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摘 要：本论文对抗哮喘药孟鲁司特钠的重要中间体（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的合成方法进行了研究。
关键词：孟鲁司特钠；中间体；合成
孟鲁司特是默克公司研制开发出的一种高选择性半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受体拮抗剂，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合。最早是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而被应用的，并且在临床上取得了肯定的效果。[1]随着研究的深入，人们发现孟鲁司特不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。孟鲁司特钠的化学名为[R-（E）]-1-[[[1-[3-[2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-[2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，结构式如图1所示。
由于孟鲁司特钠的合成步骤较多，其价格一直居高不下，对其大量生产和广泛应用造成了严重的阻碍。（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯是孟鲁司特钠合成步骤中的重要中间体，几乎所有合成孟鲁司特的路线都要通过这个中间体[2，3]，所以该中间体合成工艺直接关系到孟鲁司特钠生产的总收率及成本。因此研究开发该中间体的新合成路线，具有十分重要的经济价值和社会意义。
1.实验材料
本实验所用试剂和溶剂均为市售化学纯或者分析纯，文中提及的干燥溶剂的制备方法均为二次蒸馏收集沸点恒定的馏分。
2.合成路线
在本研究中，经分析总结每一条孟鲁司特钠合成路线的优缺点和大量试验最终成功摸索出一条新的孟鲁司特关键中间体合成路线。该路线以廉价的间溴苯甲醛（化合物B）作为起始原料，经过6步反应，得到终产品。先用乙二醇将其羰基进行保护生成化合物C，然后将化合物C做成格氏试剂在室温下与醋酐反应生成1-[3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基]乙酮（化合物D）。接着在钠氢的作用下与碳酸二甲酯缩合生成3-[3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基]-3-氧代苯丙酸甲酯（化合物E），再与2-溴甲基苯甲酸甲酯缩合生成2-[3-（3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基）-2-甲酯基-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯（化合物F）。接下来在盐酸作用下脱去乙二醇保护，采用Krapcho脱羧反应脱去甲酯基，得到2-[3-（3-甲酰基-苯基）-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯（化合物G）。最后再经过与7-氯-2-甲基喹啉缩合得到终产物（化合物A），具体路线如图2所示。
3.实验操作
（1）化合物C的合成操作
将20.0g间溴苯甲醛、33.5g己二醇和2.1g对甲苯磺酸加到250ml圆底烧瓶中，加入100ml正己烷溶解，然后加上分水器和回流冷凝管，将反应在加热回流状态下搅拌。TLC跟踪反应，反应时间约为10小时。
反应结束后，先将反应温度降到室温，静置分层，下层为剩余的乙二醇，弃去。上层溶液用饱和的碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯（40ml×3）萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，得到23.1g化合物C，为无色透明油状物，产率93.7%。
（2）化合物D的合成操作
将20.0g化合物C溶于100ml干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下慢慢的滴加到装有2.3g镁屑的250ml圆底烧瓶中，控制反应的温度低于20℃，滴加完成后在室温下搅拌3小时左右，直到镁屑基本上消失。然后将制得的格氏试剂在氮气的保护下慢慢的滴加到溶于20ml干燥的四氢呋喃的醋酐（17.9g）中。滴加过程中要用冰浴控制反应的温度在5℃以下。滴加完成后再在冰浴下反应1小时，然后慢慢的升到室温反应，TLC跟踪反应，反应时间约为6小时。
反应完成后慢慢的向反应体系中加入200ml水，接著用10%的氢氧化钠溶液中和过量的醋酐。然后用乙酸乙酯（50ml×3）萃取，有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱层析纯化（硅胶200～300目，V石油醚：V乙酸乙酯=5：1）得到淡黄色油状物13.5g，产率80.2%。
（3）化合物E的合成操作
将12.0g化合物D溶于50ml干燥的DMF中，在氮气保护和冰浴条件下，慢慢的滴加到装有3.1g钠氢和20ml干燥DMF的圆底烧瓶中，在0℃下搅拌1小时，随后升至室温搅拌1小时。将6.2g碳酸二甲酯溶于30ml干燥DMF中，在冰浴条件下慢慢的滴加到反应体系中，滴加过程中控制反应温度在-10℃到0℃之间。滴加完成1小时后升至室温搅拌，TLC跟踪反应，反应时间约为3小时。
反应完成后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯（30ml×3）萃取。有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱层析纯化（硅胶200～300目，V石油醚：V乙酸乙酯=5：1）得到无色油状物14.7g，产率92.8%。
（4）化合物F的合成操作
将12.5g化合物E溶于50ml DMF中，然后加入8.4g碳酸氢钠，室温下搅拌1小时，然后再将17.1g 2-溴甲基苯甲酸甲酯溶于50ml DMF中加入到反应体系中，在室温下搅拌反应。TLC跟踪反应，反应时间约为20小时左右。
反应完成后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯（30ml×3）萃取。有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱层析纯化（硅胶200～300目，V石油醚：V乙酸乙酯=3：1）得到白色絮状固体18.6g，产率93.4%。
（5）化合物G的合成操作
将15.0g化合物F溶于60ml丙酮中，加入10%盐酸30ml，在室温下搅拌，TLC跟踪反应，反应时间约为4小时。 反应完成后加入饱和碳酸氢钠溶液中和，然后减压蒸去大部分的丙酮，用乙酸乙酯（30ml×3）萃取。有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得固体溶于150ml DMSO中，在氮气保护下加入氯化锂和水，然后加热到120℃反应，TLC跟踪反应，反应时间约为6小时。
反应完成后先将反应温度降到室温，然后加入200ml水，搅拌10分钟。乙酸乙酯（30ml×4）萃取。有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱层析纯化（硅胶200～300目，V石油醚：V乙酸乙酯=5：1）得到9.3g化合物G，为乳白色固体，产率83.4%。
（6）化合物A的合成操作
将8.0g化合物G和5.3g 7-氯-2-甲基喹啉在氮气保护下溶于200ml醋酐，加热至130℃搅拌反应，TLC跟踪反应，反应时间约为8小时。
反应完成后不断搅拌慢慢将反应降至室温，渐渐有固体析出，降至室温后在室温下搅拌2小时，过滤得到褐色粗产物。将产物用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到终产物10.9g，为黄色固体，产率88.6%。
4.结果与结论
本研究成功设计出了一条合成孟鲁司特关键中间体（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的路线，总摩尔收率达到了48.1%。其中Krapcho脱羧反应是这条路线中的关键反应，这解决了以往用强酸进行脱酯基产率低的难题。虽然该合成方法的路线比较长，总共有6步反应，但是每一步的摩尔收率都高于80%，合成路线中没有用到昂贵的试剂，操作简便。最重要的是此方法可以进行大规模的反应，具有很高的实际应用价值。
参考文献
[1]武玉清. 2003. 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的研究进展. 国外医学.药学分册.2003，30（5）： 284～286.
[2]陈瀛， 杨健. 2009. 孟鲁司特钠合成路线图解. 中国医药工業杂志. 40（1）： 64～66.
[3]Dufresne C， Gallant M， Gareau Y. 1996. Synthesis of montelukast （MK-0476） metabolic oxidation products. 61（24）： 8518～8525.
关键词：孟鲁司特钠；中间体；合成
孟鲁司特是默克公司研制开发出的一种高选择性半胱氨酰白三烯（Cys-LT）受体拮抗剂，它能竞争性拮抗白三烯D4与Cys-LT1受体的结合。最早是作为一种新型的非甾体类抗哮喘药而被应用的，并且在临床上取得了肯定的效果。[1]随着研究的深入，人们发现孟鲁司特不仅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等诸多方面也有重要的应用价值。孟鲁司特钠的化学名为[R-（E）]-1-[[[1-[3-[2-（7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3-[2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，结构式如图1所示。
由于孟鲁司特钠的合成步骤较多，其价格一直居高不下，对其大量生产和广泛应用造成了严重的阻碍。（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯是孟鲁司特钠合成步骤中的重要中间体，几乎所有合成孟鲁司特的路线都要通过这个中间体[2，3]，所以该中间体合成工艺直接关系到孟鲁司特钠生产的总收率及成本。因此研究开发该中间体的新合成路线，具有十分重要的经济价值和社会意义。
1.实验材料
本实验所用试剂和溶剂均为市售化学纯或者分析纯，文中提及的干燥溶剂的制备方法均为二次蒸馏收集沸点恒定的馏分。
2.合成路线
在本研究中，经分析总结每一条孟鲁司特钠合成路线的优缺点和大量试验最终成功摸索出一条新的孟鲁司特关键中间体合成路线。该路线以廉价的间溴苯甲醛（化合物B）作为起始原料，经过6步反应，得到终产品。先用乙二醇将其羰基进行保护生成化合物C，然后将化合物C做成格氏试剂在室温下与醋酐反应生成1-[3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基]乙酮（化合物D）。接着在钠氢的作用下与碳酸二甲酯缩合生成3-[3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基]-3-氧代苯丙酸甲酯（化合物E），再与2-溴甲基苯甲酸甲酯缩合生成2-[3-（3-（1，3-二氧戊环）-2-苯基）-2-甲酯基-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯（化合物F）。接下来在盐酸作用下脱去乙二醇保护，采用Krapcho脱羧反应脱去甲酯基，得到2-[3-（3-甲酰基-苯基）-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯（化合物G）。最后再经过与7-氯-2-甲基喹啉缩合得到终产物（化合物A），具体路线如图2所示。
3.实验操作
（1）化合物C的合成操作
将20.0g间溴苯甲醛、33.5g己二醇和2.1g对甲苯磺酸加到250ml圆底烧瓶中，加入100ml正己烷溶解，然后加上分水器和回流冷凝管，将反应在加热回流状态下搅拌。TLC跟踪反应，反应时间约为10小时。
反应结束后，先将反应温度降到室温，静置分层，下层为剩余的乙二醇，弃去。上层溶液用饱和的碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯（40ml×3）萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，得到23.1g化合物C，为无色透明油状物，产率93.7%。
（2）化合物D的合成操作
将20.0g化合物C溶于100ml干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下慢慢的滴加到装有2.3g镁屑的250ml圆底烧瓶中，控制反应的温度低于20℃，滴加完成后在室温下搅拌3小时左右，直到镁屑基本上消失。然后将制得的格氏试剂在氮气的保护下慢慢的滴加到溶于20ml干燥的四氢呋喃的醋酐（17.9g）中。滴加过程中要用冰浴控制反应的温度在5℃以下。滴加完成后再在冰浴下反应1小时，然后慢慢的升到室温反应，TLC跟踪反应，反应时间约为6小时。
反应完成后慢慢的向反应体系中加入200ml水，接著用10%的氢氧化钠溶液中和过量的醋酐。然后用乙酸乙酯（50ml×3）萃取，有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱层析纯化（硅胶200～300目，V石油醚：V乙酸乙酯=5：1）得到淡黄色油状物13.5g，产率80.2%。
（3）化合物E的合成操作
将12.0g化合物D溶于50ml干燥的DMF中，在氮气保护和冰浴条件下，慢慢的滴加到装有3.1g钠氢和20ml干燥DMF的圆底烧瓶中，在0℃下搅拌1小时，随后升至室温搅拌1小时。将6.2g碳酸二甲酯溶于30ml干燥DMF中，在冰浴条件下慢慢的滴加到反应体系中，滴加过程中控制反应温度在-10℃到0℃之间。滴加完成1小时后升至室温搅拌，TLC跟踪反应，反应时间约为3小时。
反应完成后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯（30ml×3）萃取。有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱层析纯化（硅胶200～300目，V石油醚：V乙酸乙酯=5：1）得到无色油状物14.7g，产率92.8%。
（4）化合物F的合成操作
将12.5g化合物E溶于50ml DMF中，然后加入8.4g碳酸氢钠，室温下搅拌1小时，然后再将17.1g 2-溴甲基苯甲酸甲酯溶于50ml DMF中加入到反应体系中，在室温下搅拌反应。TLC跟踪反应，反应时间约为20小时左右。
反应完成后向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯（30ml×3）萃取。有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱层析纯化（硅胶200～300目，V石油醚：V乙酸乙酯=3：1）得到白色絮状固体18.6g，产率93.4%。
（5）化合物G的合成操作
将15.0g化合物F溶于60ml丙酮中，加入10%盐酸30ml，在室温下搅拌，TLC跟踪反应，反应时间约为4小时。 反应完成后加入饱和碳酸氢钠溶液中和，然后减压蒸去大部分的丙酮，用乙酸乙酯（30ml×3）萃取。有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得固体溶于150ml DMSO中，在氮气保护下加入氯化锂和水，然后加热到120℃反应，TLC跟踪反应，反应时间约为6小时。
反应完成后先将反应温度降到室温，然后加入200ml水，搅拌10分钟。乙酸乙酯（30ml×4）萃取。有机相用饱和食盐水（30ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，粗产品经柱层析纯化（硅胶200～300目，V石油醚：V乙酸乙酯=5：1）得到9.3g化合物G，为乳白色固体，产率83.4%。
（6）化合物A的合成操作
将8.0g化合物G和5.3g 7-氯-2-甲基喹啉在氮气保护下溶于200ml醋酐，加热至130℃搅拌反应，TLC跟踪反应，反应时间约为8小时。
反应完成后不断搅拌慢慢将反应降至室温，渐渐有固体析出，降至室温后在室温下搅拌2小时，过滤得到褐色粗产物。将产物用石油醚和乙酸乙酯重结晶得到终产物10.9g，为黄色固体，产率88.6%。
4.结果与结论
本研究成功设计出了一条合成孟鲁司特关键中间体（E）-2-[3-[3-[2-（7-氯喹啉基）乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯的路线，总摩尔收率达到了48.1%。其中Krapcho脱羧反应是这条路线中的关键反应，这解决了以往用强酸进行脱酯基产率低的难题。虽然该合成方法的路线比较长，总共有6步反应，但是每一步的摩尔收率都高于80%，合成路线中没有用到昂贵的试剂，操作简便。最重要的是此方法可以进行大规模的反应，具有很高的实际应用价值。
参考文献
[1]武玉清. 2003. 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的研究进展. 国外医学.药学分册.2003，30（5）： 284～286.
[2]陈瀛， 杨健. 2009. 孟鲁司特钠合成路线图解. 中国医药工業杂志. 40（1）： 64～66.
[3]Dufresne C， Gallant M， Gareau Y. 1996. Synthesis of montelukast （MK-0476） metabolic oxidation products. 61（24）： 8518～8525.