符， 陈志周，范飞舟 . 糖基化改变与肿瘤的基础研究 〔J〕 . 标记免疫分析与临床， 2010；17（2）：122.
〔4〕李海燕，刘红.肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的价值〔J〕.中国老年病杂志，2012；1 （32）：46.
〔5〕曾 聰， 全国莉， 王春莲. 联合检测 6 种血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的意义[ J] . 广东医学， 2012， 33 （6）：808- 810.
〔6〕Lee G， Ge B， Huang TK，et al.Positive identification ofCA125 pan cancer biomarker from serum specimens ofcancer patients[J] .Cancer Biomarker，2010，6（2）： 111- 117.
〔7〕楼亚玲，胡耀文，吴巧萍等 . 血清五项肿瘤标志物联合检测在小细胞肺癌诊断中的应用 [J] . 中国卫生检验杂志， 2013 ， 23（ 5 ）： 1324.
〔8〕王纪文，高佳，赫捷 .ProGRP 与 NSE 对小细胞肺癌诊断价值的 meta分析 [J] . 中国肺癌杂志， 2010 ， 13（12） ：1094-1100.
〔9〕黄，高兴华. 肿瘤标志物联合检测在肺癌中的诊断价值[J] . 广西医学，2010，32（8）：910.
关键词： 肺癌 ； 癌胚抗原 ； 神经特异性烯醇化酶；细胞角蛋白 19片断 21- 1；糖类抗原 19- 9；糖类抗原 125；联合检测
中图分类号：R734. 2 文献标识码：A文章编号：
肺癌是發病率很高的恶性肿瘤，早期缺乏典型的临床表现，诊断主要依靠细胞学和组织病理学检查，但均属有创检查，不宜反复获取，且易伴发各种并发症。肿瘤标志物是癌细胞生长过程中产生的一种或几种正常情况下没有的或含量很低的特异性物质，或是宿主细胞因为癌细胞入侵而产生的过量的细胞成分[1]。诊断上缺乏特异度强、 灵敏度高的血清学检查方法，因此寻求早期的诊断方法，对提高患者生存率意义重大。而多种肿瘤标志物的检测为恶性肿瘤的诊断提供了很好的依据，选择适当的肿瘤标志物进行联合检测，可提高检测的灵敏度和特异度。本研究检测肺癌患者癌胚抗原 （ CEA） 、神经特异性烯醇化酶（ NSE） 、细胞角蛋白 19片断 21- 1（ CYFRA21- 1） 、糖类抗原 125（ C A125） 、以及糖类抗原 19- 9（ C A19- 9） 等 5种肿瘤标志物，探讨单项或组合检测在肺癌诊断中的临床应用价值。
1 资料与方法
1.1临床资料 我院 2013年 6月至2014年 5月住院患者及体检者 。其中肺癌组 60例， 男 41例，女 19例 ，年龄 45 ～82岁 ，平均 68. 3岁，均经病理学或细胞学诊断确诊；肺良性疾病组 50例 ， 均为临床确诊的肺炎、支气管哮喘、肺气肿 、肺结核患者， 男 40例，女23例；年龄 39 ～ 83岁，平均年龄56.3岁；正常对照组50名，其中男性17例，女性23例； 年龄 39 ～ 78岁，平均年龄60.3岁。所有患者均经临床筛选排除自身免疫性疾病、其他肿瘤 。三组患者资料间差异均不明显，在统计学上无意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法抽取空腹静脉血 5 ml， 室温放置 30 min 后离心提取血清， 置于 -80℃， 待检测， 采用电化学发光方法， 用 Elecsys1010 及德国罗氏公司提供的配套试剂盒， 按说明书操作， 其正常值分别为 CA125 0.01 ～ 35 U/ml， CA19- 9 0. 01 ～37 U/ml， CEA 0 ～5 U/ml， NSE 0 ～16.3 U/ml，CY-FRA21- 1 0. 1 ～3. 3 ng/ml。
1. 3 判断标准 以其值超出正常值为阳性。
1. 4 统计学方法 采用 SPSS18. 0 统计软件进行数据处理、分析。所有数据采用均数±标准差（± s）表示， 阳性率比较用 χ2 检验， 各组间差异比较用 t 检验， P <0.05为差异有统计学意义。
2结 果
2.1 三组患者血清肿瘤标志物测定水平详见表1.
2.2 各血清肿瘤标志物及组合诊断肺癌敏感性详见表2。
3 讨论
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一 ，发病率呈逐年上升之势 ，病死率在各类恶性肿瘤中占首位 ，成功治疗肺癌的关键在于早期诊断。近年来 ，肿瘤标志物的应用越来越广泛， 尚无理想肿瘤标志物用于早期肺癌 ，单项肿瘤标志物检测灵敏度为 40% ～ 60%[2] ， 为提高灵敏度，减少漏诊， 联合检测成为趋势 。检测肿瘤标记物的表达是一种快捷简便、易操作、安全的检测手段，因肿瘤的发生、发展、 侵袭伴随着相关糖蛋白的糖基化改变，癌细胞表面的糖类结构改变在癌症的病程中扮演了重要的角色[3]。肺癌组中 5 种肿瘤标志物的浓度均明显高于健康体检组及肺良性病变组， 说明肿瘤标志物对于肺癌的诊断有一定价值。
CEA是一类具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白， 属于非器官特异性肿瘤相关抗原， 在成人血液中含量极少，其升高程度与癌细胞数量直接相关。[4]但特异性不强，在多数癌症患者中都升高。本研究发现单一CEA检测的敏感性在51.2%，与文献报道[5]基本符合。可以通过联合其他肿瘤标志物检测提高其特异性。
CA125是一种粘液型糖蛋白，广泛分布于输卵管内皮及子宫、子宫内膜。升高主要见于妇科肿瘤患者，在肺癌晚期患者升高。Lee等[6]等报道CA125在肺癌中的阳性率为52%，说明CA125对肺癌的诊断有一定的价值。
CYFRA21- 1是细胞角蛋白19的片段，主要存在于肺癌、食道癌等上皮起源的肿瘤细胞的胞浆中，细胞癌变时可释放细胞角蛋白 19 进入血液。 肺腺癌、鳞癌均有 Cyfra 21-1 表达，其在肺鳞癌中的水平高于其他类型的肺癌[7] ，其在肺鳞癌中的敏感性也高于其他类型的肺癌。
神经元特异性烯醇化酶（ NSE ）分布于神经元和神经内分泌细胞中，是神经内分泌肿瘤的特异性标志。SCLC可大量产生NSE， 是目前SCLC中常用的诊断指标，敏感性在 60%～81% ，但由于其在一些腺癌和鳞癌等非小细胞癌中含量升高，特异性并不理想[8] 。 总之，单项检测血清肿瘤标志物在肺癌不同病理分型中有一定的灵敏度，但价值有限，而且有些肿瘤标志物与其他疾病存在交叉情况，所以以上述单项标志物检测均不是理想的诊断肺癌方法。目前主张在一定范围内有选择地采用多项肿瘤标志物联合检测来提高诊断灵敏度， 同时应注意避免特异度的下降 。有资料显示肿瘤诊断特异度随着标志物组数量的增加而降低。由于血清肿瘤标志的敏感度与特异度均有限，将几种肿瘤标志物组合检测可提高检出的灵敏度[9] 。在本研究中单个检测肿瘤标志物均低于5种肿瘤标志物的联合检测的敏感性81.66%，差异有统计学意义（p<0.05）。所以 ，我们对肿瘤标志物的组合检测对早期肺癌的筛查具有重要的意义。
参考文献：
〔1〕赵成艳，王 敏； 刷检、 肺穿细胞学及肿瘤标志物对肺癌的诊断价值〔J〕；中国实验诊断学；2010；14（10）：1635.
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〔5〕曾 聰， 全国莉， 王春莲. 联合检测 6 种血清肿瘤标志物在肺癌诊断中的意义[ J] . 广东医学， 2012， 33 （6）：808- 810.
〔6〕Lee G， Ge B， Huang TK，et al.Positive identification ofCA125 pan cancer biomarker from serum specimens ofcancer patients[J] .Cancer Biomarker，2010，6（2）： 111- 117.
〔7〕楼亚玲，胡耀文，吴巧萍等 . 血清五项肿瘤标志物联合检测在小细胞肺癌诊断中的应用 [J] . 中国卫生检验杂志， 2013 ， 23（ 5 ）： 1324.
〔8〕王纪文，高佳，赫捷 .ProGRP 与 NSE 对小细胞肺癌诊断价值的 meta分析 [J] . 中国肺癌杂志， 2010 ， 13（12） ：1094-1100.
〔9〕黄，高兴华. 肿瘤标志物联合检测在肺癌中的诊断价值[J] . 广西医学，2010，32（8）：910.