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摘要：多发性硬化（mutiple sclerosis，MS）是由多种因素共同作用导致中枢神经系统脱髓鞘的病变。其病因复杂，目前多考虑为自身免疫性疾病，所涉及的主要有T细胞、B细胞及巨噬细胞等其他免疫系统相关成分。本文总结了microRNA对MS患者T细胞活化、增殖、分化等方面的影响。
关键词：microRNA，多发性硬化，T细胞
1 前言
微小RNA（microRNA）是一类约22个核苷酸的非编码小分子组成的单链RNA，在转录水平后发挥重要的调节作用，在人类生命活动及疾病进程的调控方面扮演着越发重要的角色。许多证据表明microRNA在MS患者T细胞分化成熟活化等方面存在着影响。例如，Lindberg和他的同事通过比较未治疗的MS患者与正常对照组比较发现10种miRNAs在CD4+T细胞中的表达改变，4种在CD8+T细胞中的表达改变。且miRNA可通过各种不同途径影响T细胞的分化成熟而影响MS的发生发展。例如：miR-128，miR-27，miR-340，MicroRNA-155，miR-17，miR-20a，miR-326 可影响各型T细胞的分化成熟活化，而进一步促进或抑制多发性硬化的形成、缓解及进展[1]。
2.miRNA调控障碍通过促炎T细胞TH1与TH17介导的自身免疫来参与MS的发病
miR-128和miR-27b在多发性硬化症患者原始CD4+T细胞中显著升高，此外，miR-340在复发性多发性硬化症和继发性进行性多发性硬化症休眠的记忆CD4+CD45+ROT+细胞中明显过度表达。这些miRNAs协同作用抑制Th2分化，为促炎性Th1自身免疫反应奠定基础。miR-128和miR-27b可直接和特异地靶向BMI 1抑制Th2，研究表明miR-128的表达量与BMI 1转录本在异型原始CD4+T细胞中的表达呈负相关。同时MiR-27和miR-128，miR-340可抑制BMI 1蛋白在胶质瘤细胞中的表达。miR-340是少数几个针对IL-4基因的miRNAs之一，而IL-4是Th2细胞的标志性细胞因子，可以促进TH2的增殖分化。有趣的是，miR-340不光对IL-4基因有直接和特异的靶向作用，同时它也针对BMI 1。提示miR-340除了在分化阶段靶向Th2途径外，还可以在效应阶段通过抑制IL-4的产生达到抑制TH2途径的效果。总之，这些结果提示多发性硬化症患者异常的miRNAs可以通过抑制BMI 1和IL-4来协同作用于Th2通路达到抑制Th2分化，促进Th1自身免疫反应。虽然目前而言没有证据显示这些miRNAs对TH17的影响，然而，文献表明抑制Th2通路可促进Th17的分化，提示在适当的炎症环境中miR-27、miR-128和miR-340的过度表达可促进Th1和Th17的表达[3]。
miR-155的功能是促进T细胞的炎症特性，包括Th17和Th1细胞亚群。miR-155是最早与炎症相关的miRNAs之一，因为它在多个免疫细胞系中有很强的上调作用通过Toll样受体（TLR）配体、炎性细胞因子和特异性抗原的作用[3]。miR-155在EAE中的主要贡献是通过激活内源性CD4+T细胞，而miR-155也是细胞因子促进Th17细胞形成树突细胞生产所需的[2]。根据miR-155是促进T细胞依赖的组织炎症的这个功能，提示miR-155可能是治疗Th17细胞驱动疾病的一系列自身免疫性疾病的有效治疗靶点。然而，在体内任何将miRNA抑制剂准确传递到某种特定的细胞类型仍然是目前一个困难的挑战。
3.miRNA调控Treg细胞参与了MS的发病
Treg细胞被认为在MS的发病机制中起着重要作用，这可以在MS患者身上以及患病动物模型上得以体现。
CD4+CD25+Treg细胞的miRNA谱与原始T细胞相比，不同的miRNAs如miR-21、miR-146a、miR-223、miR-214、miR-125 a和miR-155的表达增强，其他miRNAs，如miR-150和miR-142-5p，在Treg细胞中被下调[3]。这个miRNA图谱似乎类似于激活的CD4+T细胞形态特征。研究表明主要是由于Treg细胞特异性转录因子FoxP 3的过度表达导致这些miRNAs的表达异常。值得注意的是，miR-21、miR-146 a、miR-223、miR-215和miR-155在活动期MS病变中均上調[3]。CD4+CD25+Treg细胞miRNA谱的与活跃的MS病变之间的这种惊人相似性的直接联系仍有待证实。
要激活传统的CD4+T细胞，需要低水平的细胞内cAMP，而自然存在的Treg细胞含有高水平的cAMP，通过缝隙连接将cAMP转入常规T细胞，发挥其抑制作用]。miR-142-3P也有可能在T细胞中靶向AC9mRNA，这限制了cAMP的产生[3]。这种影响可能不限于T细胞，但也可能在其他细胞类型中发挥作用。而与健康供者相比miR-142p在MS的全血和活跃的脑白质病变中均表达上升，这种变化可能相对抑制了Treg细胞发挥对传统T细胞的抑制作用，具体机制尚不清楚。
小结
本文主要总结了近年来关于microRNAs在MS患者体内T细胞，B细胞，巨噬细胞及胶质细胞中的变化以及对相关免疫细胞所起到的调节作用。目前而言，有许多机制及部分结论仍有待进一步研究挖掘。但microRNAs在解释许多疾病的发病机制、作为某些疾病的标志物以及作为靶向药物方面已经展现出了诱人的前景。
参考文献：
[1] 杨帆，顔光涛，李涛. 多发性硬化相关T细胞免疫机制的研究进展[J]. 免疫学杂志，2013（5）：452-456.
[2] Li M，Marinmuller C，Bharadwaj U，et al. MicroRNAs：Control and Loss of Control in Human Physiology and Disease[J]. World Journal of Surgery，2009，33（4）：667-684
[3] Junker A，Krumbholz M，Eisele S，et al. MicroRNA profiling of multiple sclerosis lesions identifies modulators of the regulatory protein CD47[J]. Brain A Journal of Neurology，2009，132（12）：3342-52.
关键词：microRNA，多发性硬化，T细胞
1 前言
微小RNA（microRNA）是一类约22个核苷酸的非编码小分子组成的单链RNA，在转录水平后发挥重要的调节作用，在人类生命活动及疾病进程的调控方面扮演着越发重要的角色。许多证据表明microRNA在MS患者T细胞分化成熟活化等方面存在着影响。例如，Lindberg和他的同事通过比较未治疗的MS患者与正常对照组比较发现10种miRNAs在CD4+T细胞中的表达改变，4种在CD8+T细胞中的表达改变。且miRNA可通过各种不同途径影响T细胞的分化成熟而影响MS的发生发展。例如：miR-128，miR-27，miR-340，MicroRNA-155，miR-17，miR-20a，miR-326 可影响各型T细胞的分化成熟活化，而进一步促进或抑制多发性硬化的形成、缓解及进展[1]。
2.miRNA调控障碍通过促炎T细胞TH1与TH17介导的自身免疫来参与MS的发病
miR-128和miR-27b在多发性硬化症患者原始CD4+T细胞中显著升高，此外，miR-340在复发性多发性硬化症和继发性进行性多发性硬化症休眠的记忆CD4+CD45+ROT+细胞中明显过度表达。这些miRNAs协同作用抑制Th2分化，为促炎性Th1自身免疫反应奠定基础。miR-128和miR-27b可直接和特异地靶向BMI 1抑制Th2，研究表明miR-128的表达量与BMI 1转录本在异型原始CD4+T细胞中的表达呈负相关。同时MiR-27和miR-128，miR-340可抑制BMI 1蛋白在胶质瘤细胞中的表达。miR-340是少数几个针对IL-4基因的miRNAs之一，而IL-4是Th2细胞的标志性细胞因子，可以促进TH2的增殖分化。有趣的是，miR-340不光对IL-4基因有直接和特异的靶向作用，同时它也针对BMI 1。提示miR-340除了在分化阶段靶向Th2途径外，还可以在效应阶段通过抑制IL-4的产生达到抑制TH2途径的效果。总之，这些结果提示多发性硬化症患者异常的miRNAs可以通过抑制BMI 1和IL-4来协同作用于Th2通路达到抑制Th2分化，促进Th1自身免疫反应。虽然目前而言没有证据显示这些miRNAs对TH17的影响，然而，文献表明抑制Th2通路可促进Th17的分化，提示在适当的炎症环境中miR-27、miR-128和miR-340的过度表达可促进Th1和Th17的表达[3]。
miR-155的功能是促进T细胞的炎症特性，包括Th17和Th1细胞亚群。miR-155是最早与炎症相关的miRNAs之一，因为它在多个免疫细胞系中有很强的上调作用通过Toll样受体（TLR）配体、炎性细胞因子和特异性抗原的作用[3]。miR-155在EAE中的主要贡献是通过激活内源性CD4+T细胞，而miR-155也是细胞因子促进Th17细胞形成树突细胞生产所需的[2]。根据miR-155是促进T细胞依赖的组织炎症的这个功能，提示miR-155可能是治疗Th17细胞驱动疾病的一系列自身免疫性疾病的有效治疗靶点。然而，在体内任何将miRNA抑制剂准确传递到某种特定的细胞类型仍然是目前一个困难的挑战。
3.miRNA调控Treg细胞参与了MS的发病
Treg细胞被认为在MS的发病机制中起着重要作用，这可以在MS患者身上以及患病动物模型上得以体现。
CD4+CD25+Treg细胞的miRNA谱与原始T细胞相比，不同的miRNAs如miR-21、miR-146a、miR-223、miR-214、miR-125 a和miR-155的表达增强，其他miRNAs，如miR-150和miR-142-5p，在Treg细胞中被下调[3]。这个miRNA图谱似乎类似于激活的CD4+T细胞形态特征。研究表明主要是由于Treg细胞特异性转录因子FoxP 3的过度表达导致这些miRNAs的表达异常。值得注意的是，miR-21、miR-146 a、miR-223、miR-215和miR-155在活动期MS病变中均上調[3]。CD4+CD25+Treg细胞miRNA谱的与活跃的MS病变之间的这种惊人相似性的直接联系仍有待证实。
要激活传统的CD4+T细胞，需要低水平的细胞内cAMP，而自然存在的Treg细胞含有高水平的cAMP，通过缝隙连接将cAMP转入常规T细胞，发挥其抑制作用]。miR-142-3P也有可能在T细胞中靶向AC9mRNA，这限制了cAMP的产生[3]。这种影响可能不限于T细胞，但也可能在其他细胞类型中发挥作用。而与健康供者相比miR-142p在MS的全血和活跃的脑白质病变中均表达上升，这种变化可能相对抑制了Treg细胞发挥对传统T细胞的抑制作用，具体机制尚不清楚。
小结
本文主要总结了近年来关于microRNAs在MS患者体内T细胞，B细胞，巨噬细胞及胶质细胞中的变化以及对相关免疫细胞所起到的调节作用。目前而言，有许多机制及部分结论仍有待进一步研究挖掘。但microRNAs在解释许多疾病的发病机制、作为某些疾病的标志物以及作为靶向药物方面已经展现出了诱人的前景。
参考文献：
[1] 杨帆，顔光涛，李涛. 多发性硬化相关T细胞免疫机制的研究进展[J]. 免疫学杂志，2013（5）：452-456.
[2] Li M，Marinmuller C，Bharadwaj U，et al. MicroRNAs：Control and Loss of Control in Human Physiology and Disease[J]. World Journal of Surgery，2009，33（4）：667-684
[3] Junker A，Krumbholz M，Eisele S，et al. MicroRNA profiling of multiple sclerosis lesions identifies modulators of the regulatory protein CD47[J]. Brain A Journal of Neurology，2009，132（12）：3342-52.